婴儿痉挛用药和预后分析

婴儿痉挛用药和预后分析婴儿痉挛症婴儿痉挛症又称West综合征，由英国医生West于1841年首次描述，是婴儿期间特有的癫痫综合征。诊断主要特点：

1.痉挛发作

2.脑电图高峰失率

3.伴随智力运动发育落后或停滞发病年龄特点多于婴儿襁褓时期发病，90%1岁以下。一般发病年龄4-8个月是发病高峰，2个月及以下越早发病预后较差。发病晚，控制及时预后好。婴儿痉挛发病概率约1/2000-1/3000.如今发病率越来越高，2021-2021年中国每年大约有几万个孩子发病，不断呈上升趋势。发病原因（80%婴儿痉挛有病因可寻，称为症状性，无病因又称隐源性或特发性）1.围生期脑损伤2.脑发育畸形3.结节性硬化4.遗传代谢病（苯丙酮尿症、vitB6依赖症等）5.缺氧6.遗传（特发性）7.其他因素药物治疗最新研究表明：婴儿痉挛药物有以下几种：

ACTH（促皮质肾上腺素）和糖皮质激素喜保宁（氨己烯酸）妥泰（托吡酯）德巴金（丙戊酸钠）唑尼沙胺拉莫三嗪氯硝西泮和硝西泮大剂量的vitB6大剂量的人免疫球蛋白生酮疗法

ACTH（促皮质肾上腺素）ACTH作用机制1.刺激肾上腺素皮质分泌糖皮质激素。诱导髓鞘和树突形成，增加糖含量，促进脑成熟，降低婴儿痉挛的易损期。2.作为神经调节因子，刺激神经生长因子合成3.通过负反馈作用阻断CRH的分泌而发挥了抗痉挛作用4.直接作用与GABA受体和苯二氮卓受体ACTH副作用高血压、感染、电解质紊乱、肾上腺素皮质功能减退、骨质疏松、消化性溃疡、脑萎缩、蛋白质合成障碍导致低蛋白等等。预防措施：电解质紊乱（补充枸橼酸钾）消化性溃疡（口服胃黏膜保护药复发氢氧化铝）骨质疏松（口服钙、晒太阳或补充维生素D3）蛋白合成障碍（补充食物蛋白质，或蛋白粉）小剂量给予，缓慢减量，激素后给予强的松过渡加强护理，激素不能用于发烧，感染病人，如果发烧需要停用激素，激素会导致发烧病人大量出汗，导致水电质紊乱和虚脱，特别是婴幼儿。可用于难治性癫痫，可单独应用，亦可作为辅助治疗用。最新论文数据：通过促皮质素（ACTH）与生酮饮食（KD）治疗新发婴儿痉挛症（IS）的随机对照研究,比较二者的疗效、安全性、耐受性,将不同时间收治的30例IS新发病例随机分为2组,每组15例。本品副作用主要为困倦、食欲不振、乏力、运动失调、白细胞降低，AST、ALT等值升高，偶见过敏反应、复视、视觉异常。另有学者对105例跟踪30年，发现9例死亡，病死率为8.不常见：焦虑、遗忘、食欲不振、失语、忧郁、复视、情绪不稳、恶心、眼球震颤、言语表达障碍、味觉倒错、视觉异常和体重减轻。不常见：焦虑、遗忘、食欲不振、失语、忧郁、复视、情绪不稳、恶心、眼球震颤、言语表达障碍、味觉倒错、视觉异常和体重减轻。血液和淋巴系统异常：血小板减少症发生。治疗婴儿痉挛初始剂量为2mg/kg/d，分2次口服，两周后增加5mg/kg/d，2周效果不佳可以继续缓慢加量，维持量10-15mg/kg/d。北大妇儿一般采用28天静脉滴注，301一般是14天静脉滴注（ACTH+硫酸镁），广东三九采用低剂量体重法静脉滴注，深儿采用肌肉注射，其他各地医院一般采用静脉滴注14天。3-6U/kg/d,2周仍发作，A加到6-12U/kg/d，或者加上德巴金，喜用到A起效后6个月-2年。如今发病率越来越高，2021-2021年中国每年大约有几万个孩子发病，不断呈上升趋势。竞争性抑制γ-氨基丁酸转移酶，使其代谢减少而提高脑内γ-氨基丁酸的含量有关。）（如果未能控制，激素加量至25-40U/天，激素一般使用4周，随后改服泼尼松，如前一样用法）。ACTH治疗北大妇儿一般采用28天静脉滴注，301一般是14天静脉滴注（ACTH+硫酸镁），广东三九采用低剂量体重法静脉滴注，深儿采用肌肉注射，其他各地医院一般采用静脉滴注14天。中国：ACTH20U/天，静脉14天，（如控制，改用泼尼松2mg/kg/天，连用2周开始减量，泼尼松一般在2个月减完。）（如果未能控制，激素加量至25-40U/天，激素一般使用4周，随后改服泼尼松，如前一样用法）。控制率保守估算在64%。日本：ACTH0.2-0.59U/kg/天，用1-4周逐渐停用，控制率54.8%。总的来说：中国和美国把ACTH作为首选药，相对其他治疗方案，激素起效快，控制率相对高，但是复发率高30%以上，小剂量效果与大剂量效果没有明显差异。糖皮质激素（强的松）口服强的松40-60mg/d，在2周内控制率约60%。假如强的松+妥泰联合治疗，2周内缓解率百分百约是70%。副作用：相对ACTH副作用小一些，口服方便，大剂量强的松和acth一样效果，价格便宜，还是值得推行喜保宁（氨己烯酸）欧洲国家作为一线药物，中国和美国无上市。大陆一般在香港和台湾可以购买。氨己烯酸药物机制通过不可逆性抑制γ-氨基丁酸(GABA)转移酶而增加抑制性神经介质GABA在脑中的浓度。研究表明，给予本品后，啮齿类动物脑中及人的脑脊液中GABA的浓度升高，且升高的程度与剂量相关。氨己烯酸副作用嗜睡、头晕、头痛、疲倦。体重增加、易激惹。神经质、偶见失眠、恶心、呕吐、共济失调、抑郁、行为异常、精神紊乱、攻击性、焦虑等。新近的研究表明，服用2年以上的患者，有40％发生视野缺损，因此服用本品每6个月应做1次视野检查。

