医学交流课件载药微球在肝癌介入治疗中的经验分享

载药微球在肝癌介入治疗中的

经验分享背景介绍载药微球或药物洗脱微球

-DrugElutingBeads

药物洗脱微球是一种药物新剂型，是利用高分子聚合物材料作为载体，将固体或液体药物包裹固化而形成的微小球状实体。其主要的生物学特性包括：（1）缓释性（2）靶向性（3）栓塞性。栓塞材料的历史（Historicaltimeline）液体血流依赖性微粒机械阻塞

1960s-1970s 无水酒精（Ethanol）硬化剂（sclerosant）硅树脂（Silicone）Isobutyl-2-cyanoacrylateEthibloc

AutologousclotGelatinsponge(gelfoam)Polyvinylalcohol(PVA) SilksutureCorelessguidewires 1980s n-butylcyanoacrylate凝血酶（Thrombin）

Fibrillarcollagen(Avitene) DetachableballoonsPushablecoilsAmplatzspider 1990s Radiolabelledmicrospheres Detachablecoils 2000s Onyx CalibratedspheresDrug-elutingspheresAmplatzerplug 载药微球是肿瘤栓塞血流依赖性微粒的最新进展栓塞剂的发展90Y微球PVAcoilGelfoamlipiodol铁磁微球32P-玻璃微球无水乙醇白芨土贝母皂甙微囊ContourSe微球海藻酸钠微球丝线……碘油磁液Drug-elutingbead为了提高塞疗效…改进栓塞材料和技术与其它治疗手段联合肿瘤栓塞微粒的分类非球形栓塞微粒

球形栓塞微粒明胶海绵颗粒（粉）聚乙烯醇颗粒（PVA)PolyVinylAlcoholparticleNonSphericalAgent非载药球形栓塞微粒载药球形栓塞微粒放射性栓塞微粒球形栓塞剂的演变明胶海绵、聚乙烯醇（PVA）第一代：未经过特殊加工处理，比较原始的状态相对均匀的栓塞颗粒（球形和不规则形）第二代：PVA和明胶海绵经过加工处理，获得相应的尺寸和形态微球（空白和可载药）第三代：全新材质，球形，高度一致的尺寸，亲水性，良好的生物相容性、可压缩性和弹性栓塞性栓塞性+靶向性栓塞性+靶向性+药物性TransarterialChemoembolization(TACE)TACETripledrug,oilemulsion,particulate常规TACE=药物灌注+碘油+微粒栓塞药物洗脱微粒栓塞=Callispheres载药微球——化学构成DCBead（2ml/瓶）CalliSphere（1g/瓶，≈3ml）HepaSphere(25mg/瓶；干球）微球主体聚乙烯醇（PVA）聚乙烯醇（PVA）由乙酸乙烯酯单体和丙烯酸甲酯单体构成的丙烯酸聚合物(乙烯醇-丙烯酸钠）交联基团N-丙烯酰-氨基乙醛-二甲基缩醛(NAAADA）N-丙烯酰-氨基乙醛-二甲基缩醛(NAAADA）药物结合基团2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠（AMPS）磺酸盐+其他基团国内已上市载药微球简介DCBead2004年国外上市，2015年进入中国每瓶2ml微球规格：70~150μm、100~300μm、300~500μm、500~700μm被欧洲和澳洲批准加载阿霉素和伊立替康有标准化的操作流程，规定了栓塞终点和速率全球文献近200篇，循证医学最多证据载药能力:阿霉素75mg/瓶伊立替康100mg/瓶释药能力：≈100%Lewisetal.,JVascIntervRadiol.2006;17(2):335-42.Tris-AcrylMicrospheres球形栓塞剂EmbosphereBiosphereMedicalMeritMedicalEmbospheresfirstcalibratedmicrospheres(1994)永久性栓塞微粒（Permanent）精确校准微球（Preciselycalibrated）

可压缩变形的特性（Compressible）2008年在中国被批准上市三丙烯醛聚合物明胶涂层微球载药微球——组成与原理经交联基团NAAADA与起药物结合作用的基团（通常是磺酸盐）结合而成。载药微球—组成与原理由于磺酸基团带有负电荷，能主动结合带正电荷的药物进入人体后，由于电位差的存在，原本加载在微球内部的药物主动释放，在栓塞同时起到化学治疗的作用。微球的载药量取决于带负荷的（磺酸）基团有多少最新TACE(NewGenerationTranscatheterEmbolicTherapyforHCC)问题:

