制药企业风险管理（GMP课件）

GMP实施中的风险管理

GMP课件药品风险的组成与起因现状、挑战与展望药品风险管理的相关主体药品风险管理的技术/制度工具药品风险管理的基本功能主要内容药品本质四大要素预防、治疗、诊断//有目的//适应症或者功能主治//用法和用量质量均一性风险/效益比药品的本质规定性灾难！被称为20世纪最大的药物灾难该起事件的本质原因a-对沙律度胺认识的局限性（未能较为全面地认识其风险/效益比）b-并没有明确的法规支持获得较为全面的认识A-认识的局限性（未能较为全面地认识其风险/效益比）B-管理制度原因千手观音21位演员中18人因药致聋a-对氨基糖苷类的严重的不合理使用（人为放弃了对该类药品风险/效益比的认识）b-对该类药品风险/效益比的认识，并没有有效地传导给应当知晓的医务人员该类事件的本质原因C-不合理用药（人为放弃了对该类药品风险/效益比的认识）D-风险信息的传播问题近几年药品风险大事记2006-5齐二药事件——亮菌甲素注射剂误投辅料（二甘醇），引起肾衰竭致死——破坏了药品质量的均一性2006-7欣弗事件——克林霉素磷酸酯注射剂2007-3百易事件——血液制品（白蛋白）注射剂无理由调整生产工艺，导致灭菌不完全——破坏了药品质量的均一性擅自更改质检规程——破坏了药品质量的均一性E-生产环节的控制问题F-宏观政策引发的成本竞争问题疑为生产工艺环节污染硫酸长春新碱（强神经毒性药物），不排除人为因素——破坏了药品质量的均一性2008-6博雅事件——免疫球蛋白注射剂2007-7华联事件——甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷）不排除人为破坏的因素——破坏了药品质量的均一性2008-10云南红河刺五加事件流通过程中染菌——破坏了药品质量的均一性G-流通环节的控制问题H-关联社会矛盾引发的问题通过药品不良反应监测，该品种的不良反应情况显示——风险/效益比不能接受2006-6鱼腥草事件——鱼腥草有关的注射剂I-注册管理和评价水平的历史性局限问题J-药品研发水平问题

公众日益增长的药品安全需求和相对落后的社会生产力之间的矛盾还比较突出，发达国家在现代化、城市化、工业化长期进程中分阶段出现的安全风险在我国现阶段比较集中地出现和暴露，我们正处于药品安全风险高发期和矛盾凸显期风险=可能性x严重性可能性（P）严重性(S)可测性(D)风险一、几个术语风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。药品质量风险：在药品生命周期内有关质量方面危害发生的可能性及其危害程度的综合体。可能性、严重性、可测性(PSD)

P危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S危害影响的严重程度严重后果严重非常重大的GMP违规可能对患者造成危害中等后果严重程度中等严重GMP违规可能对患者造成不良影响较小非严重后果轻微GMP违规对患者无不良影响

D可测性检测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段质量风险管理(QRM)：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标任务的风险分析、评价和控制。风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价。药品质量风险管理：是指企业在实现确定的目标过程中，系统科学地将各类不确定因素产生的结果控制在预期可接受范围，以确保产品质量符合要求的方法和过程，是对药品整个生命周期进行质量风险的识别、评估、控制、沟通、回顾的系统过程。全面的风险管理风险评估问题：什么会出错？出错的可能性有多大？结果是什么？风险管理问题：能做什么有什么可用的选择？并且根据所有的成本、利益和风险，如何权衡它们？目前的管理决策对未来的选择有什么影响？故障来源：硬件故障软件来源组织故障人为故障质量风险管理历程2002年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法2005年11月，ICHQ9质量风险管理最终稿完成2006年、2008美国、欧盟分别批准为指南和GMP附件背景社会对药品安全有效的质量要求不断提高现代药品研发和生产越来越复杂，费用越来越高药监部门拥有的资源有限政府责任：协调社会对药品质量的期望和可支配资源的矛盾工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式人用药注册技术要求国际协调会议（ICH）对药品质量的风险管理做出了一个说明性文件，以期各国遵守与执行，即ICHQ9

二、建立药品质量风险管理体系的必要性（一）法规的要求：2010版GMP第二章质量管理第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应（二）是企业质量管理的新理念1、对可能发生的失败有更好的计划和对策2、对生产过程中有更多的了解3、识别出关键生产过程参数4、帮助管理者进行战略决策决策的正确性方法的正确性5、帮助管理者工作的计划性在充分认识风险的基础上进行有效的计划实现合理的资源分配6、保证实施7、建立信任通过前瞻性的风险评估，并采取有效的预防措施（防止发生）；或者通过回顾性的风险评估，采取有效的纠正措施（防止再发生），在最大程度上降低药品的质量风险，从而更好地保护患者。（三）实施药品质量风险管理以保证人们用药的安全有效由药品管理当局批准的药品=安全？“安全”：对拟用的人群而言，该药的效益大于风险，并非保障一定不发生损害。

管理当局认为效益大于风险，药品可被批准上市三、药品风险的组成与起因（一）药品风险的组成天然风险人为风险药品的不良反应已知的药品质量问题不合理用药未知的社会管理因素认知局限用药差错（二）药品风险的根本来源对于药品质量的均一性或已经形成的风险/效益比认识的各种挑战因素，并且这些挑战因素并非纯粹的技术问题对于药品风险/效益比认识的局限性，并且这种局限性是客观的质量均一性风险/效益比药品的本质规定性风险来源

研究研制生产流通供应使用再评价安全性研究不充分验证不规范工艺处方未优化¡原料药、辅料、包材采购审计和检验把关不严¡不按照核准的工艺、处方进行生产¡未按规定申报擅自变更工艺、处方¡生产过程不执行药品GMP¡未按规定检验或全检即出厂验收索证、购销台帐制度执行不到位不按要求贮藏与养护不按要求运输虚假药品广告误导药品供应保障、价格形成机制不科学使用前的贮藏与养护不规范使用方法与剂量不合理临床观察不细致异常情况处置不准确及时ADR收集不细致生产企业对ADR不重视ADR分析评价不科学不及时（三）药品风险的起因1、天然风险的起因从药品可获得性的道德立场出发，认知的局限性，是不可以以时间的无限延展性作为代价来弥补的。尽管我们清楚地知道，假以时日，我们是可以更加清晰地认识到某药某种特性及其意义，但是我们同时不能忽视维护健康的现实需要。药品上市前研究的局限性；而这种局限性是客观存在的，是不能逾越的选择；导致我们并不能够在上市之初就可以全面的认识和把握药品的属性上市前研究局限性动物实验临床试验FIVETOO:设计－toosimple范围－toonarrow人数－toosmall受试者-toomiddle时间－tooshort