据说降低光线暴露和补充牛磺酸来减少视野缺损发生率氨己烯酸临床应用隐源性效果大于症状性，对结节性硬化较好(有效率达90%以上)。首剂量40-100mg/kg/d，若10-14天未控制，加到150mg/kg/d，仍有发作，加ACTH3-6U/kg/d,2周仍发作，A加到6-12U/kg/d，或者加上德巴金，喜用到A起效后6个月-2年。大剂量：100-148mg/kg/d（控制率高）小剂量：18-36mg/kg/d（控制率低）中国：ACTH20U/天，静脉14天，（如控制，改用泼尼松2mg/kg/天，连用2周开始减量，泼尼松一般在2个月减完。4、妊娠期间服用本品，新生儿可发生低凝血酶原血症及出血，可用维生素K治疗或预防。精神发育好，运动障碍较轻的患儿，随着年龄的增长，智能和运动障碍可有不同程度的恢复，同时精神异常却表现日益明显：表现为孤独症、多动、易怒、攻击或破坏行为、异食癖等。对复杂部分性发作继发全身性发作和LGs综合征效果更佳。3%症状性婴儿痉挛得到完全控制。治疗婴儿痉挛初始剂量为2mg/kg/d，分2次口服，两周后增加5mg/kg/d，2周效果不佳可以继续缓慢加量，维持量10-15mg/kg/d。本品副作用主要为困倦、食欲不振、乏力、运动失调、白细胞降低，AST、ALT等值升高，偶见过敏反应、复视、视觉异常。ACTH（促皮质肾上腺素）口服强的松40-60mg/d，在2周内控制率约60%。）（如果未能控制，激素加量至25-40U/天，激素一般使用4周，随后改服泼尼松，如前一样用法）。首先通过全身检查包括：血象，遗传代谢、B超、心电图，尿常规、大便常规、脑电等等。10）d，而KD治疗有效病例起效时间为（9.ACTH（促皮质肾上腺素）和糖皮质激素国内有多个研究中心发现，左乙拉西坦对婴儿痉挛有效，但是控制率没国外报道的高，起效剂量和控制剂量较国外报道的低（国外平均是15mg/kg/d），且存在较大的个体差异性，在中国应用提出治疗可以从低剂量开始，以控制发作为目标。6U/kg/天，疗程2个月，与拉莫三嗪合用，拉莫三嗪起始量为0.伴随智力运动发育落后或停滞等到血糖血酮达标即可进食全量的1/3，第3天进食2/3，第4天进食全量。4．改变脑的细胞外环境,降低兴奋性和同步性。妥泰（托吡酯）1.提高γ-氨基丁酸(GABA)，启动GABA受体的频率，从而加强GABA诱导氯离子内流的能力：表明托吡酯可增强抑制性神经递质作用。2.阻滞Na离子通道；3.碳酸酐酶抑制作用妥泰副作用副作用：1.常见：闭汗、共济失调、注意力受损、意识模糊、头晕、疲劳、感觉异常、嗜睡和思维异常。2.不常见：焦虑、遗忘、食欲不振、失语、忧郁、复视、情绪不稳、恶心、眼球震颤、言语表达障碍、味觉倒错、视觉异常和体重减轻。罕见肾石症的报道。

