再生障碍性贫血治疗

2024/6/121再生障碍性贫血

石家庄平安医院血液科2024/6/122再生障碍性贫血概述

再生障碍性贫血（aplasticanemia）简称再障系多种病因引起的造血障碍，导致红骨髓总容量减少，代以脂肪髓，造血衰竭，以全血细胞减少为主要表现的一组综合征。据国内21省（市）自治区的调查，年发病率为0．74/10万人口，明显低于白血病的发病率；慢性再障发病率为0．60／10万人口，急性再障为0．14／10万人口；各年龄组均可发病，但以青壮年多见；男性发病率略高于女性。

2024/6/123再生障碍性贫血诊断1987年第四届全国再障学术会议修订的再障诊断标准如下：①全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。②一般无脾肿大。③骨髓检查显示至少一部位增生减低或重度减低（如增生活跃，巨核细胞应明显减少，骨髓小粒成份中应见非造血细胞增多。有条件者应作骨髓活检等检查）。④能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。⑤一般抗贫血药物治疗无效。2024/6/124再生障碍性贫血病因学再障的发病可能和下列因素有关：

（一）药物因素是最常见的发病因素

（二）化学毒物（三）电离辐射（四）病毒感染（五）免疫因素（六）遗传因素（七）其他因素2024/6/125药物因素药物性再障有两种类型：①和剂量有关，系药物毒性作用，达到一定剂量就会引起骨髓抑制，一般是可逆的，如各种抗肿瘤药。如阿糖胞苷和甲氨蝶呤等主要作用于容易分裂的较成熟的多能干细胞，因此发生全血细胞减少时，骨髓仍保留一定量的多能干细胞，停药后再障可以恢复；白消安和亚硝脲类不仅作用于进入增殖周期的干细胞，并且也作用于非增殖周期的干细胞，因此常导致长期骨髓抑制难以恢复。此外，苯妥英钠、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯霉素等也可以引起与剂量有关的骨髓抑制。②和剂量关系不大，仅个别患者发生造血障碍，多系药物的过敏反应，常导致持续性再障。，常见的有氯（合）霉素、有机砷、阿的平、三甲双酮、保泰松、金制剂、氨基比林、吡罗昔康（炎痛喜康）、磺胺、甲砜霉素、卡比马唑（甲亢平）、甲巯咪唑（他巴唑）、氯磺丙脲等。药物性再障最常见是由氯霉素引起的。氯霉素可发生上述二种类型的药物性再障，氯（合）霉素的化学结构含有一个硝基苯环，其骨髓毒性作用与亚硝基-氯霉素有关，它可抑制骨髓细胞内线粒体DNA聚合酶，导致DNA及蛋白质合成减少，也可抑制血红素的合成，幼红细胞浆内可出现空泡及铁粒幼细胞增多。这种抑制作用是可逆性的，一旦药物停用，血象即恢复。氯霉素也可引起和剂量关系不大的过敏反应，引起骨髓抑制多发生于服用氯霉素后数周或数月，也可在治疗过程中突然发生。其机理可能是通过自身免疫直接抑制造血干细胞或直接损伤干细胞的染色体所致。这类作用往往是不可逆的，即使药物停用。凡干细胞有遗传性缺陷者，对氯霉素的敏感性增加。2024/6/126化学毒物

苯及其衍化物和再障关系已为许多实验研究所肯定，苯进入人体易固定于富含脂肪的组织，慢性苯中毒时苯主要固定于骨髓，苯的骨髓毒性作用是其代谢产物所致，后者可作用于造血祖细胞，抑制其DNA和RNA的合成，并能损害染色体。改革开放以来，乡镇企业兴起，由于不注意劳动保护，苯中毒致再障发病率有所上升。苯中毒再障可呈慢性型，也可呈急性严重型，以后者居多。2024/6/127电离辐射