药品天然风险的影响因子上市前药品研究和开发的水平上市前药品技术评价的水平和注册管理的水平上市后药品不良反应监测的水平上市后药品研究与评价的水平和管理水平科学发展的局限性各方的责任感、公众的认知商品名：万洛®(VIOXX®)通用名：罗非昔布(Rofecoxib)生产厂家：默克(Merck&Co)药理作用：选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂 用于治疗关节炎和急性疼痛撤市5年开发

94~98注册

98~99

上市销售

99~045年开发重点及上市理由降低消化系统不良反应撤市原因严重心血管系统不良反应万洛总销售额~US$2.5billion4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-phenyl-2(5H)-furanone默克可能支付诉讼赔偿~US$18billion从罗非昔布撤市看药物风险谁的责任？

默克？！新药注册申请提交了60个临床试验报告，包括5000余名受试者，有些服药长达86周开展大规模上市后安全性验证（e.g.VIGOR–8000名患者)

FDA？！FDA工作备忘录记载了94~04年间有关VIOXX审批以及安全性的52次讨论和会议为什么罗非昔布的心血管系统严重不良反应在上市后5年才被证实？----再次警示了药物风险2、人为风险的起因药品人为风险之不合理用药1.错误的诊断2.错误的服用（方法和剂量）3.故意的错误4.推广的效用5.医院的管理6.医生的法律7.健康保障的政策8…1.药品生产管理漏洞齐二药、安徽华源、上海华联…2.基于成本考虑的系统误差低限投料、以次充好、停用关键设备…3.药品监督管理政策、制度及其执行4.药品价格政策及其影响5.市场之乱象药品人为风险之药品质量问题药品人为风险之用药差错问题1.医疗管理系统用药流程管理漏洞2.用药流程参与者的责任心3.不断总结的纠错机制的缺乏药品人为风险之社会管理因素1.医疗卫生制度设计2.药品价格机制设计3.药品监督管理机制制度设计4.公众健康教育机制和制度设计5.产业发展的规划药品人为风险之认知局限1.整体药物创新能力不足2.生产企业药品研究的能力低下大多数企业不具备而且尚未准备发展这种能力3.某些药品（如：中药和生化药）的特殊性高难度的质量均一性的维护中药不同的规则之可及性4.药物创新的相关政策及其影响5……药品人为风险之影响因子道德？技术？管理？四、风险管理的基本功能风险管理目的是使风险最小化……最佳的风险管理是消除风险于未形成之前风险管理的基本功能预先评估风险的性质、危害的程度、发生的条件、发展的趋势，从而预置管理的机制制度。对已经发生的风险事件进行评估，确认性质、程度、条件、趋势，帮助管理者进行战略决策(决策的正确性、方法的正确性），从而采取针对性的管控措施，防止蔓延和重复发生。不断地检讨已有的机制与制度，分析其存在的漏洞，进行有效的计划，实现合理的资源分配，及时予以弥补。以药品注册管理，通过对上市前研究信息的评价，提出风险效益比的结论，当风险/效益小于1时，药品被准予上市。上市时有条件的。一般的条件是：适宜的质量控制标准，适宜的产品说明书，保持产品质量内在均一性的适宜条件因素（产品质量控制制度、GMP等）；特殊的条件：官方建议的上市后作业（比如四期临床等）药品注册管理的制度原理预先评估风险的性质、危害的程度、发生的条件、发展的趋势，从而预置管理的机制、制度（一）宏观层面----政府视角的药品风险管理以药品上市后再评价管理，通过对上市后研究信息的评价，提出对原有的风险效益比的结论的影响，当风险/效益比发生改变时，要进一步分析改变的原因，提出针对的管理建议。一般条件的修订：调整质量控制标准，修改产品说明书，改变与保持产品质量内在均一性有关的条件因素（产品工艺、质量控制制度、GMP等）；特殊的条件：新的上市后作业（比如用新的研究证据说明原因等）；召回和撤市……对已经发生的风险事件进行评估，确认性质、程度、条件、趋势，从而采取针对性的管控措施，防止蔓延和重复发生药品再评价的制度原理对于药品而言，任何风险/效益比发生改变的情况，均必须分析改变发生的原因。无论是风险/效益比向有利或无利的方向变化，均应如此。不断地检讨已有的机制与制度，分析其存在的漏洞，及时予以弥补药物警戒的制度原理鉴于对药品风险/效益比的认识，其局限性是绝对的，因此，在整个药品生命周期中，源源不绝的安全性有效性的信息，会不断地影响我们对药品风险/效益比的认识。间或，被一些信息导向错误的认识也是有可能的，但总体上随着信息的不断充盈，我们对药品风险/效益比的把握和认识会越来越接近真实状态。并非仅是与药品科学本身有关的信息应当被注意，任何可以对药品风险/效益比发生影响的信息都应被给与同等的关注和研究。药品生产监管药品市场监管药品不良反应监测解决生产系统的各种具体的操作对药品风险/效益比的影响问题。主要针对保障药品质量的均一性问题。解决流通领域的各种具体的操作对药品风险/效益比的影响问题。质量相关因素（仓储条件、运输条件…）;使用相关因素（零售的技术人员条件、管理的制度…）；信息的正确传播（广告、药品分类管理…）……针对药品风险管理的本质要求和主要任务，建立结合企业自身特征的风险管理制度体系、组织体系、人力资源体系（二）微观-----企业视角的风险管理针对企业自身的品种，以风险效益比、质量均一性为纲绳，建立序贯不断的风险识别评价控制评估机制为每一个品种建立独立的风险管理计划，并有效实施之五、药品风险的类型----按药品生命周期不同阶段分类药品生命周期：从药品研发、生产、药品供应流通及至药品使用过程，更至撤市药品缺陷风险：药品的研发和生产过程中形成产品不稳定、剂型质量不合格、有效性安全性评价失误药品供应风险：药品供应流通过程中产生药品过期、变质、污染、失效药品使用风险：药品使用过程中发生不合理处方、用药错误所致不良事件例：药品供应风险

