制药工艺一次性无菌连接器-征求意见稿

3制药工艺一次性无菌连接器本文件给出了制药工艺中一次性使用无菌连接器产品的生产及技术要求。本文件适用于制药工艺中一次性使用无菌连接器的生产、性能验证及质量控制。2规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。GB/T2828.1计数抽样检验程序第1部分：按接收质量限(AQL)检索的逐批检验抽样计划GB/T14486-2008塑料模塑件尺寸公差《中华人民共和国药典》2020年版四部（通则0401，紫外-可见分光光度法；通则0903，不溶性微粒检查法；通则0904，可见异物检查法第一法（灯检法通则1143，细菌内毒素检查法）《国外一次性技术及法规汇编》T_SHBX003－2023制药工艺一次性聚合物组件可提取物技术规程USP<87>BiologicalReactivityTests,InVitro体外生物反应性测试USP<88>BiologicalReactivityTests,InVivo体内生物反应性测试USP<661>Containers–Plastics塑料容器测试USP<381>注射剂弹性胶塞测试3术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1一次性无菌连接器Single-UseSterileConnectors在不依赖洁净环境保护条件下，能够实现两套无菌组件之间无菌对接操作的可抛弃型接头产品。3.2可提取物Extractables在极端条件下（例如有机溶剂、极端高温、离子强度、pH、接触时间等可以从组件材料的工艺介质接触表面提取出的化学物质。（注：可提取物能够表征大部分（但并非全部）在工艺介质中可能见到的潜在浸出4分类一次性无菌连接器根据工作原理，主要分为“抽纸”原理和“alpha-beta对接”原理两5技术要求5.1外观产品的尺寸、规格与设计要求一致。检验人员矫正视力在5.0以上，无色盲，在灯光照度1000-1500lx条件下，明视距离（样品至人眼距离）30~45cm（标准臂长白色及黑色背景板上正视目测，每件检查时间不低于5s，无肉眼可见的划伤、气泡、色差、可见微粒等。杂质斑点数量应符合表1要求。产品及包装无可见异物，如毛发、纤维、塑料碎屑等。应对各零部件所使用材料的材质、牌号进行检查和确认，确保与产品设计要求一致。>1.0mm>0.5~1.0mm5.2无菌连接的对接操作一次性无菌连接器需操作顺畅，无卡顿、断裂等问题。产品设计需考虑“防呆”、“防错”设计，尽量避免培训不充分的操作人员造成误操作。5.3耐辐照、湿热灭菌性能一次性无菌连接器在以下任意一种灭菌操作后，产品出厂检验项目的检测结果无显著变化（或变化≤±10%）。1）接受最大许可剂量至-10kGy范围内的伽玛射线辐照后，再经过不低于121℃湿热灭菌不低于30分钟，或其他等同灭菌条件（以下简称“灭菌条件一”2）在不低于121℃湿热灭菌不低于30分钟的条件下，进行三轮湿热灭菌，或其他等同灭菌条件（以下简称“灭菌条件二”）。5.4连接前气体保压性能基于“alpha-beta对接”原理的一次性无菌连接器，经过“灭菌条件一”的一次性无菌连接器在连接前，在18-26℃条件下，3kPa空气压力下，3分钟内不得有空气泄漏。（基于“抽纸”原理的一次性无菌连接器不做要求）5.5产品完整性每个一次性无菌连接器产品，应100%接受完整性检测。完整性测试的方法需经过验证。5.6连接后液体耐压性能经过“灭菌条件一”的一次性无菌连接器在连接后，在4℃±2℃和40℃±2℃条件下，在3bar压力下3分钟内不得有液体渗出。5.7连接操作的无菌保障性能经过“灭菌条件一”的一次性无菌连接器进行细菌验证。1）在不低于1x106cfu/连接头的缺陷短波单胞菌（B.diminuta，ATCC19146）菌液雾化环境下，对接操作不会染菌。2）在无菌连接器的对接面，涂抹1x106cfu/连接头的菌液，对接操作不会染菌。5.8耐低温性能若无菌连接器需要经历冷冻条件，应评估该无菌连接器在经过低温冷冻（如-80℃)后的性能变化，包括5.4和5.6所述保压性能、5.7所述无菌保障性能。5.9洁净度要求5.9.1不溶性微粒遵照《中华人民共和国药典》2020年版四部通则0903，不溶性微粒检查法，每对无菌连接器接触料液部位所含不溶性微粒的检出上限见表2：5.9.2无纤维脱落无菌连接器在料液流经过程中，不应有纤维脱落。