Ｘ线、γ线或中子可穿过或进入细胞直接损害造血干细胞和骨髓微环境。长期超允许量放射线照射（如放射源事故）可致再障。2024/6/128病毒感染

病毒性肝炎和再障的关系已较肯定，称为病毒性肝炎相关性再障，是病毒性肝炎最严重的并发症之一，发生率不到1．0％，占再障患者的3．2％。引起再障的肝炎类型至今尚未肯定，约80％由非甲非乙型肝炎引起，可能为丙型肝炎，其余由乙型肝炎引起。肝炎相关性再障临床上有两种类型：急性型居多数，起病急，肝炎和再障发病间期平均10周左右，肝炎已处于恢复期，但再障病情重，生存期短，发病年龄轻，大多系在非甲非乙型肝炎基础上发病；慢性型属少数，大多在慢性乙型肝炎基础上发病，病情轻，肝炎和再障发病间期长，生存期也长。其发病机理仍不清楚。肝炎病毒对造血干细胞有直接抑制作用，还可致染色体畸变，并可通过病毒介导的自身免疫异常。病毒感染尚可破坏骨髓微循环。2024/6/129免疫因素

再障可继发于胸腺瘤、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等，患者血清中可找到抑制造血干细胞的抗体。部分原因不明的再障可能也存在免疫因素。2024/6/1210遗传因素

Fanconi贫血系常染色体隐性遗传性疾病，有家族性。贫血多发现在5～10岁，多数病例伴有先天性畸形，特别是骨骼系统，如拇指短小或缺如、多指、桡骨缩短、体格矮小、小头、眼裂小、斜视、耳聋、肾畸形及心血管畸形等，皮肤色素沉着也很常见。本病HBF常增高，染色体异常发生率高，DNA修复机制有缺陷，因此恶性肿瘤，特别是白血病的发生率显著增高。10％患儿双亲有近亲婚配史。2024/6/1211其他因素

罕有病例报告，再障在妊娠期发病，分娩或人工流产后缓解，第二次妊娠时再发，但多数学者认为可能是巧合。此外，再障尚可继发于慢性肾功能衰竭、严重的甲状腺或前（腺）脑垂体功能减退症等。PNH和再障关系相当密切2024/6/1212再生障碍性贫血临床表现

分先天性和获得性两大类，以获得性居绝大多数。先天性再障甚罕见，其主要类型为Fanconi贫血。获得性再障可分原发和继发性两型，前者系原因不明者，约占获得性再障的50％；又可按临床表现、血象和骨髓象不同综合分型，分为急性和慢性两型；国外按严重度划分出严重型再障，后者划分标准须血象具备以下三项中之二项：①中性粒细胞绝对值＜500／mm3，②血小板数＜2万／mm3，③网织红细胞（红细胞压积纠正值）＜1％；骨髓细胞增生程度低于正常的25％，如＜50％，则造血细胞＜30％。其中中性粒细胞绝对值＜200／mm3者称极重型再障。1987年第四届全国再障学术会议上将急性再障称重型再障Ｉ型，慢性再障后期发生急变者称重型再障Ⅱ型。2024/6/1213急性型再障

起病急，进展迅速，常以出血和感染发热为首起及主要表现。病初贫血常不明显，但随着病程发展，呈进行性进展。几乎均有出血倾向，60%以上有内脏出血，主要表现为消化道出血、血尿、眼底出血（常伴有视力障碍）和颅内出血。皮肤、粘膜出血广泛而严重，且不易控制。病程中几乎均有发热，系感染所致，常在口咽部和肛门周围发生坏死性溃疡，从而导致败血症。肺炎也很常见。感染和出血互为因果，使病情日益恶化，如仅采用一般性治疗多数在一年内死亡。2024/6/1214慢性型再障

起病缓慢，以分血为首起和主要表现；出血多限于皮肤粘膜，且不严重；可并发感染，但常以呼吸道为主，容易控制。若治疗得当，坚持不懈，不少患者可获得长期缓解以至痊愈，但也有部分病人迁延多年不愈，甚至病程长达数十年，少数到后期出现急性再障的临床表现，称为慢性再障急变型（重型再障）。2024/6/1215再生障碍性贫血辅助检查