泰诺速效胶囊注入氰化钾

1982年，不知名凶徒出于不可知的目的，将剧毒物质氰化钾注入数瓶强生制药公司泰诺速效胶囊，在短短两天内致7人死亡。无名恐慌席卷全美,被视为首次“生化恐怖袭击”。强生向全美国15000家零售商和分销商发出电报，请求从货架取下1100万瓶泰诺胶囊。陆续召回3100万瓶泰诺(1亿美元)，当即销毁。发出45万封电报请各医疗单位提高警惕，设立专用电话，解答疑问和咨询。泰诺胶囊全线停产，损失高达10万美元，股票收益大幅下降强生长期为公众提供优质药品的声誉和把公众利益第一形象泰诺事件发生后，强生面对风险的镇定坦诚，经历风险，反增强在民众心中的可信度，成为风险管理的经典之作----按可控性分类可控制风险：指可预测并可采取相应措施加以控制的风险—-已知药品ADR、药品标示和包装错误、用药错误、药品质量缺陷所致风险(多属人为风险)不可控制风险：如果风险因素不确定、不可预测，故不可控制---非预期药品不良事件(多属天然风险)注：风险可控性的相对性随着对药品信息的积累及风险管理水平的提高，有些不可控制风险亦可变为可控制风险。六、药品风险管理的基本原则1、应根据科学知识对质量风险进行评估，评估应与最终保护患者的目标相关联2、质量风险管理过程的投入水准、形式和文件，应与风险的级别相适应3、满意性原则：在风险管理过程中要允许一定的不确定性，只要达到要求即可。4、经济性原则：要以最低的总成本为总体目标5、质量风险管理应当是动态的、反复的、响应变更的。6、持续改进以及强化能力应当嵌入质量风险管理过程中。(WHO)一般的风险管理原则经济性原则战术重视原则满意性原则最低成本达到企业安全目标重视每一个风险，杜绝松懈麻痹允许一定的不确定性，达到要求是原则七、质量风险管理框架风险管理框架：组织对风险管理的设计、实施、监控、检查和持续改进等进行的一系列基础的组织安排。基础包括管理风险的政策、目标、任务和承诺。组织安排包括计划、关系、职责、资源、流程和活动。风险管理的框架被植入到组织的整个战略和运营的战略和实践中。质量风险管理是一个过程，当将其整合到质量体系中时可以支持基于科学和实践的决策。质量风险管理应当与现有的运作或文件体系恰当整合。质量风险管理框架图（一）质量风险管理制度的设计明确下列内容：相关法律政策的要求；风险管理的流程及文件化要求；明确产品在生命周期中可能遇到的所有质量风险；企业及全体参与人员应对质量风险管理的态度、目标及应对原则；把质量风险管理融入企业的日常管理工作中。管理层—企业风险管理委员会（二）质量风险管理机构执行层—专（兼）职风险管理人员质量风险管理组织的设计示例企业风险管理委员会至少应有下列职责：负责企业各部门风险管理的协调及资源调配；负责确立风险管理的原则；负责审核和批准风险管理总计划和策略，监督计划的执行和在风险发生时进行指导；负责审核和批准风险管理报告；负责企业风险管理框架适应性和有效性的监督、检查、回顾、评审、持续改进等。部门负责人至少应有下列职责：负责制定与本部门生产活动有关的风险管理计划。负责风险项目及问题的汇总工作，负责资料与数据的收集工作。其中质量保证部负责人还应负责审核所有部门的风险管理计划和记录。风险管理小组至少应有下列职责：参与整个风险管理过程的全部活动，主要负责执行风险的确认、分析和评价，并提出风险控制措施的建议并进行有效性验证，起草风险管理报告，参与风险回顾等。QA风险管理员：协助风险管理组长进行风险管理的组织、协调、跟踪评估，并进行编号、登记、归档。建立内部沟通和报告机制建立外部沟通和报告机制（三）质量风险管理组织运行模式（四）质量风险管理信息系统设计质量风险管理信息系统建立应以质量风险管理组织为核心，全面确定产品生命周期内各阶段可能对产品质量产生影响的风险信息，并加以分析识别，确定有效信息，经过系统处理后传到相应的管理部门，并对部门的执行信息情况加以反馈，形成完整的信息链，贯穿质量风险管理过程的始终，为风险管理提供有效的咨询。风险沟通贯穿风险管理的始终。风险处置识别风险风险处置效用评估风险信息传播利用分析风险内部的信息流外部的信息流（五）质量风险管理框架的检查和评估目的：评估质量风险管理框架的有效性和持续改进性。定期检查质量风险管理计划的执行情况以及与目标的偏差；结合企业的内外部环境，对管理框架、政策和计划合理性进行定期检查和回顾；对风险管理中的风险和进展进行报告，以及他们是如何与风险管理政策保持一致的；检查风险管理框架的有效性。八、药品质量风险管理的要点1、风险管理应在贯彻于药品的整个生命周期，质量风险只是药品综合风险的组成部分2、建立有效的质量风险管理体系，包括：（1）明确决策人和组织方式（2）制定残余风险的可接受标准，同时要论证决策的风险（3）建立风险审查机制，评估风险降低的有效性（4）建立风险决策人与利益相关方之间的沟通机制3、预先、主动地（proactive

）识别和控制潜在的质量风险4、灵活掌握风险评估的工具和方法，提高风险决策的可靠性上市后安全性监测与评价开发研究研发前研发产品线(0期)早期临床试验(I/II期)产品注册关键临床试验(II/III期)批准上市药品的风险管理贯穿于始终九、药品风险管理技术/制度工具（一）上市前药品风险管理药物生产质量管理规范(GMP)药物非临床安全性研究质量管理规范(GLP)药物临床试验质量管理规范(GCP)药品注册管理办法-----------药品注册管理，也基于对药品风险/效益比的认识的程度（风险程度），采取分类管理制度。比如新药（新的实体、剂型的改变、新的适应症……）、仿制药等。药品注册管理，上市前药品风险/效益比评价信息收集的制度工具。鉴于其作为药品上市管理的必经程序，信息收集的有效性以及全面性是有保障的。大部分信息是基于有控制的前瞻性研究，对于创新性药品尤其如此。药物警戒的范围：在药品科研、生产、流通、使用环节，一切与药品安全性有关的内容。生产、流通环节的问题，经常在使用环节集中地表现出来；药品的质量问题，经常与生产、流通环节关联；使用环节的问题至为关键。药物警戒，Pharmacovigilance“药物警戒是关于发现、评估、认识和预防药物不良效用或药物相关的其他问题的科学和活动”。药物警戒包括了所有保障用药安全的工作。WHO

Definition：Thescienceandactivitiesrelatingtothedetection,assessment,understandingandpreventionofadverseeffectsoranyothermedicine-relatedproblems药物警戒具体内容示例新药临床期间不良反应/事件的分析和评估；基于某种安全性原因，对临床前安全性研究的分析和再评价；不合格药品（质量问题、假药）；与药品安全性相关的评价（医疗错误、病死率的评价、急慢性中毒的病例报告、药品与其他药品和食品的不良相互作用、无充分科学依据且未被认可的适应症的用药）；药品不良反应监测与评价；药品的滥用的监测与评价……

