院内感染细菌耐药趋势与抗生素应用策略(outline)

2024/6/71院内感染耐药趋势与抗生素应用策略2024/6/72院内感染一般情况院内感染的相关危险因素院内感染细菌耐药情况院内感染抗生素应用策略院内感染耐药趋势与抗生素应用策略2024/6/73抗生素应用前后感染变化抗生素问世前感染抗生素应用后感染传染病流行麻疹、水痘、天花、脊灰、猩红热、痢疾、伤寒、白喉、结核、斑疹伤寒、……细菌感染(社区感染为主)肺炎、脑膜炎、败血症、产褥感染、皮肤化脓性感染、……

致病菌随抗生素应用变化耐药菌感染出现院内感染矛盾突显新感染性疾病出现2024/6/74院内感染定义发生在医院与所有医疗机构患者在住院期间发生的感染（一般入院后48h发生），包括医院内获得出院后发生的感染入院时不存在、也不处于潜伏期医疗机构的工作人员及访客在医院获得的感染不同感染定义不同2024/6/75下列情况属于院内感染无明确潜伏期的感染，规定入院48小时后发生的感染；有明确潜伏期的，自入院时超过潜伏期的感染本次感染直接与上次住院有关2024/6/762024/6/77内科ICU医院感染主要部位n=13,592RichardsMJ,etal.InfectControlHospEpidemiol2000;21:510-5152024/6/78院内感染的后果（美国）感染发生率：5-10%发生率逐年上升每年~2,000,000患者发生医疗相关感染医疗相关感染致~90,000患者死亡每年经济损失达$45-57亿美圆2024/6/791.治疗危重患者的重要方面

2.提高医疗水平重要指标

3.紧迫的公共卫生问题

4.减轻医疗负担的手段之一

5.感染性疾病研究的重要课题控制院内感染是：2024/6/710院内感染一般情况院内感染的相关危险因素院内感染细菌耐药情况院内感染抗生素应用策略院内感染耐药趋势与抗生素应用策略2024/6/711院内感染患者环境医疗抗生素医护2024/6/712院内感染一般情况院内感染的相关危险因素院内感染细菌耐药情况院内感染抗生素应用策略院内感染耐药趋势与抗生素应用策略2024/6/713N=10,935.EdmondMBetal.ClinInfectDis.1999;29:239-244.院内感染败血症细菌分布:April1995toApril1998Enterococcusspp11%Coagulase-Negative

Staphylococci32%Staphylococcusaureus16%Candidaspp8%Escherichiacoli6%Klebsiellaspp5%Enterobacterspp5%Pseudomonasaeruginosa4%Serratiaspp1%ViridansStreptococci1%Others11%2024/6/71418533株中排列前12位病原菌分布(汪复：上海地区细菌耐药性监测,2000.4-2001.3）2024/6/715NPRS细菌组成2024/6/716某医院真菌败血症发生情况2024/6/717170株院内血液感染病原菌构成（2002年，上海中山医院）念珠菌占全部病原体的13.2%2024/6/718ClinicalInfectionsColonizedPatients医院感染病原菌耐药现况2024/6/719葡萄球菌耐药率变迁1SmithTLetal.NEnglJMed.1999;340:493-501.2MartoneWJ.InfectControlHospEpidemiol.1998;19:539-545.3HiramatsuKetal.JAntimicrobChemother.1997;40:135-136.4CDC.MMWRMorbMortalWklyRep.2002;51:565-567.1975199519901985198010090807060504030201019962000MRSA=methicillin-resistantStaphylococcusaureusVRE=vancomycin-resistantenterococciGISA=glycopeptide-intermediateSaureusVRSA=vancomycin-resistantSaureusMRSA1VRE2GISA3Year2002VRSA4耐药率(%)2024/6/7201994-2001间7879株革兰阴性菌的总耐药趋势耐药%年2024/6/721绿脓杆菌对不同抗菌药物的敏感率王辉，陈民钧等，中华医学杂志，2003年3月敏感率(%)2024/6/722大肠杆菌对不同抗菌药物的敏感率敏感率(%)2024/6/723革兰阳性菌细菌耐药情况2024/6/724院内感染革兰阴性菌耐药性2024/6/725院内感染病原特征以条件致病菌为主；不同感染病原构成有所区别；细菌耐药十分突出。2024/6/726院内感染一般情况院内感染的相关危险因素院内感染细菌耐药情况院内感染抗生素应用策略院内感染耐药趋势与抗生素应用策略2024/6/727抗生素的使用与院内感染抗生素是治疗院内感染的重要手段抗生素使用与院内感染发生有关抗生素使用与细菌耐药产生有关抗生素使用与感染流行有关不同抗生素对感染发生的影响不同合理与策略性使用抗生素对控制院内感染有重要意义2024/6/728