（一）血象

呈全血细胞减少，贫血属正常细胞型，亦可呈轻度大红细胞。红细胞轻度大小不一，但无明显畸形及多染现象，一般无幼红细胞出现。网织红细胞显著减少。

（二）骨髓象

急性型呈多部位增生减低或重度减低，三系造血细胞明显减少，尤其是巨核细胞和幼红细胞；非造血细胞增多，尤为淋巴细胞增多。慢性型不同部位穿刺所得骨髓象很不一致，可从增生不良到增生象，但至少要有一个部位增生不良；如增生良好，晚幼红细胞（炭核）比例常增多，其核不规则分叶状，呈现脱核障碍，但巨核细胞明显减少。骨髓涂片肉眼观察油滴增多，骨髓小粒镜检非造血细胞和脂肪细胞增多，一般在60％以上。

2024/6/1216再生障碍性贫血辅助检查

三）骨髓活组织检查和放射性核素骨髓扫描

由于骨髓涂片易受周围血液稀释的影响，有时一、二次涂片检查是难以正确反映造血情况，而骨髓活组织检查对估计增生情况优于涂片，可提高诊断正确性。硫化99m锝或氯化111铟全身骨髓γ照相可反映全身功能性骨髓的分布，再障时在正常骨髓部位的放射性摄取低下甚至消失，因此可以间接反映造血组织减少的程度和部位。

（四）其他检查

造血祖细胞培养不仅有助于诊断，而且有助于检出有无抑制性淋巴细胞或血清中有无抑制因子。成熟中性粒细胞碱性磷酸酶活力增高，血清溶菌酶活力减低。抗碱血红蛋白量增多。染色体检查除Fanconi贫血染色体畸变较多外，一般再障属正常，如有核型异常须除外骨髓增生异常综合征。

2024/6/1217再生障碍性贫血鉴别诊断

（一）阵发性睡眠性血红蛋白尿

尤其是血红蛋白尿不发作者极易误诊为再障。本病出血和感染较少见，网织红细胞增高，骨髓幼红细胞增生，尿中含铁血黄素、糖水试验及Ham试验呈阳性反应，成熟中性粒细胞碱性磷酸酶活力低于正常，均有助于鉴别。

（二）骨髓增生异常综合征（myelodysplasticSyNdrome，MDS）FAB协作组将MDS分为五型，其中难治性贫血型易和不典型再障相混淆。MDS虽有全血细胞减少，但骨髓三系细胞均增生，巨核细胞也增多，三系中均可见有病态造血，染色体检查核型异常占20％～60％，骨髓组织切片检查可见"造血前驱细胞异常分布"现象。

2024/6/1218再生障碍性贫血鉴别诊断

（三）低增生性急性白血病

多见于老年人，病程缓慢或急进，肝、脾、淋巴结一般不肿大，外周呈全血细胞减少，未见或偶见少量原始细胞。骨髓灶性增生减低，但原始细胞百分比已达白血病诊断标准。

（四）纯红细胞再生障碍性贫血

溶血性贫血的再障危象和急性造血停滞，可呈全血细胞减少，起病急，有明确诱因，去除后可自行缓解，后者骨髓象中可出现巨原红细胞。慢性获得性纯红再障如有白细胞和血小板轻度减少，需注意和慢性再障作鉴别。2024/6/1219再障发病机制再障（aplastic

anemia,AA）是一种骨髓造血的功能过度抑制性疾病，其病理机制呈高度异质性，不同的患者有不同的发病机制。多年来热点一直在造血干细胞、微环境及免疫系统上。从长远看，对再障患者的治疗应根据其不同的病理机制分型选择不同的治疗方案。现就近年来关于再障发病机制及临床治疗研究进展简述如下2024/6/1220造血干/祖细胞量和质的异常1再障骨髓中造血干细胞明显减少,干细胞集落形成能力显著降低，异常干细胞可抑制正常干细胞功能，应用抗CD34及抗CD33单克隆抗体,通过荧光活化细胞分选术(FACS),检测了15例再障及11例正常人骨髓中造血干/祖细胞的数量,发现再障患者CD34+细胞较正常减少68%(P<0.01),CD33+细胞减少47%,CD34+/CD33-、CD34+/CD33+及CD34-/CD33+细胞分别减少67%、80%及44%。从再障及正常人骨髓中分选出CD34+细胞,并分别接种到照射过的正常基质细胞上行长期骨髓培养(LTBMC),结果发现再障患者CD34+细胞粒-巨噬细胞集落(CFU-GM)及爆式红系集落(BFU-E)均明显低于正常。2024/6/1221造血干/祖细胞量和质的异常2严重再障(SAA)患者DNA修复能力明显降低,用抗淋巴细胞球蛋白(ALG)治疗后仍不能纠正。3部分经免疫抑制治疗有效的再障患者,在长期随访过程中演变为克隆性疾病,如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征、急性髓细胞白血病等。2024/6/1222造血干/祖细胞量和质的异常4再障患者体内均有一定数量的补体敏感细胞,体外实验也证明再障造血干/祖细胞对补体敏感性增强。