药物警戒的目标关注与病人安全相关的所有方面，提高对病人的护理与安全保障水平；推进药品有利于公众健康和安全方面的不断发展；持续地评估药品的效益和风险，促进安全、合理和更有效（包括成本效益）地用药；促进相关方面对于药物警戒信息的理解，推动有效交流（管理当局、企业、医务工作者和公众之间）；……药品生产监管，解决生产系统的各种具体的操作对药品风险/效益比的影响问题。主要针对保障药品质量的均一性问题。以对于药品生产与质量所涉及的各个关联因素（直观的和潜在的）的周到控制（以强制的制度方法），来保障产品质量的稳定性……药品生产监管，是从生产环节关注可能的不良倾向或失误对药品风险/效益比的影响，但基本不涉及药品的本性问题。生产监管的制度工具设计是以假定药品风险/效益比的前期的管理认定为基础和前提的。也不排斥在过程中提出对质量关联因素的修订（譬如改革工艺，新的更有效的员工教育方案等）药品市场监管，解决流通领域的各种具体的操作对药品风险/效益比的影响问题。质量相关因素（仓储条件、运输条件…）;使用相关因素（零售的技术人员条件、管理的制度…）；信息的正确传播（广告、药品分类管理…）……药品市场监管，运用市场抽检直接对市场流通的产品质量的总体情况进行评价。市场抽检具有威慑力；市场抽检总体质量评价功能的实现尚需要技术工具的完善和发展。药品市场监管，关注相关的不良倾向或操作对药品风险/效益比的影响，基本不涉及药品的本性问题。市场监管的制度工具设计是以假定药品风险/效益比的前期的管理认定为基础和前提的。1、使用药品的风险管理可知的副作用可避免的不可避免的药处理或设备有误产品缺陷安全功效质量ICHQ9可预防的不良反应意外的结局伤害或死亡公共健康（二）上市后风险管理2、ADRs报告和监测是药物风险管理的基础

ADR报告和监测是早期获取药品安全信号的唯一途径，是上市后药品临床安全性评价的重要基础ADR志愿报告体系的功能取决于ADR报告率高低和信息质量优劣ADR志愿报告体系的建立和完善，依靠国家管理部门的精心组织和领导、医药界同仁及民众的积极参入当ADR报告率达到一定高度，报告质量基本反映所报病例的实际情况，ADR报告制度才可能发挥有效预警作用注:ADR是药品不良反应药品不良反应监测，解决了全面认识药品风险/效益比的经济性和可行性问题，因此也是制度工具的必然选择。规定发生于临床实践中的药品不良事件必须报告——可疑即报。自愿报告系统——一种常见的选择。药品不良反应监测，先是源于对于局限性的客观性的认同，而采取的上市后的补救机制；再是认识到只有上市后的状态才是药品应用的真实状态，才能反应药品的实际状况，才有可能在充分的样本及其暴露中不断地接近对药品属性的全面认识；后是其作为一种制度工具，发挥了在临床实践中抓取安全信息，保障用药安全的警戒作用。药品不良反应监测，自愿报告系统需要制度、组织体制、信息技术、技术队伍的强力支撑——灵敏度问题。药品不良反应监测，尚且运用一些特有的技术方法针对性地说明一些问题。这些方法一般是基于药物流行病学原理的。比如：处方事件监测、医院集中监测、自动记录数据库、病例对照研究、队列研究等。

《药品不良反应报告和监测管理办法》技术要点

报告主体：药品生产、经营企业和医疗卫生机构填报《药品不良反应/事件报告表》：ADR记录、调查、分析、评价的基础新的或严重ADR的不良反应报告和群体不良反应报告：应及时报告、分析和评价药品生产、经营企业和医疗卫生机构，对本单位生产、经营、使用的药品所发生的不良反应进行分析、评价，并采取有效措施减少和防止药品ADR重复发生省、自治区、直辖市药品ADR监测中心：对药品ADR报告进行核实，作出客观、科学、全面的分析，提出关联性评价意见，分析评价意见上报国家ADR监测中心，作进一步分析评价风险管理措施：根据分析评价结果，SFDA采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用；对ADR大或其他原因危害人体健康的药品，应撤销该药品批准文件；已被撤销批准证明文件的药品，不得生产或者进口、销售和使用；已经生产或者进口的，由当地药品监督管理部门监督销毁或者处理上述要点体现了上市药品风险管理的基本内容十、质量风险管理的文件化要求◆质量风险管理主计划（RMP）◆质量风险标准管理规程（SMP）◆质量风险控制方案◆质量风险管理记录◆质量风险管理报告质量风险管理主计划（RMP）质量风险管理主计划：为风险管理框架指定方法、管理措施、资源用于管理风险。计划适用于特定的产品、流程和项目，部分或整个企业。管理措施包括:程序、方法、职责分配、序列和及时的行动。企业应为风险管理分配适当的资源，至少包括：人力、技能、经验和能力；保障每个风险管理步骤所需的资源；风险流程、方法和工具；流程和程序文件化；信息和知识管理系统；培训等。质量风险管理计划为风险管理提供了路线图，加强了目标性，并帮助预防重要因素的缺失。质量风险管理主计划（RMP）1、范围2、职责和权限分配3、风险管理活动的要求3.1风险评估3.2风险控制3.3风险可接受标准3.4剩余风险的评估4、风险控制措施的验证5、获得生产后信息的方法6、风险管理活动的评审7、其他质量风险标准管理规程（SMP）格式：目的、适用范围、制定依据、责任人、正文、附件等；正文：管理目标、原则、框架、管理流程（启动条件和时机的选择、风险评估、风险控制、风险沟通、风险回顾与评审）、内外部沟通和报告机制等；附件：质量风险管理记录、质量风险管理报告质量风险管理报告旨在作为风险管理过程最终结果的评审的总结，报告应提供客观证据确保下列内容已得到完整实施：风险管理计划已被适当地实施；综合剩余风险是可以接受的；已有适当的方法获得相关生产和生产后信息。全部剩余风险处于风险可接受准则的可接受范围内，且受益超过风险。启动质量风险管理程序风险识别风险分析风险评估风险减小风险接受质量风险过程结果/输出审核事件风险沟通风险管理工具

