糖尿病肾病血糖的管理

糖尿病肾脏疾病的血糖管理

解放军总医院老年内分泌科李春霖提纲糖尿病肾脏疾病概述糖尿病肾脏疾病的诊断与分期糖尿病肾脏疾病的降糖药物治疗肾脏的结构肾皮质肾髓质肾盂输尿管肾动脉肾静脉两个，蚕豆状，拳头大小；分为皮质，髓质，肾盂肾脏的微细结构集合管肾小球肾小管入球小动脉出球小动脉肾脏过滤生成尿液的基本单位，200万潜力巨大，但受损后很难再生肾脏的功能一部动力强大的超自动化机器！通过排泌尿液，清除(蛋白质)代谢废物和进入人体的有害物质通过产生尿液，调节体内水，电解质和酸碱平衡具有内分泌功能，产生和分解某些激素（肾素、促红素、维生素D3等）肾脏病变的患病率中华医学会糖尿病学会慢性并发症调查组全国30个省市自治区2万4千余例住院糖尿病患者早期肾病：18.0%临床肾病：13.2%肾功能不全：5.3%尿毒症：1.2%肾脏病变总计：33.6%糖尿病肾病已经成为我国血液透析患者的主要病因之一DEMAND研究——结果2型糖尿病患者白蛋白尿患病率约50％微量白蛋白尿39％大量白蛋白尿10％55％的亚洲和西班牙患者的尿白蛋白/肌酐比升高，而白人患者最低为40.6%H-HParving,JBLewis.etal.KidneyInternational2006;69:2057–63.功能改变*糖尿病肾病的自然病程临床蛋白尿终末期肾病临床2型糖尿病结构改变†血压升高血肌酐升高心血管死亡微量白蛋白尿出现糖尿病25102030年*肾脏血流动力学改变，肾小球高滤过†

肾小球基底膜增厚

,系膜扩张

,微血管改变+/-.美国ESRD发病率150100500198889909192939495961997糖尿病高血压其他肾小球肾炎ESRD发病率年份经年龄、性别及种族调整发病率/百万人口/年Joslin糖尿病学第14版:977美国最新的糖尿病患者ESRD发病率RobertN,etal.JASNExpress.PublishedonJuly26,2007:1-5根据年龄和种族统计的ESRD发病率20-29岁60-69岁亚洲人RobertN,etal.JASNExpress.PublishedonJuly26,2007:1-5微量白蛋白尿（MAU）组别例数例数患病率(%)糖耐量正常(NGT)1332745.6单纯空腹血糖受损(I-IFG)186105.8单纯糖耐量低减(I-IGT)4705011.7糖耐量低减合并空腹血糖受损(IGT/IFG)2363113.1新诊断2型糖尿病(T2DM)71013420.7肾脏损害在糖代谢异常早期已经出现Wangxl,etal.DiabetMed(2005)22,332–335提 示I-IGT人群已经出现UAE水平和MAU患病率的升高IGT/IFG和新诊断的2型糖尿病人群升高更为明显在糖代谢异常早期,与空腹血糖的升高相比,餐后高血糖对UAE的影响更大MAU期为防治糖尿病肾脏疾病提供了早期诊断和有效治疗，并具有可逆转性的极佳窗口Wangxl,etal.DiabetMed(2005)22,332–335提纲糖尿病肾脏疾病概述糖尿病肾脏疾病的诊断与分期糖尿病肾脏疾病的降糖药物治疗糖尿病及慢性肾脏病

临床实践指南及专家建议糖尿病肾病（Diabeticnephropathy,DN）应当被糖尿病肾脏疾病(DiabeticKidneyDisease,DKD)所替代DKD是指临床上考虑由糖尿病引起的肾脏病变，如果肾脏穿刺病理检查证实则称为糖尿病肾小球病变（Diabeticglomerulopathy）