5一些学者应用3种X-连锁基因(PGK、MBPRT及M27H)进行检测,发现11.1%～77%的再障患者为单克隆造血。克隆性造血反映造血干细胞池的耗竭。6未经预处理的再障孪生子之间的骨髓移植获得成功,是再障造血干/祖细胞量和质异常的有力证明。2024/6/1223异常免疫反应损伤造血干/祖细胞1大量实验证明,再障骨髓衰竭主要与活化的细胞毒性T淋巴细胞细胞(CTL,包括HLA-DR+CD8+CD8-CD56+细胞及δTCSI+γδ-TCR+细胞等)有关。对再障骨髓及外周血中T淋巴细胞表型变化进行比较研究发现,(1)再障患者骨髓中上述活化的CTL均明显高于外周血,说明活化的CTL主要作用于骨髓这个靶器官;(2)急性再障骨髓中活化的CTL明显高于慢性再障,说明活化的CTL在介导前者的异常免疫反应中起主导作用;(3)免疫抑制治疗前患者骨髓中活化的CTL明显高于治疗后有效病例,说明免疫抑制药物对活化的CTL有明显作用,亦排除了治疗期间输血的影响。2024/6/1224异常免疫反应损伤造血干/祖细胞2活化的CTL可分泌多种造血负调控因子包括干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-2(IL-2)22、巨噬细胞炎症蛋白(MIP-1α)及转化生长因子(TGF-β)等。再障血清中上述因子水平明显增高,致骨髓造血干/祖细胞增殖分化受损,其中以IFN-γ体外造血抑制作用最明显。由某些药物,化学物质及病毒诱发的再障可能主要由IFN-γ介导,再障患者骨髓细胞IFN-γmRNA表达阳性率高达73.1%,骨髓培养上清液中IFN-γ亦明显增高。经免疫抑制治疗后的有效病例,IFN-γmRNA表达转为阴性,血清IFN-γ明显减少,体外CFU-GM产率明显恢复。再如TGF-β可选择性地抑制依赖IL-3、GM-CSF、IL-6和IL-9等造血因子的造血干/祖细胞的增殖和分化。2024/6/1225异常免疫反应损伤造血干/祖细胞3再障骨髓衰竭可能与其造血干/祖细胞过度凋亡相关。患者体内高水平的IFN-γ及TNF-α可上调其CD34+细胞Fas抗原表达,后者与其配体结合后启动凋亡程序,该程序可逃避BCL-2及BCL-X抗凋亡效应进而导致骨髓造血功能衰竭。此外,IFN-γ及TNF-α还能诱导一氧化氮(NO)合成酶加速CD34+细胞浆内NO的合成,NO的直接细胞毒性作用可加重骨髓衰竭进程。.4有人检测再障Tac+细胞增高者占73.3%,Tac抗原表达增高提示患者淋巴细胞亚群处于“预激活状态”。有人发现NK细胞可直接,亦可通过产生IFN-γ及IL-2等淋巴因子而抑制较成熟的造血细胞集落的生长。2024/6/1226造血微环境支持功能缺陷

造血微环境包括基质细胞及其分泌的细胞因子。研究发现再障骨髓基质萎缩、脂肪化、成纤维集落形成单位(CFU-F)减少,集落刺激活性(CSA)降低,但造血生长因子(HGFs)生成并无异常。其中红细胞生成素(EPO)、粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)及巨核细胞集落刺激因子(M-CSF)等代偿性增高。但再障造血干/祖细胞对上述HGFs反应性明显降低或缺乏反应性,部分再障患者血清干细胞因子(SCF)、IL-1、IL-3及IL-6水平减低。以上改变可能不是引起再障的始因,但在某些致病因素,如放射线、氯霉素等作用下,因同时累及骨髓基质细胞而使再障病情加重。2024/6/1227

