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文档简介
驱动基因及非编码RNA
在胃癌研究及临床中的应用束永前江苏省人民医院南京医科大学第一附属医院2024年6月14日目录晚期胃癌化疗药物氟脲嘧啶类:5-Fu、卡培他滨、S-1紫杉醇类:紫杉醇、多西紫杉醇铂类:顺铂、奥沙利铂拓扑异构酶I抑制剂:伊立替康蒽环类:表柔比星化疗药物常见biomarker药物Biomarker临床意义氟脲嘧啶类胸苷磷酸化酶(TP)TP的高表达与5-Fu和卡培他滨的疗效呈正相关TP的表达水平与肿块微血管密度呈正相关,提示TP高表达是可能预后不良的原因之一胸苷酸合成酶(TS)TS表达与Lauren分型有一定相关性。TS在肠型胃癌表达高于弥漫型胃癌,而TS高表达与以5-FU为主化疗敏感性下降有关,TS低表达患者的5年生存率和对含5-FU化疗方案的效果要优于TS高表达者。Miszczaletal.JExpclinCancer.Res,2008
Meropoletal.JClinOncol,2006
Ichikawaetal.IntJCancer.2006化疗药物常见biomarker药物Biomarker临床意义铂类核苷酸切除修复交叉互补基因1(ERCC1)ERCC1参与铂类化疗耐药发生,其表达水平与多种肿瘤铂类化疗疗效和生存期呈负相关。
一项研究表明ERCC1预测铂类耐药的准确度达82.5%。紫杉醇类β-微管蛋白IIIβ-tubulinIII在36.4%的胃癌患者中表达阳性,并且β-tubulinIII表达水平与紫杉醇疗效及患者预后呈负相关。
TP高表达和β-tubulinIII低表达的胃癌患者对卡培他滨联合紫杉醇疗效明显提高,可以达到80%以上,OS也明显延长。LuM,GaoJ,WangXC,ShenL.ChinJCancerRes.2011;Uranoetal.IntJOncol.2006
Pandaetal.JMedChem.2011;Hirakawaetal.CancerChemotherPharmacol.2013Challenge胃癌化疗敏感性的biomarker研究多为回顾性研究尚无大型前瞻性研究加以验证上述biomarker的有效性一项肺癌biomarker指导下化疗前瞻性研究结果为阴性胃癌异质性强,信号通路复杂,靠1-2种biomaker预测一类药物敏感性不可靠胃癌的分型胃癌组织学分型与分子生物学
WHO 乳头状腺癌管状腺癌粘液腺癌低分化腺癌印戒细胞癌Lauren肠型未分化弥漫型MattiV,etal.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2006;20(4):651-674.胃癌组织学分型与分子生物学MattiV,etal.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2006;20(4):651-674.弥漫型胃癌遗传,10%-20%基因错误肠型胃癌后天,80%-90%基因错误正常“遗传易感性”CHD1遗传突变幽门螺旋杆菌胃炎非萎缩性浅表萎缩性胃炎肠化生表达:CDX1/2COX-2hTERT腺瘤增生甲基化:CHD1,DAP-K,HRASLS,LOX,MGMT,p14,RAB-β扩增:c-MET,K-SAM突变:CHD1,TP53表达:hTERTCIMP/微卫星不稳定性甲基化:p16,COX-2,GSTP1,hMLH1,RASSF1A,RUNX3,TFF1扩增:Her2突变:K-RAS,TP53杂合性缺失:APC,MCC,TP53突变:APC,TP53甲基化:APC,CDH1,DAP-KhMLH1,p14,THBS1,TIMP3表达:EGFR,TNF-α不同Lauren分型对化疗敏感性不同药物弥漫型肠型可能机制顺铂1获益①顺铂对低分化组织抑制作用更强②BRCA1高表达,抑制顺铂毒性作用,导致耐药奥沙利铂2获益肠型胃癌Bax表达率高于弥漫型,Bax高表达的患者对含奥沙利铂化疗方案更敏感伊立替康3获益BRCA1低表达的胃癌对伊立替康非常敏感,弥漫型胃癌中50%以上BRCA1基因甲基化失活紫杉醇类4获益紫杉醇类药物敏感性主要与TUBB3等基因相关,但弥漫型胃癌中TUBB3表达情况尚不清楚氟脲嘧啶类5不清楚不清楚氟脲嘧啶类药物与TS及DPD密切相关低分化胃癌DPD↑和TS↓表达高低尚有争论1.WasaburoK,etal.LancetOncol2008;9:215–221.;2.SeongHyunJeong,DigDisSci(2011)56:131–138
3.Shen,etal.JournalofTranslationalMedicine2013;11:73;4.YasunoriE,etal.SurgToday2008;38(11):1013-1020.