不出汗引起低烧可以采取减少衣服，开空调，多喝水即可降低体温，一般体温不超过38度。妥泰临床应用起始量为1/4片，每4-7天加1/4片，直到加到体重最大耐受量（一般5-8mg/kg/d，其实妥泰有很好的耐受性，国外剂量高达27mg/kg/d）。国内采取低剂量缓慢法单药妥治疗，有效率达到50-60%，说明妥作为首选妥泰对隐源性（有效率55%），症状性（17.6%）可以看出隐效果较好。德巴金（丙戊酸钠）竞争性抑制γ-氨基丁酸转移酶，使其代谢减少而提高脑内γ-氨基丁酸的含量有关。对各种不同因素引起的惊厥均不同程度的对抗作用。

德巴金不良反应1.胃肠系统异常：(恶心、上腹痛、腹泻)一些病人常常发生于治疗开始阶段。这些异常通常在继续服药几天后消失。

2.血液和淋巴系统异常：血小板减少症发生。3.一般异常：体重增加。4.肝损害（发生率1/100）德巴金临床应用德巴金口服用药实际用法剂量最初每日剂量通常为10-15mg/Kg，然后剂量高速到最佳剂量，一般剂量为20-30mg/Kg，但是，当用此剂量范围不能控制发作时，可进一步增加剂量至足够，如果病人每日用量超过50mg/Kg应对病人仔细监测。