CDC预防细菌耐药的12步措施

预防耐药菌传播合理使用抗生素有效的诊断与治疗预防感染12控制传染 11分离致病菌 10及时停用抗生素 9不随意使用万古霉素 8治疗感染，而非定植 7治疗感染而非污染 6咨询专家 5利用当地细菌学资料 4实施抗生素控制使用 3针对病原2拔除导管1预防接种2024/6/729严重院内感染可选择抗生素碳青霉烯类：不宜作为一线用药ß-内酰胺抗生素/ß-酶抑制剂哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦替卡西林/克拉维酸四代头孢菌素：产ESBLs菌效果？？氨基糖苷类抗生素：一般不单独使用万古霉素、提考拉宁：非常规使用抗真菌药物：非常规使用2024/6/730合理应用抗生素，减少耐药菌产生、传播组建多学科抗生素委员会制定医院抗生素应用指南抗生素应用教育与培训智能系统避免不适当用药多学科的诊疗指南医院抗生素限制应用窄谱与旧抗生素抗生素合理预防应用

抗生素干预优化抗生素治疗效果，治疗耐药菌感染尽量目的性使用抗生素抗生素联合应用正确选择与使用抗生素特殊区域的抗生素经验治疗抗生素在院内感染控制中的作用与策略2024/6/731抗生素干预降低产ESBLs菌感染发生率与三代头孢菌素(特别是头孢他啶)近似或更广的抗菌谱对产ESBL细菌有效药物化学结构与三代由孢菌素的差异已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性已证实的临床干预有效数据可选择药物：哌拉西林/他唑巴坦，亚南培南，头孢吡肟?2024/6/732广谱抗生素比较细菌PIP/TAZCARBAPFQ3rdCEP4thCEPGPCsVVVV(some)VGNRsVVVVVP.aeruVVVV(some)VAnaeroVVV(some)V(some)V(some)EnterocVMRSListerLegionV(some)2024/6/733抗生素干预(替代三代头孢)用药的选择哌拉西林/他唑巴坦头孢吡肟亚胺培南抗菌谱广，包括厌氧菌，肠球菌，难辨梭菌较广，对厌氧菌，肠球菌和难辨梭菌无效广，包括厌氧菌肠球菌和难辨梭菌对厌氧菌活性+++--+++对ESBL活性++--+++对绿脓活性+++++++临床疗效中-重度感染中-重度感染重度感染抗生素干预使用文献报道++++++抗生素干预使用后结果降低ESBL，VRE,MRSA,CDAD发生率，同时恢复三代敏感性，药物本身耐药率以降低**降低ESBL发生率，恢复三代敏感性*耐亚胺培南绿脓杆菌，爆发，耐药鲍曼不动杆菌爆发*Rahal,etalJAMA(1998)280:1233-37**Smith,etal.1999(Chest)2024/6/7341993年5月起出现明显增高的ESBLs病菌分离率病人集中于重症监护病房92名患者受感染，其中有40人罹患菌血症(43%