遗传倾向

再障常有HLA-DR2型抗原连锁倾向,该型患者对免疫抑制治疗(IST)效果较好,儿童再障中可见HLA-DPW3型抗原显著增高,患者家属中常有造血干/祖细胞增殖能力明显降低,并可见家族性再障。再障患者对氯霉素易感性受遗传控制,对其他毒物或病毒易感性也可能与遗传因素有关。上述现象说明,少数再障存在“脆弱”骨髓造血功能遗传倾向。西医治疗1．去除病因凡影响造血系统的药物均不能使用，除必须检查外，避免与射线接触，有病毒性肝炎者，积极治疗肝炎，因妊娠引起再障，根据不同情况，考虑是否终止妊娠。2024/6/1228西医治疗2．雄性激素它的作用机理是由于能增加促红细胞生成素的产生，加强促红细胞生成素对造血干细胞的作用，能激发处于休止期的多能干细胞（CFU-S）进入细胞增殖周期，而产生红系定向干细胞，可促进CFU-E、CFU-C向成熟分化，这类药物起效慢，至少连续用药3～6个月，才能判断疗效。副作用有雄性化，表现为痤疮、毛发增多，男性性欲增强、女性声音低哑、阴蒂肥大、乳房缩小、停经，易出现肝功能损害，但停药后易恢复，有的出现下肢浮肿，腓肠肌痉挛，儿童骨骼成熟加速。2024/6/1229西医治疗雄性激素（1）丙酸睾丸酮（testosteronepropionate）：每次50～100mg，每日肌注1次。（2）康力龙（stanozo1o1um，商品名winstrol）：每次2～4mg，每日三次，口服。（3）大力补：又名17-去氢甲基睾丸酮（methandienonum，商品名dianabol），（4）康复龙，又名羟甲雄酮（oxymetholone），（5）庚酸睾丸酮（de1atestryl）（6）复方长效睾丸酮注射剂（巧理宝，

trio1andren）为油剂注射液，内含丙酸睾丸酮（TP）

20mg，戊酸睾丸酮（TV）80mg，和十一烷酸睾丸酮（TU）150mg共含睾丸酮酯250mg，肌注，每周2次，每次250mg。（7）达那唑

（8）十一酸睾酮2024/6/1230西医治疗3．血管扩张剂作用机理，以654-2（为例，解除微环境的血管痉挛，调整其血流灌注，从而改善造血微环境，使造血组织有丰富的血液供给，恢复其造血功能。此外，再障病人血中环核苷酸（cAMP）降低、环鸟苷酸（cGMP）升高，而654-2为M型受体阻滞剂，可增加cAMP而抑制cGMp，使cAMP／cGMP比值升高，有利于造血干细胞的增殖和分化，故治疗再障有效。常用者有：（1）654-2：按0.5～2mg／kg体重，加入5％～10％葡萄糖液250～500m1，每日一次静滴，多在2～3小时内滴完。另睡前口服65个2或莨菪浸膏片每日10～40mg，一个月为一疗程，休息7天后可重复使用。（2）莨菪浸膏片：口服，初用每日三次，每日20～40mg，以后逐日递增10～20mg，直至每次240～300mg，仍日服三次，一个月为一疗程，休息7天后可重复使用。2024/6/1231西医治疗4.脊髓神经兴奋剂由于骨髓的造血功能与脊髓神经兴奋状态有关，故此剂可用于治疗再障，但常与雄性激素联用。(1)硝酸士的宁：（2）一叶萩碱：成人每日8～16mg肌注，小儿酌减，连用1．5～2个月，开始出现疗效，疗程不得少于4个月。2024/6/1232西医治疗5.免疫调节剂

左旋咪唑，每次50mg，每日服3次，连续服药3天，休息4天，疗程为3个月以上。其他尚有胸腺素，转移因子等。6.免疫抑制剂抗淋巴细胞球蛋白/抗胸腺细胞球蛋白(ALG/ATG)，环孢霉素A(CsA)，