5.WataruICHIKAWA,etal.Int.J.Cancer2004;112:967–973胃癌分子分型EB病毒(EBV)感染型胃癌微卫星不稳定(MSI)型胃癌基因组稳定(GS)型胃癌染色体不稳定(CIN)型胃癌CancerGenomeAtlasResearchNetwork.Nature.2014CancerGenomeAtlasResearchNetwork.Nature.2014胃癌四种分子分型的临床特征分型好发部位Lauren分型性别其他EB病毒感染型胃底或胃体男性微卫星不稳定型胃窦或幽门女性初诊年龄偏高(中位年龄72岁)基因组稳定型胃窦或幽门弥漫型男性初诊年龄偏低(中位年龄59岁)染色体不稳定型胃食管交界处肠型男性CancerGenomeAtlasResearchNetwork.Nature.2014胃癌四种分子分型的分子特征分型特征EB病毒感染型约9%,表现为PI3K3CA基因高频突变和DNA极度甲基化(p16ink4A沉默),以及JAK2、PDL-1/2扩增和ARID1A、BCOR频发突变。微卫星不稳定型约22%,表现为突变率高,包括编码靶向致癌信号蛋白的基因突变,有胃型CIMP、MHL1超甲基化。基因组稳定型约20%,多为弥漫型,RHOA基因突变或RHO家族GTP酶活化蛋白基因融合现象染色体不稳定型约50%,多为肠型,显著的异倍体性和受体酪氨酸激酶激活CancerGenomeAtlasResearchNetwork.Nature.2014常见位点体细胞拷贝数和突变情况CancerGenomeAtlasResearchNetwork.Nature.2014常见位点体细胞拷贝数和突变情况CIN型胃癌:存在可靶向的RTK基因扩增。VEGFA基因扩增多见,抗血管生成作用明显。靶向VEGFR2的抗体ramucirumab对此型胃癌可显示出抗肿瘤作用,而其疗效是否由VEGFA基因扩增决定则有待验证。MSI型胃癌:未发现MSI型结直肠癌中的BRAFV600E基因突变,取而代之的则是可靶向的PIK3CA、ERBB3、ERBB2和EGFR基因突变。EBV型胃癌:DNA超甲基化(如CIMP),且PIK3CA基因突变频率高,
PI3K抑制剂在EBV型胃癌中的疗效将成为研究重点。此外,此型胃癌中PD-L1/2水平升高,提示PD-L1/2拮抗剂可成为此类患者的治疗新选择。GS型胃癌:CDH1、ARID1A、RHOA基因突变或RHO家族GTP酶活化蛋白基因融合现象(CLDN18-ARHGAP融合)。GTP酶中的RHO家族有调节肌球蛋白动力及包括黏附、增殖和生存在内的细胞行为。RHOA信号通路与肿瘤细胞侵袭和转移密切相关,因而此型胃癌将关注转移相关研究。CancerGenomeAtlasResearchNetwork.Nature.2014不同亚型中驱动基因表达率CancerGenomeAtlasResearchNetwork.Nature.2014四亚型主要特征CancerGenomeAtlasResearchNetwork.Nature.2014胃癌靶向治疗NatRevClinOncol.
2013Nov;10(11):643-55.
