2024年迪哲医药研究报告：立足全球的差异化创新药企业

2024年迪哲医药研究报告：立足全球的差异化创新药企业1.差异化管线布局，立足全球创新填补全球未被满足临床需求的创新药企业。迪哲医药成立于2017年，是一家创新型生物医药企业，专注于恶性肿瘤、免疫性疾病领域创新疗法的研究、开发和商业化。公司坚持源头创新的研发理念，以推出全球首创药物（First-inclass）和具有突破性潜力的治疗方法为目标，旨在填补全球未被满足的临床需求。基于行业领先的转化科学和新药分子设计与筛选技术平台，公司已建立了六款具备全球竞争力的产品管线，两大领先产品处于全球关键性临床试验阶段，其中一款已获批上市。高管团队国际化背景优势明显，研发经验丰富。公司的核心研发团队具备全球领先的转化科学技术和卓越的分子设计能力。以公司创始人兼首席执行官张小林博士为例，张博士拥有超过20年的新药研发管理经验，曾就职于哈佛大学医学院癌症中心、波士顿大学生物分子工程研究中心等科研机构，并担任阿斯利康全球创新研发中心副总裁、亚洲及新兴市场创新研发中心负责人。张博士于1998年加入阿斯利康波士顿研究中心，担任全球项目负责人、研发总监等职，也是全球癌症、抗感染研究领域高级管理团队成员之一；2006年，回国建立了阿斯利康中国研发中心，领导了阿斯利康全球肿瘤转化医学、亚洲及新兴市场创新药物研发项目。在阿斯利康任职期间，曾主导或参与了易瑞沙、泰瑞沙等原创新药研发。除张博士以外，公司多名高管曾在阿斯利康、赛诺菲、辉瑞等跨国药企任职，为公司注入了国际化创新的基因，从而能够高效推动公司创新药物的研发和商业化进程，以满足全球患者未满足的临床需求。重点布局恶性肿瘤、免疫性疾病领域创新疗法。截至2024年5月，公司已建立了六款具备全球竞争力的产品管线，两大领先产品处于全球关键性临床试验阶段，其中一款已获批上市。其中，舒沃替尼于2023年8月在国内上市，是公司首个商业化产品，首个适应症为既往接受含铂化疗出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在EGFRExon20ins突变型晚期NSCLC，是首款针对该适应症的国创新药，也是全球唯一全线获FDA“突破性疗法认定”治疗EGFRExon20ins突变型NSCLC的药物。根据公司公告，截至2024年一季报，舒沃替尼上市仅七个多月，累计销售收入约1.73亿元。戈利昔替尼是公司自主研发的新一代特异性JAK1抑制剂，其首个申报上市的适应症r/rPTCL，于2023年9月获NMPA受理并纳入优先审评程序。戈利昔替尼是全球首个且唯一治疗PTCL的高选择性JAK1抑制剂，也是首个且唯一获FDA“快速通道认定”的PTCL国创新药，我们认为戈利昔替尼有望成为公司第二个商业化产品，为公司在恶性肿瘤、免疫性疾病领域增强竞争力。研发投入持续加大，研发队伍稳定增长。公司通过加强国际化人才队伍的建设和资金的持续稳定投入，已建立覆盖创新药从早期研发到商业化一体化能力，高效推动创新药物的研发和商业化进程。根据公司2023年年报，公司2023年研发投入8.06亿元，同比增长21.23%，各项临床试验工作顺利进行；研发队伍也保持稳定增长，2023年研发人员达到261名，较2022年增加50名，其中硕博学历占比达到75.9%，公司拥有一支经验丰富、具备全球协调能力的早期研发、临床开发和运营团队，保证了公司创新药物临床研究的高效、顺利推进。2.舒沃替尼：NSCLCEGFR20号外显子同类最优产品2.1.临床未被满足的市场广阔，传统治疗效果有限约10%的EGFR突变类型为20号外显子插入突变，存在临床未被满足市场。肺癌是2019年全球和中国发病率最高的癌症种类，全球及中国新发肺癌患者人数分别达到215.3万人和89.5万人。其中非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，发病数量约占肺癌总数的85%左右。根据弗若斯特沙利文的分析，20号外显子插入突变类型占EGFR突变非小细胞肺癌患者比例约为10%左右。2019年全球EGFR/HER220号外显子插入突变非小细胞肺癌新发患者的数量为6.4万，预计到2024年将达到7.4万；2019年中国EGFR20号外显子插入突变非小细胞肺癌新发患者的数量为3.0万，预计到2024年将达到3.5万。表皮生长因子受体（EGFR）属于酪氨酸激酶受体家族，控制着体内最重要的生物学信号之一。由EGFR控制的信号通道受到严格的生长因子调控。