5.9.3细菌内毒素根据《中华人民共和国药典》2020年版四部通则1143，细菌内毒素检查法。每1mL供试液中含内毒素不得过0.25EU。5.10生物相容性一次性无菌连接器接触料液部位的所有材质的代表零部件样品，按照使用场景进行预处理后（如辐照灭菌使用的场景，在最大许可剂量至-10kGy范围内辐照预处理可以通过：USP<87>BiologicalReactivityTests,InVitro体外生物反应性测试USP<88>BiologicalReactivityTests,InVivo体内生物反应性测试5.11弹性密封件研究一次性无菌连接器接触料液部位的弹性密封件，按照使用场景进行预处理后（如辐照灭菌使用的场景，在最大许可剂量至-10kGy范围内辐照预处理应通过USP<381>注射剂弹性胶塞测试。6试验方法6.1试样试验的标准环境试验方法如无特殊规定，按《中华人民共和国药典》规定的标准环境下进行，空气温度（23±2）℃,相对湿度（50±10）%。6.2尺寸测量对于一次性无菌连接器各零部件、装配体的关键尺寸测量，应在自然光线目测，并用经校准的游标卡尺进行测量。接收标准参考GB/T14486-2008塑料模塑件尺寸公差。6.3外观检查参考《中华人民共和国药典》2020年版四部通则0904，可见异物检查法第一法（灯检法）对检查装置、检查人员条件、检查方法的规定，对膜材产品做外观检查。结果判定参照5.1所提的外观要求。6.4对接操作检查对于抽检样品按照产品使用手册的标准方法进行对接操作，确保对接操作顺利进行。6.5气体保压性能测试“alpha-beta对接”型一次性无菌连接器，经过“灭菌条件一”的预处理，在温度18-26℃、湿度40-60%的环境条件下，通过软管连接压缩空气。将无菌连接器浸没在水面下，观察在3kPa空气压力下，3分钟内是否有气泡冒出。6.6产品完整性保压测试1）采用压力衰减法检测。每个规格的每个一次性无菌连接器独立测试。同一规格的连接器可串联检测（如10个一组每次测量串联数量需固定。根据产品的气体保压性能制定保压测试的起始压力。保压时间、压降判读阈值等关键参数，需经过方法开发和验证。2）采用流量法检测。每个规格的每个一次性无菌连接器逐一测试。给定一个测试压力，检测该压力下，连接器下游端的空气流量。测试压力、下游流量判读阈值等关键参数，需经过方法开发和验证。6.7液体耐压性能测试一次性无菌连接器，经过“灭菌条件一”的预处理后，通过软管连接无菌连接器，分别灌注4℃或40℃的水，密闭，以匀速增加流体静压至极值，观察3分钟内是否有液体渗出（针对透明易观察的连接器或装置内液位是否下降（针对不透明的连接器）。6.8细菌挑战测试一次性无菌连接器连接合适的一次性组件后，经过“灭菌条件一”的预处理。分两组进行细菌挑战测试：1）对接装置在隔离器内，用雾化器向环境中喷洒粒径1-10微米、浓度不低于1x106cfu/mL的缺陷短波单胞菌（B.diminuta，ATCC19146）菌液，不少于2mL，并进行对接操作。2）对接装置在隔离器内，向每个接头的对接暴露面（去除防尘罩）涂抹50ul不低于1x6cfu/mL的缺陷短波单胞菌菌液，并进行对接操作。对接后，在每套一次性组件内传输500mL无菌的胰蛋白酶大豆肉汤（TSB）培养基，进行内腔冲洗，冲洗的培养基在30℃培养14天，观察是否有微生物生长。6.9不溶性微粒检测将一对一次性无菌连接器连接合适的一次性组件后，经过“灭菌条件一”的预处理。进行对接后，根据《中华人民共和国药典》2020年版四部通则0903，不溶性微粒检查法，进行不溶性微粒检测。使用无颗粒物超纯水（0.1μm过滤对无菌连接器进行冲洗。收集冲洗液，按照“供注射用无菌原料药”的检查法进行检测。6.10纤维脱落检测将一对一次性无菌连接器连接合适的一次性组件后，经过“灭菌条件一”的预处理。无菌连接器对接后，用三组5L无纤维超纯水对组件进行冲洗，流速约1000mL/分钟。每组5L冲洗液用0.8μm滤膜截留，收集一切可能从无菌连接器上脱落的纤维。每张滤膜在显微镜下观察，检查是否有纤维状异物截留。6.11细菌内毒素检测根据《中华人民共和国药典》2020年版四部通则1143，细菌内毒素检查法。将一对无菌连接器对接后，灌满润洗液并用封口膜密封，置于高压蒸汽灭菌器中，不低于121℃保持30分钟，冷却后，作为供试液。