儿童，通常剂量为每日30mg/Kg。唑尼沙胺1989年日本研发，作为日本婴儿痉挛首选药物，唑尼沙胺对隐源性效果佳于症状性。唑尼沙胺不良反应本品副作用主要为困倦、食欲不振、乏力、运动失调、白细胞降低，AST、ALT等值升高，偶见过敏反应、复视、视觉异常。均为一过性的。总体说唑尼沙胺安全性和耐受性还是比较好。唑尼沙胺临床应用国内治疗婴儿痉挛初始剂量为2-4mg/kg/d，分2次口服，每四天增加2-4mg/kg/d，直到婴儿痉挛停止或者达到最大量10-20mg/kg/d（一般为12mg/kg/d），有效率为20-38%。有国外学者用初始量2-8mg/kg/d，分2次口服，每四天增加2-5mg/kg/d，直到婴儿痉挛停止或者达到最大量30mg/kg/d，控制率为42%。拉莫三嗪通过阻滞Na通道，稳定神经细胞膜，抑制脑内兴奋氨基酸的释放而起作用。拉莫三嗪的不良反应括头痛、疲倦、皮疹、恶心、头晕、嗜睡和失眠。在临床双盲、添加试验中，服用拉莫三嗪的病人中皮疹的发生率高达10%，服用安慰剂的病人为5%。2%的病人因皮疹导致停止拉莫三嗪的治疗。这种皮疹在外观上一般是斑丘疹，通常在治疗开始的前8周出现，停用拉莫三嗪后消失。罕见的、严重的皮疹，包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解（Lyell综合征）已经有报道，后者会引发高死亡率。临床应用治疗婴儿痉挛初始剂量为2mg/kg/d，分2次口服，两周后增加5mg/kg/d，2周效果不佳可以继续缓慢加量，维持量10-15mg/kg/d。有报道在维生素B620-50mg/kg/d治疗基础上，加上ACTH0.4-0.6U/kg/天，疗程2个月，与拉莫三嗪合用，拉莫三嗪起始量为0.2mg/kg/d，分2次口服，两周后增加0.5mg/kg/d，第5周1mg/kg/d，维持量5-10mg/kg/d，用此治疗3个月时，控制率达88%，后6-20个月中复发率9.1%。氯硝西泮和硝西泮两者均属于苯二氮卓类，有严重的副作用及耐药性，虽然对小婴儿婴儿痉挛有一定疗效（控制率25%），但是副作用相当大。氯硝西泮和硝西泮应用和副作用一般氯硝西泮和硝西泮作为添加药物用于婴儿痉挛，起始量0.5-3.5mg/kg/d，平均剂量1.5mg/kg/d，有效率仅为25%。不良反应：肌无力，分泌物增多，嗜睡、共济失调等。（关于痰多问题一直是家长困扰的问题，一定记得多拍背，多喝水，香港的猴枣散对化痰效果挺好）开普兰（左乙拉西坦）左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物，其化学结构与现有的抗癫痫药物无相关性。左乙拉西坦抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。左乙拉西坦副作用儿童最常见的不良反应有嗜睡、敌意、神经质、情绪不稳、易激动、食欲减退、乏力和头痛。但在所有癫痫药中，左乙拉西坦副作用最轻。当病人同时服用托吡酯时，食欲减退的危险性增加。左乙拉西坦临床应用国内有多个研究中心发现，左乙拉西坦对婴儿痉挛有效，但是控制率没国外报道的高，起效剂量和控制剂量较国外报道的低（国外平均是15mg/kg/d），且存在较大的个体差异性，在中国应用提出治疗可以从低剂量开始，以控制发作为目标。大剂量的vitB6大剂量vitB620-30mg/kg/d，依照治疗效果和耐受情况40-50mg/kg/d，13.3%症状性婴儿痉挛得到完全控制。多作为日本婴儿痉挛的一线治疗方案。也有学者采用100mg/kg/d分3次口服，6天内加到300mg/kg/d，有效率为29.4%。生酮疗法生酮饮食是一个高脂、低碳水化合物和适当蛋白质的饮食，它模拟了人体饥饿的状态。脂肪代谢产生的酮体作为另一种身体能量的供给源可以产生对脑部的抗惊厥作用。其具体的抗惊厥机制还不清楚。一般认为可能有以下几方面：1．改变脑的能量代谢方式。2．改变细胞特性，降低兴奋性和,缓冲癫痫样放电。3.改变神经递质,突触传递,神经调质的功能。4．改变脑的细胞外环境,降低兴奋性和同步性。生酮住院首先通过全身检查包括：血象，遗传代谢、B超、心电图，尿常规、大便常规、脑电等等。一般住院4-7天，第一天检查，第1天傍晚开始禁食到第2天上午（一般18小时左右），隔6个小时查一次血酮血糖，低血糖可以进食20-30橙子汁。等到血糖血酮达标即可进食全量的1/3，第3天进食2/3，第4天进食全量。生酮奶一般根据孩子体重给予70-80大卡/kg，当然胖的选用更低的热卡约60大卡。如果之后无任何特殊情况，再一次检查血象等即可出院。生酮疗法效果生酮饮食的控制率约37%，治疗6个月，约64%的孩子发作减少，同时脑电有了一定的改善。最新论文数据：通过促皮质素（ACTH）与生酮饮食（KD）治疗新发婴儿痉挛症（IS）的随机对照研究,比较二者的疗效、安全性、耐受性,将不同时间收治的30例IS新发病例随机分为2组,每组15例。结果治疗2周，ACTH组有效率为71.4%（10/14例），生酮33.3%（5/15