在正常情况下，细胞外的生长因子，如AREG，EGF，TGFα结合到细胞膜上的EGFR，可迅速打开信号通道，并在几分钟内启动下游基因，达到调节细胞凋亡、增殖、迁移等生物学效应的目的。EGFR基因突变主要发生在编码胞内酪氨酸激酶活性中心的18-21外显子，这些突变基因编码的EGFR蛋白可不依赖细胞外生长因子的信号，直接导致胞内酪氨酸激酶自动磷酸化，启动下游信号传导通路，促进肿瘤增殖，抑制肿瘤凋亡。最常见的突变为19号外显子的缺失性突变和21号外显子的L858R点突变，这些突变对传统的EGFR抑制剂反应敏感。但约10%的EGFR突变类型为20号外显子插入突变，这部分突变对传统的EGFR抑制剂不敏感。目前已批准上市的第一、二和三代EGFR-TKI对于EGFR敏感突变即19号外显子缺失及21号外显子L858R突变的非小细胞肺癌具有良好疗效，第三代EGFR-TKI对于EGFRT790M耐药突变亦有效，但上述药物对于20号外显子插入突变没有明显效果。EGFR20号外显子插入突变非小细胞肺癌患者的预后较差，目前临床标准治疗仅为化疗，通常为含铂双药化疗，然而其一线治疗的客观缓解率（ORR）、中位无进展生存期（mPFS）及中位总生存期（mOS）仅分别约为19%、6个月和24个月。表2传统EGFR20外显子突变NSCLC疗2.2.临床差异化下的BIC产品高效低毒，疗效/安全性均为同类最佳。舒沃替尼是公司自主研发的全球首创针对EGFR20号外显子插入突变的小分子抑制剂，同时也是全球唯一全线获FDA“突破性疗法认定”治疗EGFRExon20ins突变型NSCLC的药物，首选适应症为EGFR20号外显子插入突变的非小细胞肺癌。与其他针对EGFR20号外显子插入突变开发的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和大分子抗体相比，具有以下产品优势：1）具有良好的靶点选择性；2）代谢途径更加优化，口服吸收利用度好，人体内代谢半衰期长；3）临床疗效数据优异。2L国内获批上市，开启公司商业化元年。2023年8月，舒沃替尼在国内获得NMPA批准上市，用于既往经含铂化疗出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入（Exon20ins）突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，成为首款针对EGFRExon20ins突变型晚期NSCLC的国创新药。国内：舒沃替尼在中国的获批上市基于中国注册临床试验（悟空6，WUKONG6），该研究是一项针对含铂化疗进展或不耐受的EGFRExon20ins突变型晚期NSCLC患者的单臂、多中心II期注册研究，主要终点为独立影像评估委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR），研究结果在2023ASCO大会上以口头报告形式公布：经IRC确认的ORR高达60.8%，突破现有治疗瓶颈，且安全性与传统EGFRTKI相似，整体耐受性好，临床可管理可恢复。舒沃替尼高效低毒，无论是疗效还是安全性均为同类最佳，有望成为EGFRExon20ins突变晚期NSCLC患者更优治疗选择，重塑EGFRExon20ins突变晚期NSCLC的治疗格局。2024年4月，获《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》I级推荐。截至2024年一季报，舒沃替尼上市仅七个多月，累计销售收入约1.73亿元，商业化快速放量。海外：截止2023年年报，舒沃替尼针对该适应症的全球注册临床研究（悟空1B部分，WU-KONG1PartB），已顺利完成全部患者入组，海外新药上市申请（NDA）正在积极准备中，最新积极研究数据将首次在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上以口头报告形式公布。1L全球快速推进，同类最佳潜力凸显。2023ESMO，公司公布了舒沃替尼一线单药治疗EGFRExon20ins突变型晚期NSCLC的疗效和安全性汇总分析的最新数据。汇总分析研究纳入舒沃哲®全球多中心I/II期研究“悟空1（WU-KONG1）”和中国研究者发起的II期研究“悟空15（WU-KONG15）”中的EGFRExon20ins突变型晚期NSCLC初治患者。截至2023年9月15日，28例患者纳入疗效分析。