6.12生物相容性一次性无菌连接器接触料液部位的所有材质的代表零部件样品，按照使用场景进行预处理后（如辐照灭菌使用的场景，在最大许可剂量至-10kGy范围内辐照预处理遵照以下测试方法验证：USP<87>BiologicalReactivityTests,InVitro体外生物反应性测试USP<88>BiologicalReactivityTests,InVivo体内生物反应性测试]6.13弹性密封件研究一次性无菌连接器接触料液部位的弹性密封件，按照使用场景进行预处理后（如辐照灭菌使用的场景，在最大许可剂量至-10kGy范围内辐照预处理遵照USP<381>注射剂弹性胶塞测试的方法验证。7检验规则7.1抽样一次性无菌连接器产品应有合理的批次定义。产品的取样原则应按照GB/T2828.1《计数抽样检验程序第1部分：按接收质量限(AQL)检索的逐批检验抽样计划》的要求计算取样。抽样样品做出厂检测。7.2检验类型出厂检验的项目及要求应符合表3的规定。7.3判定规则出厂检验项目中，如有1项以上指标（含1项指标）不合格时，需调查原因，在调查结果的基础上允许加倍取样进行复检。复检后，如所有项目指标都合格时，则判定该批产品为合格，如仍有1项以上指标（含1项指标）不合格时，则判定该批产品为不合格。8包装、储运和标识8.1包装一次性无菌连接器可独立包装、相同规格多件包装、成对包装（对于区分公母的无菌连接器）。产品包装外应设有足够的缓冲材料，避免运输过程中的损坏。8.2运输运输时应防止机械碰撞或接触锐利物件，同时应避免日晒雨淋，保证包装完好及产品不受污染。包装及运输过程宜通过ISTA2A或ASTMD4169运输测试。8.3长期储存常温（10-30℃)、避光保存，保持于清洁、通风处（相对湿度20-80%）。8.4标识需标明产品名称、规格、数量、货号、批号、生产厂名称、生产日期、质检签章等信8.5随行文件随行产品需提供批次出厂检验报告，接液材料可提取物验证报告。一次性无菌连接器接触料液部位的所有材质的代表零部件样品，按照使用场景进行预处理后（如辐照灭菌使用的场景，在最大许可剂量至-10kGy范围内辐照预处理进行的可提取物验证报告包括：1）USP<661>Containers-Plastics塑料容器测试报告。2）常见模拟溶剂可提取物报告。按照《制药工艺一次性聚合物组件可提取物技术规程》提出的风险评估原则、模拟溶剂选择、提取条件设定、测试方法要求、测试报告规范等要求，进行一次性无菌连接器的可提取物研究。提取时间应包含但不限于7天。8.6有效期产品有效期不低于2年。有效期内，产品的出厂检验项目的检测结果无显著差异（或变参考文献[1]《药品GMP指南》第2版——《无菌制剂》分册[2]EUGMP指南附录1：无菌产品生产（EUGMPguidelines,Annex1:ManufactureofSterileProducts）ISO9001质量管理体系要求[2]T/CNPPA3005-2019药包材生产质量管理指南[3]USP<665>PlasticMaterials,Components,andSystemsUsedinTheManufacturingofPharmaceuticalDrugProductsandBiopharmaceuticalDrugSubstancesandProducts[4]USP<1665>CharacterizationandQualificationofPlasticComponentsandSystemsUsedtoManufacturePharmaceuticalDrugProductsandBiopharmaceuticalDrugSubstancesandProducts[5]BioPhorumBestPracticesGuideforExtractablesTestingofSingle-UseComponentsUsedinbiopharmaceuticalmanufacturing,BioPhorumOperationsGroupLtd,April2020[6]ISO10993-4溶血性测试（Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part4:Selectionoftestsforinteractionswithblood）[7]GB3100-93国际单位制及其应用[8]GB150.4-2011压力容器--制造、检验和验收附录一一次