)限制使用头孢他啶和其它第三代头孢菌素开始时使用亚胺培南干预，后换用哌拉西林/他唑巴坦干预西班牙巴塞罗那Bellvitge医院的抗生素干预Pena,etal.AntimocrobAgentsChemother1998;42:53-82024/6/735西班牙巴塞罗那Bellvitge医院1993年产ESBL肺炎克雷伯菌院内感染爆发感染流行情况PatientNo2024/6/736感染例数败血症40导管感染22呼吸道感染13呼吸机相关肺炎5气管支气管感染8外科伤口感染28腹腔脓肿23尿路感染25西班牙巴塞罗那Bellvitge医院1993年产ESBL肺炎克雷伯菌院内感染分类2024/6/737产ESBL肺炎克雷伯菌染色质PFGE图2024/6/738控制措施隔离：手套、隔离衣、病人三代头孢限用监控手段每日微生物实验室ESBL菌监测直肠ESBL菌调查抗生素使用监控2024/6/739抗生素干预策略的成效93年1~8月ESBLs日益严重93年9月减少三代头孢菌素使用增加亚胺培南的使用94年1月特治星加入干预，与亚胺培南同时使用94年5月开始增加特治星用量，同时减少亚胺培南和三代头孢使用后，ESBLs发生率才开始明显下降2024/6/740每千病人发病率头孢菌素千人DDD西班牙巴塞罗那Bellvitge医院医院1993-2000年产ESBL肺炎克雷伯菌院内感染爆发感染流行、头孢菌素控制使用情况克隆A克隆B多克隆2024/6/741多项研究的结果年份作者被替换药物被替换的头孢菌素的比例换用的药物ESBL阳性率降低幅度1993Meyer头孢他啶73%亚胺培南17→7%1996Rice头孢他啶50%特治星30%→10%1996Pena三代头孢83%特治星亚胺培南40%→01998Rahal所有头孢菌素80%亚胺培南20%→14%1999Landman头孢噻肟头孢他啶89%66%氨苄西林/舒巴坦、特治星34%→12%2000Patterson头孢他啶医院A：71%医院B：27%特治星A:22%→5%B:10%→5%2024/6/742VRE发生与抗生素应用VRE的发生、传播与抗生素应用有关：万古霉素广谱头孢菌素抗厌氧菌抗生素2024/6/743控制VRE的发生率肿瘤病房的VRE寄殖率50%经验性治疗所选用抗生素(每阶段4个月时间)第1阶段–头孢他啶2a和2b阶段–用哌拉西林/他唑巴坦替换头孢他啶第3阶段–重新用头孢他啶

BradleySJ,etal.J

AntimicrobChemother1999Feb;43(2):261-6.2024/6/744GRE寄殖率(%)第1阶段第2阶段第3阶段1-4个月5-8个月13-16个月停用头孢他啶开始用哌拉西林/他唑巴坦停用哌拉西林/他唑巴坦重新用头孢他啶9-12个月010203040506057%29%8%36%哌拉西林/他唑巴坦不宜用于治疗明确的VRE感染