西罗莫司等。2024/6/12332024/6/1234严重型再障(SAA)的治疗研究

造血干细胞移植(HSCT)

1

异基因骨髓移植(allo-BMT)2

其他(1)同基因骨髓移植(syn-BMT),孪生子供髓,10年生存率达80%～90%。(2)无关供体(MUD)allo-BMT,可能存在1个或1个以上HLA位点不匹配,有效率仅为20%～60%。(3)外周血干细胞移植(PBSCT),（4）脐血干细胞移植(CBSCT)2024/6/1235严重型再障(SAA)的治疗研究

抗淋巴细胞球蛋白/抗胸腺细胞球蛋白(ALG/ATG)ALG/ATG是一种对免疫活性细胞及造血细胞具有多种作用的多克隆抗淋巴细胞血清。1977年以来已成为无匹配供体的SAA患者的首选药物。有效率为40%～70%,并可使40%～80%的患者脱离输血。目前多采用马制剂每日10～15mg/kg,或兔制剂每日3～5mg/kg,共用5天的治疗方案。近年来由于隔离措施,广谱有效抗生素及血制品等支持治疗措施的改善,与雄激素(Adr)、CsA、HGFs的联合应用,使ALG/ATG的疗效得到了明显提高。第一疗程ALG/ATG治疗无反应的患者,在抗过敏药物治疗下行第2至第4疗程治疗,部分患者可获得治疗反应。目前尚未能找到预测ALG/ATG疗效反应的理想临床参数及体外实验指标,但多数学者认为,年轻(<20岁)的非常严重SAA(VSAA)患者疗效较差,治疗前病程<3个月,中性粒细胞>0.2×109/L,血清IL-2及sIL-2R增高,病程中无明显感染者疗效较好。ALG/ATG治疗常见不良反应有发热、过敏反应、出血趋势加重以及血清病反应。2024/6/1236严重型再障(SAA)的治疗研究血清病反应多发生在治疗后第2周。出血趋势加重是由于血小板消耗所致,以血尿和颅内出血多见。皮质类固醇的联合应用及血小板输注可减轻上述不良反应的发生。ALG/ATG具有T细胞及非T细胞的细胞毒性免疫抑制作用,ATG治疗前收集的外周血CD8+细胞能够明显抑制SAA患者骨髓CD34+细胞的BFU-E及CFU-GM生长,而ATG治疗后恢复期再生障碍性贫血(AA)患者外周血CD8+细胞的造血抑制活性消失。ATG治疗有效患者外周血IL-2受体(IL-2R)阳性细胞数量显著减少,故推测IL-2R(+)细胞可能是ATG作用的靶细胞2024/6/1237严重型再障(SAA)的治疗研究ALG/ATG亦是一种免疫刺激剂,具有类似PHA但较之更强的致丝裂原作用,能促进淋巴细胞增殖,从而增加HGFs,如IL-3、GM-CSF合成及释放。患者对ALG疗效反应与其外周血单个核细胞(PBMNC)生成GM-CSF量呈正相关。此外,ALG/ATG还可作用于造血干/祖细胞表面受体,如CD45RO等,直接刺激造血干/祖细胞生长或使它对HGFs敏感性增高。现在大多数学者认为,ALG/ATG的治疗作用可能来源于其对造血干/祖细胞免疫抑制、免疫刺激及直接作用的混合效应。ALG/ATG的不足之处是有效病例血液学缓解不完全,部分病例易复发,复发率为10%～20%。复发中位时间为778天。注重SAA的维持治疗,可显著降低ALG/ATG治疗病例的复发率。ALG/ATG的另一弊端为远期克隆性疾病的发生率较高,综合分析451例,克隆性疾病的发生率为15.5%(其中PNH8.9%、MDS4.9%、AML1.6%、T细胞淋巴瘤0.2%),但国内ALG/ATG治疗病例克隆性疾病的发生率并不高。2024/6/12大医一院中心ICU万献尧38严重型再障(SAA)的治疗研究环孢霉素A(CsA)