研究者评估结果显示，100%患者靶病灶出现了肿瘤缩小，舒沃替尼一线单药治疗EGFRExon20ins突变型晚期NSCLC经确认的ORR达78.6%，其中300mg组中位无进展生存期（mPFS）为12.4个月，突破既往研究报道。舒沃替尼单药展现出强效持久的抗肿瘤活性，针对多种EGFRExon20ins突变亚型患者均表现出良好的抗肿瘤活性，同类最佳潜力凸显，且耐受性良好，整体安全性与既往二/后线报道一致，并与传统EGFRTKI类似。国产首款创新药，竞争格局良好。2L治疗方面，随着武田主动在美国撤回莫博赛替尼，国内莫博赛替尼大概率已退出中国，目前获批的舒沃替尼竞争格局良好，有望快速占据2L国内市场；1L治疗方面，目前埃万妥单抗+化疗已于2024年3月在美国获批，并于2023年10月国内NDA，舒沃替尼处于全球多中心临床三期，获批有望通过口服可及性、临床差异化数据等优势抢占市场。3.戈利昔替尼：差异化布局的高选择JAK1抑制剂3.1.寻找临床未满足市场，差异化布局外周T细胞淋巴瘤（PTCL）适应症外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种异质性、通常为侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），在全球占所有NHL病例的7%。我国PTCL的发病率显著高于欧美国家，约占NHL的25%。根据弗若斯特沙利文的分析，2019年全球约有3.6万例外周T细胞淋巴瘤新发患者，预计发病患者数量将会以2.3%的复合年增长率增长到2024年的4.1万例。2019年中国约有2.26万例新增外周T细胞淋巴瘤患者，预计将会以2.4%的复合年增长率增长到2024年的2.54万例。PTCL是一组起源于成熟T淋巴细胞的非霍奇金淋巴瘤。PTCL异质性较强，绝大多数病理亚型的侵袭性较强，预后极差。大部分PTCL病理亚型的初诊患者会采取以CHOP化疗方案为基础的综合治疗，其缓解率一般在50%-65%。对于部分化疗缓解后的患者，临床上可能还会采取造血干细胞移植以进一步巩固疗效。然而，PTCL患者初治缓解后仍存在极高的复发风险。目前临床上缺乏对于复发难治性PTCL的有效治疗手段，复发难治患者的3年总体生存率为21%-28%。因此，临床上亟需开发针对复发难治性PTCL的有效治疗方法。目前JAK/STAT路径的激活与血液肿瘤发生发展的关系科学报导较少。根据公司招股说明书，公司内部的研究结果表明JAK1和STAT3/5在T细胞淋巴瘤（PTCL或CTCL）的发生和发展中有主导作用，因此抑制异常激活的JAK1/STAT通路可以作为治疗这类肿瘤的潜在有效治疗手段。戈利昔替尼是公司自主研发的JAK1抑制剂，作为新一代JAK1高选择性抑制剂，戈利昔替尼对JAK家族其它成员有200-400倍的选择性，有效地降低了泛JAK抑制导致的药物安全性风险，其首个申报上市的适应症r/rPTCL，于2023年9月获NMPA受理并纳入优先审评程序。戈利昔替尼是全球首个且唯一治疗PTCL的高选择性JAK1抑制剂，也是首个且唯一获FDA“快速通道认定”的PTCL国创新药。3.2.产品即将上市，竞争格局良好戈利昔替尼全球注册临床研究成果显示，经IRC评估，戈利昔替尼二线治疗r/rPTCL患者ORR达44.3%，CR率达23.9%，且在多种PTCL常见亚型中均观察到肿瘤缓解。经IRC评估的mDoR长达20.7个月，超越现有疗法，可为患者带来更为持久的临床获益。截至2023年8月31日，mPFS为5.6个月，中位生存期（OS）达19.4个月且尚未成熟。此外，2023ASH大会上，公司首次公布了戈利昔替尼用于患者一线系统性治疗后的维持治疗的临床研究数据。目前一线标准治疗后的PTCL患者尚无标准维持治疗方案，约40%的CR患者和80%的部分缓解（PR）患者在初次肿瘤缓解后的2年内会出现疾病复发或进展。JACKPOT26是一项旨在评估戈利昔替尼用于经一线系统性治疗后缓解的PTCL维持/巩固治疗的安全性和有效性的II期临床试验。截至2023年10月12日，一线治疗后CR患者组中位无病生存期（DFS）尚未达到，76.7%未观察到DFS事件。一线治疗后PR患者组中33%治疗后达到CR，mDoR尚未达到，85.7%的患者仍持续缓解；mPFS达16.7个月。研究中的TRAEs与既往戈利昔替尼的研究结果相似，大多可恢复或临床可管理。