为什么需要药物洗脱微球？我们是否能够做的更好Canwedobetter?相同或更好的结果并且：（Canweachievesame/betterresultsand）:提高生存质量（IncreaseQOL）延长生存期（Prolongsurvival）较少的副作用/药物毒性（Fewersideeffects/less

toxicity）使用更少的药物Utilizefeweragents(drugs/devices)为什么我们需要载药微球？系统化疗cTACEDEB-TACE经动脉注射多柔比星多柔比星+碘油2.栓塞剂载多柔比星栓塞剂C-TACE存在不足：药物分布载药微球的亲水性（Hydrophilic）栓塞微球:柔软球形

亲水，不容易聚集均匀一致的阻塞可预期的渗透性

RoundPVA:半球形

半亲水性半均匀性阻塞靶向阻塞略差（移位）PVA:不规则形态和大小

凝集

非均匀性阻塞常阻塞近端载药微球血管内贴附好，这是PVA不能做到的栓塞微球是介入发展的必然产物精准栓塞的要求超选的要求微球高靶向栓塞直径不均匀的明胶海绵颗粒或PVA直径校准过的微球（直径均匀一致）理想的肿瘤栓塞剂如何使化疗药物与栓塞剂真正地结合，达到精确、稳定、可控的化疗栓塞？如何使药物持续高浓度释放于肿瘤血管内，并减少全身反应？载药微球传递更多药物，全身毒性更少Varelaetal.Chemoembolizationofhepatocellularcarcinomawithdrugelutingbeadsreducesthesystemicavailabilityofdoxorubicin.ApharmacokineticassessmentJournalofHepatology46(2007)474–481Cmax(ng/mL)AUC(ng/mL/min)P平均药物剂量(mg)DCBead78.97±38.3662.6±417.60.001106.4±37.2传统碘油TACE895.66±653.11532.98±295.20.00570.0±11.2血清阿霉素水平血清阿霉素水平多柔比星洗脱释放峰值出现在术后3天，术后14天微球周围荧光仍然存在药物的持续释放增加了肿瘤细胞的坏死Guptaetal.CardiovascInterventRadiol2011;34(5):1021-30DCB治疗优势DCBead持续洗脱的阿霉素在肝组织中处于细胞毒水平的浓度可持续36天Namuretal.,JHepatol.2011;55(6):1332-8.Namuretal.InternationalLiverCancerAssociationmeetinginChicago.2008.TissCDOXO(µM)文献报道的可加载药物种类：蒽环类药物：阿霉素、表阿霉素、柔红霉素伊立替康、拓扑替康靶向药物：(I、II期临床试验）舒尼替尼索拉非尼阿瓦斯丁（单克隆抗体）铂类:证据不足仅2008年的1篇纳入15名患者（8例mCRC、7例ICC）的单中心研究提到加载奥沙利铂仅2015年1篇日文文献提到加载顺铂尚无任何药代动力学实验药物种类DCBeadSunitinibInVivoSorafinibInVitroAvastinInVitroPlatinum(-)FuchsKetal.JVIR,2014Mar;25(3):379-87,387.e1-2.王志军.联合经导管动脉栓塞术和分子靶向制剂治疗肝癌的基础研究.SakrOSetal.JControlRelease.2016Feb28;224:199-207.doi:10.1016/j.jconrel.2016.01.010.Epub2016Jan11.PoggiGetal.AnticancerRes.2008Nov-Dec;28(6B):3835-42.KennokiNetal.GanToKagakuRyoho.2015Nov;42(12):1827-9.载药微球——药物加载种类DCBeadvs.cTACEDCBead比传统碘油TACE传递11.5倍的阿霉素至肿瘤组织中Hongetal.,ClinCancerRes.2006;12(8):2563-7.DoxorubicinMaxconcentrationintheTumour(nmol/g)DoxorubicinConcentrationintheTumourDCBeadvs.cTACEDCBead比cTACE可获得较低的血浆阿霉素浓度DoxorubicinpharmacokineticsinPlasmaDoxorubicinCmaxinPlasma(µmol/L)Hongetal.,ClinCancerRes.2006;12(8):2563-7.阿霉素在血清中浓度DCBead显著降低副反应DCBead显著减少阿霉素相关毒副反应——尽管增加30%阿霉素剂量Lammeretal.Prospectiverandomizedstudyofdoxorubicin-eluting-beadembolizationinthetreatmentofhepatocellularcarcinoma:resultsofthePRECISIONVStudy–CardiovascInterventRadiol(2010)33;41-52DCBead®cTACE脱发黏膜炎