CsA是一种特异性较强的免疫抑制剂。近20年来已成为治疗SAA的一线药物,单用的疗效为40%～50%,与Adr、ALG/ATG等并用可明显提高CAA和SAA的有效率和生存率。CsA可使ALG/ATG难治的SAA产生50%的反应率。由于过敏、血小板严重减少或白细胞重度低下对ALG/ATG难以耐受的SAA患者可考虑首先应用CsA治疗。近年来,CsA已和Adr一起作为再障维持治疗的重要药物。CsA的剂量以3～6mg·kg-1·d-1为宜,疗程不短于半年,多数患者需延长至1～2年以上。治疗前检测患者血肌酐水平作为基数,疗程中应控制在基数的1.5倍以下。如条件允许或剂量较大,需定期检测CsA血药浓度,以保持在200～400μg/ml为佳。SAA患者有下列指标之一者,往往提示对CsA有较好的疗效反应:(1)骨髓E/G>0.6;(2)CsA能促进体外CFU-GM生长;(3)白细胞抗原DR2位点阳性;(4)血清IL-2及sIL-2R增高;(5)BMMNCIFN-γmRNA阳性;2024/6/1239严重型再障(SAA)的治疗研究环孢霉素A(CsA)(6)具有HLAⅡ类基因单倍型。已有研究结果表明,CsA可通过阻断sIL-2R来防止细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的活化,抑制活化的CTL分泌过量IL-2及IFN-γ等造血负调控因子。还发现CsA能调节NK细胞活性,并间接提高GM-CSF的水平。CsA具有不抑制骨髓,不增加感染机会,使用安全,便于在门诊和基层应用等优点。CsA的不良反应主要为肾毒性,其他还有消化道反应、多毛症、手颤、高胆红素血症及神经末稍感觉异常等。为了减少不良反应,初始剂量宜小,如3～5mg·kg-1·d-1,以后逐渐加量,使血药浓度维持在200～400μg/ml,远期并发症方面,最近有人报告CsA与G-CSF长期应用有发生较高克隆性疾病的倾向。2024/6/1240严重型再障(SAA)的治疗研究

其他免疫抑制剂1.环磷酰胺(CTX)

CTX常规用于SAA患者allo-BMT的预处理,有报道少数患者经大剂量CTX预处理后未接受allo-BMT而恢复了自身造血功能,提示大剂量CTX单用治疗SAA可能有效。Brodsky等随机应用大剂量CTX(45mg·kg-1·d-1×4)治疗10例无HLA匹配同胞兄妹作供体的患者,随机加用或不加用CsA,结果7例获完全缓解,用或不用CsA对疗效无影响,长期随访(7.3～17.8年)结果,除1例输血感染AIDS病于44个月后死亡外,其它6例仍持续完全缓解。CTX治疗SAA的疗效尚有待更大系列的临床研究加以验证。2024/6/1241严重型再障(SAA)的治疗研究其他免疫抑制剂2.甲基强的松龙(MP)SAA在应用ALG/ATG、CsA条件不具备时可选用MP。单用MP的疗效较差,一般多与ALG/ATG、CsA、Adr联用,有效率为60%左右。常规剂量的MP可作为小儿先天性纯红细胞再障(DBA)的首选治疗,治疗后患者出现疗效快(平均为18d),输血少,疗效也较巩固。MP的常规剂量为2mg·kg-1·d-1,疗程4～8周。大剂量MP的初始剂量为20～30mg·kg-1·d-1,每3d半量递减,疗程为1个月。MP的作用可能与抑制淋巴细胞的增殖分化和增强NK细胞的活性有关。大剂量MP治疗的副作用较明显,有感染、库欣综合征、高血压、高血糖、胃肠道出血、骨关节缺血性坏死、精神异常等,临床上应慎用。2024/6/1242严重型再障(SAA)的治疗研究其他免疫抑制剂3.大剂量免疫球蛋白(HDIG)