小结以肿瘤分子表达为特征的分子病理分型与个体化治疗密切相关。分型的不断发展,将对胃癌治疗的药物选择更有指导价值。分子分型将指导个体化治疗和靶向药物临床试验。非编码RNA的定义及分类ncRNAlncRNA(长链非编码RNA)miRNApiRNA….tRNA…真核生物转录组及非编码RNA的概况非编码RNA在不同物种表达RatioofnoncodingDNAingenomelowhighComplexfungiProkaryotesUrochordateSimpleeukaryotesInvertebratesPlantsVertebratesVertebratesCiona(urochordate)InvertebratesPlantsComplexfungi(Neurospora)Simpleeukaryotes(yeasts,plasmodium,Dictyostelium)ProkaryotesLanderE.Nature,2001TaftRandMattickJ.Bioessays,2007ncRNA可能是基因调控网络的重要元件GO分析pathwayproteinncRNA?ncRNAMiRNA在胃癌诊断中的价值ZhuX,etal.DigDisSci,2013合并敏感性:0.78(95%CI0.71–0.85),合并特异性0.89(95%CI0.82–0.94),合并的AUC:0.91.Mir21文献报道最多循环血液的microRNA可以作为检测胃癌的重要诊断指标对已报道mir21的ROC曲线进行Meta分析循环血液中mir21可作为胃癌的biomaker
MiRNA在胃癌治疗中的价值Hummeletal.EJC2010miR15b,miR16的上调可以增加多药耐药的胃癌细胞对长春新碱、阿霉素、顺铂及依托泊苷的敏感性。上调mir34a可以增强P53突变的胃癌细胞对阿霉素、铂类、吉西他滨、紫杉醇的化疗敏感性。
LncRNA在胃癌中的诊断价值Songetal.JournalofTranslationalMedicine2013lncRNA芯片ROC曲线显示H19的曲线下面积为0.613;UC001为0.751;两者的联合为0.761.说明H19和UC001对胃癌的诊断有一定的辅助作用
LncRNA在胃癌中的预后价值Sunetal.TumorBiol.(2014)35:1065-1073MEG3癌组织表达下调MEG3表达高低与肿瘤大小相关MEG3表达高低与病人分期相关MEG3表达高低与病人预后相关科研新成果我们鉴定了两条与胃癌发生发展相关的长非编码RNA:第一条:TINCR(与胃癌细胞增殖及凋亡相关)第二条:FENDRR(与胃癌的侵袭转移相关)SP1-inducedupregulationofthelongnoncodingRNATINCRregulatescellproliferationandapoptosisbyaffectingKLF2mRNAstabilityingastriccancer束永前等.Oncogene.2015Mar2.doi:10.1038本研究显示:1.胃癌组织及细胞中TINCR的表达出现明显的上调,且TINCR的表达水平与胃癌病人的临床分期,肿瘤的转移及术后生存期存在明显的相关性2.癌组织中TINCR的表达上调与转录因子SP1的激活相关3.TINCR能促进胃癌细胞的增殖并抑制凋亡4.TINCR可以通过调控KLF2mRNA的稳定性影响KLF2,P21及P15的表达。TINCR在胃癌组织及细胞系中的表达和其启动子结合位点分析T在癌组织和细胞系表达上调T启动子与转录因子SP1结合位点验证TINCR与病理分期的关系TINCR在胃癌中的预后和诊断价值T表达高的病人预后较差T高表达病人中位DFS:21月T低表达病人中位DFS:29.7月TINCR的ROC曲线灵敏度:0.65特异度:0.782曲线下面积=0.701TINCR对BGC923和SGC7901增殖和凋亡的影响MTT实验克隆形成实验细胞周期实验流式细胞仪实验WB实验TINCR通过影响KLF2,P21,P15表达调节细胞周期和凋亡RNA转录组测序KEGG数据库GO数据库qPCR实验qPCR实验WB实验TINCR与胞浆蛋白STAU1相互作用形成复合物影响KLF2mRNA的稳定性和表达RNAIP实验Pulldown实验KLF2对胃癌细胞系的增殖和凋亡的影响及其机制MTT实验克隆形成实验流式细胞仪实验动物实验WBqChIPqChIP胃癌组织及细胞系中KLF2表达水平RT-PCRqPCRIHCKLF2与临床分期KLF2与预后KLF2与TINCR相关性动物实验验证TINCR的功能和KLF2,P21及P15的表达Decreasedexpressionofthelongnon-codingRNAFENDRRisassociatedwithpoorprognosisingastriccancerandFENDRRregulatesgastriccancercellmetastasisbyaffectingfibronectin1expression.束永前等.JHematolOncol.2014Aug29;7:63.本研究显示:1.胃癌组织及细胞中FENDRR的表达出现明显的下调,且FENDRR的表达水平与胃癌病人的临床分期,肿瘤的转移及术后
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