BradleySJ,etal.J

AntimicrobChemother1999Feb;43(2):261-6.2024/6/745抗生素干预对VRE影响作者年代研究地干预方式结果Morris1995医院限制VANCO，不限制CEPHVRE定植与感染率不变Belliveau1996医院限制VANCOVRE感染爆发减少，但流行没有改变Quale1996医院限制VANCO、CLIND与广谱CEPH粪便VRE带菌减少、感染减少Smith1999医院限制CEPH，替换PIP/TAZVRE流行减少Bradley1999肿瘤病房限制Ceftazidime，替换PIP/TAZVRE减少，但再用Ceftazidime后，VRE复增May2000ICU限制CEPH，替换PIP/TAZVRE感染消除2024/6/746哌拉西林/他唑巴坦用量增加，耐药率降低??!!2024/6/747-内酰胺类抗生素—哌拉西林钠-内酰胺酶抑制剂—他佐巴坦钠哌拉西林和他唑巴坦的混合比例为8:1主要活性成份为哌拉西林和他唑巴坦。1992年全球上市1998年10月中国上市与哌拉西林/他唑巴坦药理特征有关2024/6/748三种酶抑制剂的抑酶作用比较药物抑酶谱抑酶强度稳定性诱导酶的产生作用他唑巴坦++++++++++++克拉维酸+++++++++++舒巴坦++++++++++注：高++++；较高+++；中等；++；低+2024/6/749哌拉西林/他唑巴坦抗菌谱革兰氏阴性菌大肠杆菌、绿脓杆菌、克雷伯杆菌属（包括催产克雷伯杆菌、肺炎克雷伯杆菌）、枸橼酸菌属（包括弗劳地枸橼酸菌，变异枸橼酸菌）、肠杆菌属（包括阴沟肠杆菌、产气肠杆菌）、不动杆菌属、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、沙雷菌属、沙门菌属、志贺菌属、假单胞菌属（包括葱头假单胞菌、荧光假单胞菌）、嗜麦芽黄单胞杆菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎球菌、莫拉菌属（包括卡他布兰汉球菌）、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌

革兰氏阳性细菌链球菌属（肺炎链球菌、化脓性链球菌、牛链球菌、无乳链球菌、C型、G型草绿色链球菌）、肠球菌（粪肠球菌、屎肠球菌）、金黄色葡萄球菌（对甲氧西林不耐药的金黄色葡萄球菌）、腐生葡萄球菌、表皮葡萄球菌（凝固酶阴性金黄色葡萄球菌）、棒状杆菌属、单核细胞增多性李斯德菌、奴卡菌属。

厌氧细菌类杆菌属，类杆菌属脆弱杆菌族，消化链球菌属、梭杆菌属、真细菌族、梭状芽胞杆菌属（包括难辨梭状芽胞杆菌、产气夹膜梭状杆菌），费氏（韦荣）球菌属以及放线菌属。

2024/6/750肺炎克雷伯菌大肠杆菌042.5%029%头孢哌酮-舒巴坦17%94%15%93%氨苄西林-舒巴坦8%71%9%41%替卡西林-克拉维酸10%73%20%83%阿莫西林-克拉维酸4%15%1%5%特治星不产ESBLs株产ESBLs株不产ESBLs株产ESBLs株抗生素耐药率ChinJInfectDis,August2000,Vol.18,No3几种β-内酰胺酶/酶抑制剂复合剂对ESBL菌株抗菌活性的比较2024/6/751哌拉西林和他唑巴坦的药代动力学参数哌拉西林他唑巴坦绝对生物利用度71%83%血浆峰浓度(mg/l)4.5g静滴29833.8血浆蛋白结合率21%23%半衰期1小时左右1小时左右体内分布广泛,包括前列腺,炎症时CSF广泛,包括前列腺,炎症时CSF排泄69%以原型由肾脏排泄70%以原型由肾脏排泄，30%在体内水解为无活性代谢产物肾功能不全时肌酐清除率20-40ml/min4.5gq8h肌酐清除率<20ml/min4.5gq12h肝功能不全时无需调整计量无需调整计量2024/6/752哌拉西林/他唑巴坦的组织浓度组织浓度(mg/mL) 哌拉西林 他唑巴坦血清1(4.5g)*

46.8 6.80皮肤1(4.5g)*

61.8 6.31盆腔附件，阑尾1(4.5g)*

26.5 9.12肠粘膜1(4.5g)*

31.2 14.50胰腺1(mg/kg)*

22.5 4.30胆总管胆汁3(4.5g1.2h) 630.4 11.8胆囊胆汁3(4.5g1.2h) 342.3 7.7胆囊壁3(4.5g1.4h) 49.3 2.9肺3(4.5g1h) 67.1 14.2支气管分泌物3(4.5g1h) 162.0 23.7 前