风险评估

风险控制

风险审核不可接受十一、典型质量风险管理程序风险管理过程风险评估对危害源的鉴定和对对接触这些危害源造成的风险的分析和评估1）什么时候出错2）出错的可能性有多大3）结果是什么（严重性）风险控制制订降低和/或接受风险的决定1）风险是否在可接受的水平以上？2）怎么才能降低、控制或消除风险3）在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？4）作为鉴定风险控制结果而被引入的新的风险是否处于受控状态风险通报风险回顾决策制订人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息。风险管理的过程结果应结合新的知识与经验进行回顾质量风险管理基本要素风险管理三要素包括：风险分析、风险评价及风险控制，其相互关系如下图风险管理风险评价风险控制风险分析风险源辨识风险估计风险评定标准及可接受标准频率分析后果分析风险评估风险管理要素的直观案例步骤1：风险管理计划启动风险启动触发点（一）基本流程风险管理流程图风险识别风险评估消除评估修改和制定风险消除计划实施计划触发审核和监控内部触发外部触发内部触发外部触发公司内部审计发现的不符合项新法规、新药典来自产品事故审核委员会的要求来自于供应商、分销商的变更（组织结果，所有者，财务，质量法规）新产品，包括：新文号的申请政府检查的重要不符合项技术转移公众观念的变化组织结构变更新技术出现定期产品回顾中的重大发现召回和重大产品事故的原因分析重大投资新厂房、扩建供应链变更，分销商、供应商下列情形（但不限于）应有可能引入新的风险，应及时启动风险管理程序：*在对新产品、设施、设备的引入过程中；*定期回顾时；*内外部环境变化时；*验证管理方面，启动变更程序时；*确定确认、验证活动的广度和深度时；*重大变更控制、重大偏差处理、客户投诉、纠正与预防措施（CAPA）制定时；*产品上市后出现质量事故、严重不良反应、重大质量投诉时，投诉对质量和药政法规造成潜在的影响，包括对不同市场的影响；下列情形（但不限于）应有可能引入新的风险，应及时启动风险管理程序：*主要物料供应商审计、物料及产品储存过程发现异常时；*产品运输过程发现异常时；*产品稳定性考虑结果出现异常时；*法律法规政策方针的更新与变化等情况下；*评估和确定内部的和外部的质量审计的范围时；*评估质量体系，如材料、产品发发、标签或批审核的效果或变化时；*其他方面的应用。特别说明：质量风险管理广泛应用于GMP管理的各个领域。团队组建团队人员要有足够具有经验、知识、技能的专业人员团队人员：开发、工程、验证、产品安全、微生物、技术服务、制造、QA、操作人员产品分析识别产品的关键质量属性（无菌保证和内毒素限度），管理/降低无菌制造过程对产品质量造成不利影响而可能危害患者的风险产品的CQAs能够对患者（接种者）的安全产生影响或对患者（接种者）产生伤害，包括特性，纯度，安全和剂型；其他危害（尘埃粒子污染，异物残留，效价太强或太弱，标签有错）对无菌工艺操作是普遍存在的。步骤2：风险评估（1）风险识别：系统地利用信息来对尚未发生的潜在的各种风险进么系统的归类和实施全面的识别。什么地方可能出错可能发生、潜在的的危害有经验、历史数据和人员介入的程度的可能性风险识别的主要方法：故障类型及影响分析（FMEA，也称失败模式影响分析、预先危险性分析（PHA，也称初级危害分析）、危险及可操作性分析（HAZOP，也称危害的操作分析）、事件树分析（ETA）、故障树分析（FTA）、人的可靠性分析（HRA）※信息来源：历史数据、理论分析、现有判断、涉险人员及涉险人员关注点。A：历史数据：历史数据的采集、数据完整性、不宜选择，注意溯源、变更与偏差。B：理论分析：各学科、产品和工艺知识、注册溯源、相关设施设备知识。C：涉险人员：知识、经历、技能、培训、异常状况等。D：涉险人员关注点：意识、操作习惯、事件的认知等。失去商业利益和长期生存能力合作者

环境政治TheftEarthquakeFloodDistributorsSuppliersContractorsFireSabotage社会、经济政府机构InspectionsRegulatorsTaxesPopulationProfilePolicies,LawsPricecontrols商务

CompetitoractivityShiftincustomerPowerTechnologicalchangeAccidentalDisasteregcrash,environmental,lossofpowerlines,infrastructure….Epidemics外部风险领导力、战略、声誉

可能影响没有增长失去声誉诉讼亏损销售市场下降股东利益受损无效率的管理模式业务发展无法满足发展需要无效率的文化和工作氛围失去声誉、相关人失去信心PoorPRmanagementIrregularriskmanagementUncleardecisionmakingresponsibilities

LackofopennessQuality/Riskmanagementnotconsideredimportant

InsufficientactionandResolutionfollowupNoregulargovernancemeetings/agendasNo,wrongornotcommunicatedstrategy,vision

Noorwrongvolumeforecasts

NoexternalsensingofneedsPoorShadowoftheleaderNoconsistencyofmessageMissthebigpictureNoproactiveinvolvementWithstakeholdersDon’tkeepupwithNewrequirements/policiesPooremployeerelationships

Peoplesneedsnottakeintoaccount

Highstress/accidentsBlameculture–Issueshidden

Poorcommunication

Poormoralemotivation

Lackofmarketing’intelligence’ScopeforfutureBusinessopportunitiesnotconsidered

PoorReward/recognitionIEnotembeddedDon’twalkthetalkPoorfeedbackLackofaccountabilityActionsnotfollowedupPoorprocessmeasuresUnethicalpracticesAdverseeventFailuretomeetregulatorycompliance可能后果资产流失公司资源被误用

坏帐1.3公司资产没有很好管理1.1信息慢，不准1.2不合规PoorcreditcontrolchangesinbusinesslawchangesintaxlawAssetregister/managementLowliquidityDebtcollectionCorruptionFraudNonexistentemployees,suppliers.Deliveries,customers,expensesCustoms&exciseLongcashtocashcycleDataandinformationmaintenanceInaccurateprojectcostingPoorprojectcostcontrolBudgetprocess/controlForecastaccuracyLostsales-tendersCostsofmaterialsnotunderstoodbyusersPayroll/Pensions-contractorsSupportofbusinessDecisionmakingDivisionofdutiesUnderinsuredTheftorassetsusedfornonbusinessuse财务MonthlyclosingStocktakingaccuracyShareserviceInventorycontrolShareserviceShareservice供应－计划CriticalParametersnotunderstood可能后果供应能力不能满足需求物料、人无法完成生产计划由于加班造成成本增加外包服务造成成本增加2.3供应、订单能力没有平衡，或不能满足成本、服务要求2.1客户要求没有转为生产指令2.2不清楚供应能力DemandnotlevelledBottlenecksnotidentified,managedLongleadtimesPlansnotbasedondemonstratedcapacitymaterialsHigh/lowinventoryForecastdemandnotVisible/highlyvariableLongleadtimesPatient,DoctorHospitalLogistics,Wholesaler,RetailerBrandstrategyPromotionsCSAsServicelevelsNotagreedDisruptive/UnsuccessfultendersInflexiblesupplyToohigh/lowContingencystocks/safetystocklevelsHighovertimeInaccurateBoMFinishedgoods,WIPWriteoffsStockoutsUnsupportedplansBOMrationalisationNoscenarioplanningSourcechanges(SUPPLIER)IncreasingcomplexityProductmixInsufficientcapacityHighutilisation可能后果