例），ACTH组优于KD组，ACTH治疗有效病例起效时间为（6.00±4.10）d，而KD治疗有效病例起效时间为（9.31±3.59）d，ACTH组起效快于KD组。但治疗3、6、12个月,ACTH组无发作比例分别为50.0%、35.7%、28.6%;KD组无发作比例分别为85.7%、81.8%、75.0%。KD组均优于ACTH组。同时脑电图的高峰节律紊乱背景的改善情况与发作控制情况基本平行。ACTH治疗婴儿痉挛起效较KD快,近期疗效优于KD治疗,但其停药后复发率逐渐增高,远期疗效不及KD治疗,所以生酮疗法可考虑作为婴儿痉挛的很好的治疗方案。人免疫球蛋白大剂量免疫球蛋白对治疗婴儿痉挛有一定辅助效果，根据体重给药。苯巴比妥为长效巴比妥类，有镇静、催眠、抗惊厥等不同的作用。并可抗癫痫。作用机制可能是由于阻断脑干网状结构上行激活系统，使大脑皮层转入抑制，而达治疗目的。一般作为婴儿痉挛二线用药，苯巴比妥一般用于强直大发作，因为其不良反应较多严重，现退居二线。苯巴比妥属于肝药酶诱导剂，会加速其他经过肝药酶代谢的药物的排泄。因此与双香豆素、氢化可的松、地塞米松、睾丸酮、雌激素、孕激素、口服避孕药、氯丙嗪、氯霉素、脱氧土霉素、灰黄霉素、地高辛、洋地黄毒甙及苯妥英钠等药合用时代谢加速，疗效降低。

苯巴比妥临床应用1.用苯巴比妥治疗，可能需要10-30天才能达到最大抗癫痫效果。按体重计算药量，儿童需要大些才能达到有效血药浓度。

2、长期服用苯巴比妥可产生耐药性，并且容易形成依赖性，此时突然停药可出现撤药综合征。如作为抗癫痫药治疗，则突然停药可促发癫痫持续状态。长期服用本品时不可突然停药。

3、过敏体质者，服用本品后可出现尊麻疹、血管神经性水肿、皮疹及哮喘等，甚至可发生剥脱性皮炎。有过敏史者禁用。

4、妊娠期间服用本品，新生儿可发生低凝血酶原血症及出血，可用维生素K治疗或预防。

5、肝、肾功能严重障碍、支气管哮喘、呼吸抑制及对卟啉病患者禁用。

6、静注速度不应超过每分钟60mg，过快可引起呼吸抑制。

抗癫痫：口服，0.015-0.03g/次，一日3次。

癫痫持续状态：肌注一次0.1-0.2g或缓慢静脉注射，一次0.2-0.3g。

氯巴占氯巴占是苯二氮卓类的药物，副作用比氯硝和硝西泮小，偶见轻微的镇静、焦躁、肌无力等。可用于难治性癫痫，可单独应用，亦可作为辅助治疗用。对复杂部分性发作继发全身性发作和LGs综合征效果更佳。氯巴占临床应用口服：从小剂量开始，每日0.5-1mg/kg，逐步加量。如与其它抗癫痫药合用，则应减少本品剂量，每日应用0.1-0.3mg/kg。约6天达到稳态血药浓度。与卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸合用时，本品的血浓度降低，而其它药浓度升高。合用丙戊酸钠时，N-去甲基代谢产物血浓度降低，而合用卡马西平、苯妥英钠时，N-甲基代谢产物浓度升高，因而合用时应注意调整剂量。婴儿痉挛预后有研究表明，有经治疗或者未经治疗的患儿随着年龄的增长，痉挛的发作会逐渐的减