骨髓抑制皮肤褪色DCBead对肝功能的保护PRECISIONVClinicalStudyFinalResults.DataonfileatBTGInternationalLtd研究证明DCBead对正常肝脏毒性更小。经验1：小肝癌客观有效率好病例1：小肝癌DEB-TACE栓塞：客观有效率，CR经验：小肝癌效果好白血病患者6个月复查病例2：小肝癌栓塞完全坏死（拒绝手术）6个月随访结果经验2：（1）大肝癌DEB栓塞不易完全坏死（2）大肝癌需反复栓塞，并可提高客观有效率。（3）患者经济条件许可，尽量不补充空白微球或其它栓塞剂，避免影响二次载药微球的应用病例1：大肝癌栓塞后不全坏死病例2：大肝癌：初次栓塞后1个月不完全坏死病例3：68岁，右叶肝癌，两次DEB-TACE基线10.3cm，90%染色TACE21天后，10.2cm，30%染色拟再栓塞二次栓塞后造影（均主干保留）病例3：2次TACE术后+索拉非尼，目前已稳定18个月再次栓塞后，完全缓解，肿瘤缩小病例4：多次栓塞改善客观有效率第一次第五次病例4：术前后比较：反复DEB-TACE可以改善客观有效率第五次术后随访第五次术后随访术前术前AFP=208ng/mLAFP<40ng/mL病例5：第一次术前：左右叶肝癌术中血管造影显示多血管术中CarmCT：尽管多血管，染色轻术后1个月随访：不完全坏死病例5：第二次术前MRI增强术中继续栓塞右肝癌，并左侧肝癌术中Carm术后6个月随访，右叶继续坏死，左叶不全坏死病例5：第三次：改碘油啦！经验：持续DEB栓塞可以改善客观有效率

病例5：治疗前病例5：术前造影病例5：栓塞后1个月复查，可见残余病灶不完全坏死病例5：第二次栓塞病例5：完全坏死：持续栓塞可以改善客观有效率经验3：经验性栓塞对病变有效经验性栓塞（Empiricembolization）是指血管造影并没有明确肿瘤证据，仅根据临床判断对所属解剖动脉进行栓塞，即所谓的“盲栓”（“blind”embolization）病例1：肝左右直径5cm肝癌两个肿瘤染色不一，左侧增强不如右侧肿瘤病例1：左右叶栓塞（左侧肝癌显影不明显）尽管左侧不明显，仍然进行经验性栓塞：左肝外侧段动脉病例1：术后6个月随访：两个肿瘤完全坏死经验：1.少血管病变，经验栓塞有效2.病灶小，效果好？病例2：小肝癌，经验栓塞患者拒绝TACE以外的治疗血管造影未见明确染色经验性栓塞8段动脉1个月后随访：CR经验：经验栓塞有效，小肝癌效果更好？经验4：避免过度栓塞技术标准：尽管微导管超选择，但保留滋养动脉血流动力学稀释，＞4倍摇匀，微球有自凝集现象慢推注射，1ml/分钟等待微粒再分布时间，10分钟保留滋养动脉主干，造影剂在1-3个心跳消失病例1：小肝癌：技术成功：肿瘤血管消失可保持相对较长时间病例1：客观有效率mRECIST，CRDEB栓塞后随访1个月DEB栓塞后随访6个月经验：DEB-TACE小肝癌一次栓塞后，潜在保持相对时间长的疗效病例2：DEB-TACE：栓塞过度病例2：需要引流经验5：C-armCT指导作用C-armCT的优点数字影像透视DSACT…在不移动病人的情况下-选择性动脉造影，静脉造影高病变的对比度3D重建：横断面、冠状面、矢状面等多平面重建（MPR）影像容积再现（VR）、最大密度投影（MIP）和遮蔽表面病例1：经验：Carm-CT有用，指导术中栓塞术中或术后扫描可以判定是否继续或技术是否成功病例2：经验：多发病灶一次栓塞，也可CR经验：术中CarmCT有助于判定术中治疗的精确性术前：染色90%术中栓塞术后1个月复查术中Carm-CT扫描显示栓塞剂完全进入病灶内滋养动脉多，超选择导管困难经:6：多病灶患者剂量用尽后可择期选择二次栓塞病:15：重叠两个病灶栓塞一个病灶后有两个病灶栓塞第一个病灶30天复查，第一个病灶坏死仍有第二个病灶病例15：三个月复查：两个病灶完全缓解经验：第一个病灶用尽后剂量后，可以择期栓塞第二个病灶栓塞第二个病灶经验7：特殊病例病例1：60岁，男，右叶外生性病变DEB-TACE术后，肿瘤完全缓解，目前稳定中。外生性肝癌栓塞有栓塞后破裂的危险，DEB-TACE，栓塞潜在安全病例2：下腔静脉瘤栓病例2：经验：下腔静脉瘤栓有效CR（存在肺栓塞危险）下腔静脉瘤栓染色明显减少，瘤栓略缩小术前病例3：膈下动脉供血栓塞：栓塞损伤？肝动脉造影未见肿瘤染色选择性膈下动脉造影病例3：术前后比较1个月后复查DEB-TACE对膈肌损伤？经验：潜在安全经验8：技术成功，临床失败