PTCL起源于胸腺后成熟T细胞，侵袭性较强，大多数患者预后极差，特别是标准系统性治疗已经失败的复发难治性患者，五年生存率低于30%。目前已批准用于治疗复发难治性PTCL的药物多为HDAC抑制剂，包括罗米地辛（Romidepsin）、贝林司他（Belinostat）和西达本胺。根据第22届AsiaPacificCancerConference会议，这些HDAC抑制剂临床疗效有限，其II期关键性研究中的主要疗效终点客观缓解率约为25%-28%。目前国内市场上批准用于治疗复发难治性PTCL的HDAC抑制剂只有西达本胺，其关键性临床研究数据显示客观缓解率为28%。除HDAC抑制剂外，其它获批用于复发难治性PTCL的药物还有美国及中国上市的叶酸拮抗剂普拉曲沙（Pralatrexat）。4.技术平台积累造就候选药物产品矩阵4.1.多个技术平台布局，提升新药研发成功率公司具有在小分子创新药研发领域拥有转化科学（TranslationalScience）研究能力和研发技术，并形成多个技术平台。转化科学是全球制药行业的前沿技术领域，其目的是促进科学发现从实验室到临床使用的转化。公司基于对肿瘤基础科学和临床科学的深刻理解，整合了生物科学、药物化学、药物ADME（吸收、分布、代谢、排泄）等多个学科，并通过独特的转化科学平台深入了解临床特征以及可能的异常驱动基因、蛋白质结构和功能与肿瘤疾病之间关系，从而为新药研发立项提供关键支持，提升公司新药研发的成功率。在此基础上，公司形成了包括肿瘤中枢神经系统转移研究平台、生物标志物的发现验证和临床应用技术、模型引导的药物早期临床研究、肿瘤免疫与放疗联合治疗研究平台技术等转化科学研究中的核心技术平台。同时，公司还拥有小分子药物发现研发领域的化合物设计和优化技术、高效的药物代谢和综合评估技术等核心技术平台。4.2.候选药物产品矩阵初步形成DZD8586：DZD8586是公司自主研发的一款全球首创、针对B-NHL的非共价LYN/BTK双靶点抑制剂，可完全穿透血脑屏障。尽管BTK抑制剂为部分B-NHL患者带来较好的临床获益，但耐药性问题仍是全球挑战。研究表明，BTK抑制剂的耐药主要由两种机制导致，一种BTK通路依赖性耐药，如BTKC481S突变导致BTK抑制剂无法与BTK形成共价结合；另一种由非BTK依赖性BCR信号通路的激活引起，这一类型的耐药机制在非共价BTK抑制剂治疗失败的患者中更为常见。目前，尚无能够同时应对这两种耐药机制的药物。2023ASH大会上DZD8586共有2项研究入选，包括DZD8586的临床前研究，以及针对r/rB-NHL的I/II期临床研究。临床前研究表明，DZD8586可强效抑制LYN和BTK激酶介导的信号通路，可同时阻断BTK依赖性和非依赖性BCR信号通路，有效抑制多种B-NHL亚型细胞的生长，有望克服BTK抑制剂的耐药问题，且在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）模型中DZD8586展现出相比现有BTK抑制剂更优的抗肿瘤活性。此外，现有BTK抑制剂的血脑屏障透过率有限，中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）的治疗一直是临床挑战，而DZD8586具备完全的血脑屏障穿透能力，提示该产品针对CNSL的治疗潜力。临床研究结果显示，DZD8586针对多线治疗失败的B-NHL患者展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性以及良好的安全性和药代动力学（PK）特征。在17例中位既往接受过3线治疗的B-NHL患者中，口服DZD8586的ORR达64.7%，50mg剂量下ORR高达71.4%，且针对不同B-NHL亚型，包括DLBCL、CNSL、CLL均显示抗肿瘤疗效，其中在DLBCL患者中，ORR高达83.3%。此外，在前线接受过BTK抑制剂的患者中，口服DZD8586的ORR达50%，该临床研究成果表明，DZD8586有望克服BTK抑制剂的耐药问题，为r/rB-NHL提供全新治疗选择。DZD6008：DZD6008是公司自主研发的针对晚期肺癌的小分子靶向抑制剂。据国家癌症中心发布的最新统计数据，2022年中国新增肺癌病例数达106.06万例，位居所有恶性肿瘤首位。临床前研究显示，DZD6008各项成药指标都达到预期，可以有效抑制肺癌细胞的生长。2024年4月，公司在中国获批开展DZD6008的I期临床研究。DZD2269：DZD2269是公司