产品质量差造成返工、召回不合规造成不好的政府关系：产品收回、推迟批准.改进措施没有效果造成成本提高.3.1产品质量和服务差3.2不合规

PoorvalidationLowquality/highvariability ofmaterialDeviationfromSOPRework

Insufficientknowledge

Poorqualityculture/leadershipdoesnotputqualityfirstCriticaltoqualityparametersnotunderstoodEquipmentfailurePoormaterialsTrainingSOPnot‘inuse’

SOPsSpecs,MethodsToomanyOutofdatepoorInadequateresource

Specificationfailure3.3质量基础流程SloworincorrectBatchreleaseSloworpoorCAPAsPoordocumentcontrolNonapprovalofnewproductAdverseauditsorinspectionsComplaintsRecallsFailedorwrongmaterialusedPPRs–poorqualitydoesnotimproveprocesscapabilityValidation-highcost/statusnotmaintainedUncontrolledchangestomaterial,process,equipmentProductnotmadeinlinewithfilingDeviationsnotrootcausedQMSinplace–notinuseSlowfeedbackwhenprocessMovingoutofcontrollimits质量（2）风险的分析风险分析：是在特定的系统中进行风险辨识、频率分析、后果分析的过程。分析的目的：是判断过程具有严重、轻微的风险风险源辨识风险事故链损失频率分析后果分析风险估计情景分析损失分析风险分析内容及过程示意图（3）风险评价风险评价的考虑的因素：法规的要求、过去的经验、技术研究风险评价的方法定性法（PRR）：以高、中、低分配风险优先度的等级。半定量法（RPN）：用风险优先度进行量化处理。风险评价的结果高、中、低

风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。发生的可能第1级:稀少(发生频次小于每十年一次)第2级:不太可能发生(发生频次为每十年一次)第3级:可能发生(发生频次为每五年一次)第4级:很可能发生(发生频次为每一年一次)第5级:经常发生(几乎每次都可能发生)严重程度第1级:可忽略第2级:微小第3级:中等第4级:严重第5级:毁灭性风险指示值=危害严重性指数值X危害发生频次指数值可能性、严重性、可测性(PSD)

P危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S危害影响的严重程度严重后果严重非常重大的GMP违规可能对患者造成危害中等后果严重程度中等严重GMP违规可能对患者造成不良影响较小非严重后果轻微GMP违规对患者无不良影响

D可测性检测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段风险的严重性量化标准（示例）

产品质量类类别严重性系数标准无关紧要1对产品有微小影响，可能会引起该批或该批某一部分的损失或者小的返工微小2对产品有较小影响，可能会引起目前批的损失中等3对产品有中等影响，不仅会引起当前批的损失，还会影响该班次后续批次严重4对产品有高的影响，可能会持续一段时间并严重影响产品的供应毁灭性5对产品有严重的影响，可能会持续几周，几个月，会影响到整个连续生产的所有后续批数。需要较高的成本才能消除该影响风险的严重性量化标准（示例）

审计缺陷类类别严重性系数标准无关紧要1另有几个建议项微小2无关键的和主要缺陷项，只有几个次要缺陷项中等3有几个能够及时改正的主要缺陷项严重4有几个严重的法规不符合缺陷，有可能会收到监管部门的警告性毁灭性5可能会引起法律诉讼，例如：勒令停业风险的严重性量化标准（示例）

客户满意度类类别严重性系数标准无关紧要1客户投诉率＜0.001%微小2客户投诉率0.001%-0.05%中等3客户投诉率0.05%-0.1%严重4客户投诉率0.11%-1%毁灭性5客户投诉率＞1%风险的可能性（示例）类别可能性系数标准罕见1事件发生的概率几乎为零不可能2事件的发生概率非常低，但可以预见可能3事件可能发生，控制措施可能被破坏很可能4事件发生的概率比较高，人们不会感到意外的事故几乎肯定5事件发生的概率非常高，频频发生，控制措施不到位风险的可检测性（示例）类别可检测性系数标准几乎是确定1目前的方法几乎可以确定的检测出失效模式可检测性高2目前的方法几乎可以检测出失效模式可能性大中等可检测性3目前的方法有中等可能性可以检测出失效模式可检测性小4目前的方法只有极小可能检测出失效模式几乎不可检测5完全没有有效方法可以检测出失效模式风险评级的计算常用名词缩写:风险（R）risk质量风险管理（QRM）qualityriskmanarement可能性（P）probability发生度（O）occurrence严重性（S）severity可检测性（D）detectabiliy风险优先等级（RPR）riskpriorityranking风险优先数量等级（RPN）riskprioritynumber常用公式：风险等级公式：R=P×S定性评级公式：RPR（风险优先等级）=P×S×D定量评级公式：RPN（风险优先数量等级）=P×S×D风险二维矩阵（严重性×可能性）