新生血管少，尽管染色丰富的肿瘤病变效果可能不好病例21：病例介绍：术前MRI和术中血管造影：染色为主（非多血管）病例21：术中栓塞：缓慢（1ml/分钟）是关键技术标准：不在于你把血管栓死，而在于你能否将规定的栓塞剂量全部注入技术成功病例21：MRI:术后3个月比较经验：尽管技术满意，但客观有效不一定满意

载药微球疗效

DC/LCBead-PRECISIONⅴ（I级证据）欧洲5个国家共19个中心开展的前瞻性随机对照研究，比较DEB-TACE与C-TACE治疗肝癌的疗效及安全性。纳入212

个不可切除的肝癌患者（Child-PughA/B，

大肿块或多结节,不可切除,N0,M0）；纳入统计病例数为：DEB-TACE治疗（93例），c-TACE治疗（108例）。CardiovascInterventRadiol2010;33:41–52DC/LCBead-PRECISIONⅴ

（I级证据）在较晚期患者（Child-PughB级、体能评分1分、双叶病灶或根治术后复发性肝癌）中，DEB-TACE组表现出了更高的完全缓解率（25.4%比13.9%，P=0.091）、客观缓解率（52.4%比34.7%，P=0.038）及疾病控制率（63.5%比44.4%，P=0.026）。DEB-TACE显著降低了严重肝毒性（P<0.001）及阿霉素相关的不良反应发生率（P=0.0001）。该项研究显示DEB-TACE治疗肝细胞癌安全、有效，对于较晚期肝癌患者更具优势。DEB-TACE

OS相关研究TransarterialChemoembolizationofChild-Ahepatocellularcarcinoma:Drug-elutingbeadTACE(DEBTACE)vs.TACEwithCisplatin/Lipiodol(cTACE)；MedSciMonit.2011;17(4):CR189–CR195.总体OS：P=0.011-2年的OS优于C-TACE1年OS:P=0.0072年OS:P=0.00033年OS:P=0.11DC/LCBead—5年生存分析载有阿霉素的载药微球(DEB-DOX)用于173名HCC患者使用Child-Pugh:A/B(102/71);Okuda分期:0/1/2(91/61/19);病灶直径:7.6±2.1cm;病灶形态:单个病灶≤5

cm(22%),单个病灶>5

cm(41.6%),多结节病灶≤5

(26%),多结节病灶>5

(10.4%)CardiovascInterventRadiol2012;35:1119-28

DC/LCBead—5年生存分析1年、2年、3年、4年及5年总生存期分别为93.6%,83.8%,62%,41.0%和22.5

%病灶数目，肿瘤血供，初期完全缓解率和客观有效率是5年生存期的独立预测因素阿霉素载药微球TACE：对于不适合行根治性治疗的患者，可以得到较高的5年生存率CardiovascInterventRadiol2012;35:1119-28

DC/LCBead—Meta分析（1）该meta分析涵盖了7组临床研究，共700名参加患者。其中包括两组前瞻性的随机对照试验(RCTs)JournalofGastroenterologyandHepatology2014;29:920–925研究组

对象

样本大小

患者覆盖时段

实验设计

地区

入选标准Child–Pugh分级,n(A/B/C)病因,n(HBV/HCV/others)

BCLC分级,n(A/B/C)Songetal.2012

DEB-TACEcTACE

6069

2008–2011Retrospective

KoreaChildAorB56/4/0

62/6/044/8/846/8/1527/33/028/41/0Recchiaetal.2012

DEB-TACEcTACE

3570

2008–2010Prospective

ItalyUnresectable

12/23/028/32/0N/AN/AN/AN/ASaccoetal.2011

DEB-TACEcTACE

3334

2006–2009Prospective,randomized,single-centerstudy

ItalyUnresectableChildA/B29/4/025/9/022/4/725/4/522/11/022/12/0Ferreretal.2011DEB-TACEcTACE

4725

1999–2009Prospective

Spainconfirmed;BCLCstageIN/AN/AN/AN/AN/AN/AStudy

Arm

Samplesize

Patientrecruitmentperiod

Studydesign

RegionPatientselectioncriteriaChildclass,n(A/B/C)

Etiology,n(HBV/HCV/others)

BCLCstage,n(A/B/C)Wiggermann

etal.2011DEB-TACEcTACE2222

2003–2008Retrospective

GermanyChildAcirrhosis22