单用HDIG治疗SAA鲜见报道,有人观察与Adr并用治疗SAA的有效率为45%,CAA的有效率为70%。HDIG较适用于下列情况:(1)肝炎关性再障(HAAA)伴肝肾功能有损者;(2)SAA合并感染者;(3)SAA伴小板严重减少,出血重,输血小板无者。治疗方案有二:(1)0.4g·kg-1·d-1×5,(2)1.0g·kg-1·d-1×2,均静脉输注,间隔1个月后可重复给药其作用可能为暂时性封闭单核-巨系统,封闭淋巴细胞上IgGFc受体抗体,并作用于带有抑制性T细胞能的Fc受体而发挥疗效。HDIG的作用少见且轻微,但对其临床适应应严加掌握。2024/6/1243严重型再障(SAA)的治疗研究造血细胞生长因子(HGFs)

再障不缺HGFs,故单用常无效。Adr、ALG/ATG、CsA等合用,主要有两方面的作用:(1)GM-CSF或G-CSF可明显提高中性粒细胞水平,减少感染发生率,降低SAA的早期病死率，(2)HGFs用于allo-BMT后或与强化免疫抑制方案合用,可促进造血功能恢复,提高SAA的有效率。实验证明,GM-CSF或G-CSF加EPO,或IL-3,或加IL-6均有协同作用,常用量GM-CSF或G-CSF为300μg/次，EPO为4000～6000U/次,每日或隔日给药,疗程应>3个月。常见副作用有发热、头痛、肌肉痛、关节等,一般能耐受,目前尚未见与HGFs相关的晚期克隆性疾病发生。2024/6/1244中医辨证中医认为，再障的临床表现常常有疲乏无力，头晕，气短，心悸，鼻衄、齿衄、肌衄，手足心热，或怕冷，便溏，腰酸，腿软，食欲减退。脉细数或滑数，舌质淡，苔白，或有舌面瘀斑，表现为气血不足、脾肾两亏、阴阳两虚。疾病早期只有气血两虚证候，随着病情发展，逐渐出现脏腑及阴阳虚损证候。重型病例常有严重阴虚证候，晚期病例常有严重阳虚证候。根据辨证，常将再障分为阴虚、阳虚、阴阳两虚三型。

2024/6/1245中医辨证(1)阴虚型

心悸气短，周身乏力，面色苍白无华，唇淡。伴有低热，足心热，盗汗，口渴思饮，出血明显，便结，脉细稍数，舌质淡，舌苔薄，或有舌尖红等。

(2)阳虚型

心悸气短，周身乏力，面色苍白无华，唇淡。伴有怕冷喜暖、手足冷凉，腰酸，夜尿频，大便稀溏，面浮肢肿，多无出血，即有亦轻，脉细无力，舌体胖嫩，舌质淡，舌苔薄白。

(3)阴阳两虚型

既有阴虚，又有阳虚，证候错综复杂，或阴阳两虚症状均不明显。2024/6/1246中医治疗中医传统理论认为，血液的生成与肾脏、脾脏的关系最为密切。肾藏精，主骨生髓，精生血。脾主运化，后天之水谷精微，借脾之运化变化而赤化为血。所以，中医对再障的认识与治疗，也多从脾肾入手。现代中医认为，再障是人体遭受物理、化学、生物等毒邪侵袭，直伤脏腑，损精耗血，而见精血亏虚之证。治疗当以托毒透邪、填精益髓、益气生血为大法。现代研究发现，许多补肾填精、益髓生血、健脾益气和清热解毒的中药，具有刺激骨髓造血干细胞增生、改善骨髓造血微环境和调节免疫功能的作用。分型论治如下：

（1）肾阴虚型：治法：滋阴补肾。方药：滋阴补肾方（熟地、女贞子、枸杞子、首乌、山茱萸、旱莲草、菟丝子、补骨脂）合当归补血汤（黄芪、当归）加减。（再生2号、再生3号）（2）肾阳虚衰：治法：补肾助阳。方药：补肾助阳方（菟丝子、补骨脂、肉苁蓉、巴戟天、仙茅。仙灵脾、锁阳、熟地、首乌、枸杞子）合当归补血汤加减。（再生1号、再生5号）（3）肾阴阳两虚：治法：滋阴助阳。方药，阴阳双补方（熟地、女贞子、制首乌、枸杞子、山萸肉、菟丝子、补骨脂、仙茅、仙灵脾、巴戟天）合当归补血汤加减。（再生6号、再生7号）2