可能性严重性123455510152025448121620336912152246810112345通常，如果严重性和可能性的乘积为1-4为低风险（绿色区域），乘积为5-9为中风险（黄色区域），乘积为10-25为高风险（红色区域）步骤3：风险控制（1）降低风险由重新设计，加入可减少患者风险的安全特性或指示，而降低制造风险的一种主动性方法。风险控制的重点风险释放可以超过可接受的程度？有什么方法可以降低风险或将风险消除？在利益、风险、资源之间的适当平衡？风险控制的结果是否引入了新的风险？无菌风险控制手段变更过程，利用自动化方法减少人员的介入减少介入的次数增加的已知的潜在无菌操作的危害的检测程度（2）风险的“接受”或“不可接受”标准：A、可预先制定风险接受标准，如采用FMEA的风险测量方法，低于可接受标准的风险称为“残余风险”。B、恰当地使用质量风险管理能够促进企业遵守法规，而不是帮助回避其义务。风险决策不能违反法律法规和标准要求，除非能够证明比原有的要求更为严格。C、信息不清晰或完全不清楚时，应倾向于采用最大的风险评估值。D、重要的决策不能完全信赖风险接受标准，还需要综合已有的知识和经验，并重新考察风险评估的程序。残余风险过程变更后所需剩余的风险，包括因改变的结果而引入的风险，是指以下损害：•--已经得到评估且风险已被接受•--已经识别但该风险尚未被正确的评估•--还没有被识别•--还没有与对患者的风险相关联主要控制手段修改过程，把风险降到可接受的程序加强可检测的方法采用风险程度可以被接受的程度想适当的风险关系人沟通风险的程度（3）风险接受准则A、风险与利益间平衡关系B、不要接受不必须的风险C、接受合理的风险：可以是接受残余风险的正式决定，或是在不清楚残余风险的情况下做出的被动决策。D、要建立残留风险的档案，并定期进行风险审查E、对于不清楚残余风险的被动决策，应通过后续的知识管理和不断完善机制提高对潜在风险的系统了解和控制步骤4：风险沟通风险沟通：在决策者和其他涉险人之间分享有关风险和风险管理的信息。沟通方法非正式正式的风险沟通的方法，需要视风险管理程度和风险评估流程中的环节而定风险沟通的范围内部沟通外部沟通步骤5：风险审核审核的定义：确定质量风险管理活动和有关结果是否符合计划的安排，以及这些安排是否有效地实施并适合于达到预定目标的、系统的、独立的检查。审核的目的对采取适当的风险控制措施后，应对措施进行评估已确保没有引入新的风险。审核的时机当发生失败时，进行调查时；当制定的措施时，进行审核；执行变更控制时；定期审核时。（二）主要的风险管理工具基本的风险管理的简明方法流程图检查表过程图因果分析图（又称鱼骨图）失效模式与影响分析（FMEA）失败模式，影响和关键点分析（FMECA）过失树枝分析（FTA）危害源分析和关键控制点（HACCP）危害源可操作性分析（HAZOP）初步危害源分析（PHA）风险评级和过滤支持性统计学分析工具1、质量风险管理工具：流程图用图表现一个过程

在选择步骤断开活动开始判断结果活动活动NoYes2、质量风险管理工具：检查表呈现有效信息、清晰的格式

可能完成一个简单的列表

失控工艺调查常见问题□是□否是否使用了不同测量精度的仪器或方法？□是□否是否不同的方法由不同人使用？□是□否是否环境影响了工艺？例如温度、湿度□是□否是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损□是□否是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？□是□否工艺输入是否有变更？□是□否是否人员疲劳影响工艺？检查表法用表格的方式列出系统具有的风险或危害通常根据已有的经验或知识制定可以用来进行具体问题的分析一般通过具体现场察看，文件查阅，员工面谈等形式得出具体答案使用人员需要接受相应培训，并清晰了解具体问题意义的人员使用使用过程是了解风险，认识风险，得出控制措施的过程使用方便，使用过程中可以不需要风险专家的介入例：采用检查表法识别供应商风险检查表通常作为供应商审计或走访的常用工具通过检查表识别供应商风险，形成供应商许可的结论检查表作为沟通供应商风险的记录检查表法示例一固体制剂的风险A、熟悉引入产品特性，工艺B、建立风险评估小组，包括生产，工艺，法规，质量，技术等不同领域人员C、各领域人员检查表识别各自区域内的风险D、根据所识别风险，制定具体纠偏行动E、将所识别风险在各自领域内沟通1143、质量风险管理工具：过程图配料g未料沸螣床干燥器包衣压片包装

磁分离造粒过筛

过筛Air空气Scale鱼骨图的定义:1953年，日本管理大师石川馨先生所提出的一种把握结果（特性）与原因（影响特性的要因）的极方便而有效的方法，故名“石川图”。因其形状很像鱼骨，是一种发现问题“根本原因”的方法，是一种透过现象看本质的分析方法，也既称为“鱼骨图”或者“鱼刺图”。问题的特性总是受到一些因素的影响，我们通过头脑风暴法找出这些因素，并将它们与特性值一起，按相互关联性整理而成的层次分明、条理清楚，并标出重要因素的图形就叫“特性要因图”、“因果图”。头脑风暴法（BrainStorming——BS）：一种通过集思广益、发挥团体智慧，从各种不同角度找出问题所有原因或构成要素的会议方法。BS有四大原则：严禁批评、自由奔放、多多益善、搭便车。4、质量风险管理工具：因果关系图（鱼刺图）鱼骨图的作用:鱼骨图是一个非定量的工具，它可以帮助我们找出引起问题(最终问题陈述所描述的问题)潜在的根本原因。它可以由项目小组或者和那些实际上关心项目流程的人员一起完成。它使我们问自己：问题为什么会发生……使项目小组聚焦于问题的原因，而不是问题的症状。能够集中于问题的实质内容，而不是问题的历史或不同的个人观点。使组员了解项目小组在围绕某个问题时产生的集体智慧和意见，有助于找到有效的解决方案。鱼骨图的三种类型各要素与特性值间不存在原因关系，而是结构构成团系。鱼头在右，特性值通常以“为什么……”来写。整理问题型

原因型对策型鱼头在左，特性值通常以“如何提高/改善……”来写。什么是6M测量6M方法物料机械人力环境ManpowerMachineryMaterialsMethodsMeasurementMother-nature鱼骨图的基本结构特性/结果人测环法机料中间原因万事皆有因:问题无时无刻不在我们周围。问题是我们的朋友，但是它是大多数人不愿意碰到的朋友。我们需要持着找朋友的态度来找出问题发生的原因。考虑对特性影响的大小，和对策的可能性，深究要因（不一定是最后的要因）。追查要因的时候，要由全员讨论决定。分析的步骤:因果分析是一种小组技巧，其基本程序：(1)确定问题或特性(2)确定主要问题的类别(3)根据原因类别,确定中间原因(4)确定最有可能的原因(5)采取改正措(6)用实验证明分析的要点:

⑴、确定大要因(大骨)时，现场作业一般从“人机料法环”着手，管理类问题一般从“人事时地物”层别，应视具体情况决定；⑵、大要因必须用中性词描述(不说明好坏)，中、小要因必须使用价值判断(如……不良)；⑶、脑力激荡时，应尽可能多而全地找出所有可能原因，而不仅限于自己能完全掌控或正在执行的内容。对人的原因，宜从行动而非思想态度面着手分析；⑷、中要因跟特性值、小要因跟中要因间有直接的原因——问题关系，小要因应分析至可以直接下对策；⑸、如果某种原因可同时归属于两种或两种以上因素，请以关联性最强者为准(必要时考虑三现主义：即现时到现场看现物，通过相对条件的比较，找出相关性最强的要因归类。)⑹、选取重要原因时，不宜超过7项，且应标识在最末端原因。鱼骨图绘图过程B、画出大骨，填写大要因

A、填写鱼头（按为什么不好的方式描述），画出主骨

要点：绘图时，应保证大骨与主骨成60度夹角，中骨与主骨平行

D、用特殊符号标识重要因素

C、画出中骨、小骨，填写中小要因

绘制鱼骨图应注意的事项:要把握脑力激荡法的原则，让所有成员表达心声：列出的要因要给予层别化。绘制时，重点应放在为什么会有这样的原因，并依照5W1H的方法。1.WHAT做什么去除不必要部门和动作,改善对象是什么？改善目的是什么？是否无其他可做？应该做些什么？2.WHERE何地改变场所或场所的组合，作业或作业者的方向是否在正确状态？为什么在那地方做？在何处做才是效率最高？3.WHEN何时改变发生的时间、时期或顺序。为何在那时做？是否在别的时间做更有利？4.WHO何人人的组合或工作的分担，重新加以检查讨论。为何要这个人做？是否有可以做的更好的人？5.HOW如何做改变方法或步骤，使所需人力更减少，熟练度较低，使用费用更低的方法。为何要这么做？有无其他可替代的更好的方法？6.WHY为何将所有的事情怀疑一次，把上面的5个质问，均用WHY来商讨，并找出最好的改善方案。为何要照目前的工作方式进行？有无其他任何补充和改变可以更好？片子硬度干燥磨粉造粒起始物料压片包衣设施因素操作者r温度/湿度重新压片

主压片进料速度压片速度冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析方法取样其它料斗e定义：评估工艺可能的失败模式及其对结果或产品性能可能的影响；

FMEA模式依赖于对产品和工艺的理解5、质量风险管理工具：失效模式与影响分析（FMEA）可能的应用领域：可以用FMEA将风险按优先次序进行排序，并用它监督风险控制活动的有效性FMEA可用于设备和设施，也可用于分析生产操作及其对产品和工艺的影响

-能识别系统中的薄弱环节/操作 -FMEA的输出/结果可作一个基础，指导设计、进一步分析或资源的调配确定所要分析的产品、过程应达到的功能、品质特性召集相关人员，分析可能发生的失效模式分析失效发生时可能的影响，评估影响的严重度（S）分析失效发生的原因，评定其发生率（P）根据现有的控制手段和检测方法，评估失效发生时的难检度（D）对风险等级进行评定根据风险等级确定应重点预防的潜在失效模式制定预防、改进措施，设立控制目标，明确措施执行的责任人跟踪验证所采取的措施的有效性经验总结、成果交流FMEA分析流程FMEA应用分析流程FMEA是一组系列化的活动，包括：找出产品、过程中潜在的失效模式；评估各失效模式可能造成的影响及其严重程度；分析失效发生的原因及其发生的可能性；评估失效发生时的难检度；根据风险顺序数综合分析，确定应重点预防、控制的项目；制定预防、改进措施，明确措施实施的相关职责；跟踪、验证如何实施FMEA?A.建立一个小组B.辨识已知与潜在失效模式:开发已知问题目录,以及头脑风暴其它潜在的……例如:产品不符合规格标准工艺不符合要求的收率故障设备软件问题在任何时候,新辨识的失效模式都应当加入C.严重性,可能性与可检测性的特性相等水平数在一些时候非常有用一些人偏爱3,4,5,6或10水平然而偶数水平要避开中间点使用不同的刻度直线:1,2,3,4,指数:1,2,4,8对数:1,10,100,1000虚构数:1,3,7,10与不同的刻度相乘能区分结果TheaimistocomeupwithamethodofprioritisingD.定义措施E.重新制订排行F.定义剩余风险G.进行一个简短的汇总范围从评估与控制得到的数据(例如,辨识出的失效模式数量)无措施条件下可接受风险水平,即残留风险(例如,风险优先数<50)推荐措施,责任与日期(如果可能,包括批准)实施失效模式与影响分析的责任人严重性/概率/可检测性(SPD)严重性(S)概率(P)可检测性(D)1设计中对成品效能影响可以忽略从未发生并且也不可能发生总可以在产品到达客户前检测到缺陷3合理的期盼,患者/使用者将体验不方便如不能打开包装高度信心,检测到大于99%的随机与系统误差4合理的期盼,患者/使用者将体验暂时的不方便但不需要药物干涉,如注射疼痛,微烧低容量生产:从未出现但可能或在类似产品中出现过一次大容量生产:在2年出现过一次检测到大于95%的系统误差少许偶然性检测到随机误差小于95%6合理的期盼,缺陷将给患者/使用者造成非永久的药物条件,需要药物干涉,如感染,需要抗生素低容量生产:5年内出现1次大容量生产:每年出现一次以上8合理的期盼,缺陷将给患者/使用者造成永久伤害,如瘫痪,昏低容量生产:5年内出现1次大容量生产:每年出现一次以上没有信心,可以检测到随机或小误差<95%10合理的期盼,缺陷导致患者/使用者死亡出现频率:每批,瓶/事件>1%实际上在到达用户之前不能检测到失败FMEA分析记录表格产品/过程功能/品质特性要求潜在失效模式可能影响效应严重性失效模式的可能原因发生可能性现有控制/检测手段可发现性风险等级风险认可建议措施采取措施后的等级严重度发生可能性可发现性风险等级过程潜在失效模式潜在原因SPDPRN1设置污染操作着长衣不整洁设备没有充分清洗2开始干燥污染空气入口过滤器损坏产品降解温度计损坏3维持温度长时间干燥供应空气量不稳定高干燥失重计时器损坏低干燥失重高结露点干燥失重不均匀温度分布不均匀失效模式与影响分析(FMEA)示例：干燥工艺过程潜在失效模式潜在原因SPDPRN1设置污染操作着长衣不整洁258160设备没有充分清洗7281122开始干燥污染空气入口过滤器损坏736126产品降解温度计损坏733633维持温度长时间干燥供应空气量不稳定24540高干燥失重计时器损坏2228低干燥失重高结露点33327干燥失重不均匀温度分布不均匀35345失效模式与影响分析(FMEA)示例：干燥工艺当RPN大于100时采取措施RPN:风险优先数=S×P×D当严重性大于5采取措施采取措施后剩余关键参数;需要进一步控制失效模式与影响分析(FMEA)示例：干燥工艺过程潜在原因PRN推荐措施SPDPRN1设置操作着长衣不整洁120使用长手套与护目镜32848设备没有充分清洗112变更清洗程序724562开始干燥空气入口过滤器损坏126变更维护周期