AmJKidneyDis2007:49:s1-s180DKD的筛查与诊断糖尿病人出现CKD并不一定是DKD

在未明确前要考虑非糖尿病的原因所致DiabeticKidneyDisease(DKD)的评价尿白蛋白肌苷比值（ACRmg/g）

GFR的评价糖尿病肾脏疾病的筛查病程大于5年的1型糖尿病患者所有的2型糖尿病患者

每年测一次尿白蛋白/肌酐每年至少测一次血肌酐和GFR

微量白蛋白尿的筛查测定尿微量白蛋白尿微量白蛋白阳性是否存在影响因素是影响因素消除后，重复测试尿微量白蛋白阳性是否3-6个月内重复两次测定微量白蛋白尿3次中有两次阳性？一年内重新筛查是否否否微量白蛋白尿，开始治疗ADA，DIABETESCARE,VOLUME27,SUPPLEMENT1,JANUARY2004:S79-S83糖尿病肾脏疾病的筛查如下情况，大部分糖尿病患者的慢性肾脏疾病是由糖尿病导致：有大量白蛋白尿；有微量白蛋白尿，且有糖尿病视网膜病变10年以上的1型糖尿病糖尿病肾脏疾病的筛查如有以下情况，糖尿病患者的慢性肾脏疾病很可能不是糖尿病导致：没有视网膜病变低或快速下降的GFR快速增加的蛋白尿或肾损害症状难治性高血压存在急性尿沉渣其他系统性疾病的症状或ACEI或ARB治疗后2-3个月内GFR减少＞30%白蛋白尿的定义

尿白蛋白排泄率尿白蛋白尿白蛋白/肌酐

mg/24hr

g/min

g/mg正常白蛋白尿<30<20<30微量白蛋白尿30

29920

19930

299大量白蛋白尿≥300≥200≥300正常人尿白蛋白排泄率平均10±3mg/24hr或7±2

g/minADA，DIABETESCARE,VOLUME27,SUPPLEMENT1,JANUARY2004:S79-S83糖尿病肾病的诊断微量白蛋白尿——目前优选的临床早期诊断指标；肾脏穿刺活组织病理检查；其他检测：GFR、高（低）分子血浆蛋白尿检测、细胞外基质代谢异常检测、细胞因子测定、肾小管蛋白尿检测、糖尿病肾病易感性检测等等。许曼音，糖尿病学:425-427糖尿病肾病的诊断微量白蛋白测定：UAE20~200ug/分，早期糖尿病肾病常规尿蛋白测定：UAE>200ug/分,临床糖尿病肾病24h尿蛋白定量：尿蛋白>0.5g/天，临床糖尿病肾病尿素氮、肌酐、肌酐清除率测定：肾功能不全肾穿：特征性改变为肾小球硬化症（肾小球基底膜增厚，系膜基质增生）特点：尿蛋白排出量不因肾功能（GFR）好坏而改变,

且应除外泌尿系感染、糖尿病酮症酸中毒、心力衰竭，肾小球肾炎等因素。糖尿病肾病的临床特点肾功能进行性下降大量持续蛋白尿伴发严重高血压血糖控制困难/胰岛素抵抗血脂代谢紊乱代谢产物聚集引起尿毒症症状心血管并发症的致残率及死亡率高患者合并贫血、营养不良，内科治疗非常困难DM合并慢性肾脏疾病的分期分期GFR、（ml/min/1.73m2）Stage1≥90Stage260-89Stage330-59Stage415-29Stage5＜15提纲糖尿病肾脏疾病概述糖尿病肾脏疾病的诊断与分期糖尿病肾脏疾病的降糖药物治疗糖尿病肾病的治疗原则低盐低蛋白优质蛋白（0.8g/kg）饮食。摄盐过多会导致血压增高，水肿，长期大量摄入蛋白质会加重糖尿病患者肾脏负担。严格控制血糖，尽可能使血糖控制在正常水平。严格控制血压，优先使用血管紧张素转换酶抑制剂，最好使血压控制到１３０/８0mmHg以下。戒烟、抗凝、适度调脂、改善微循环等早期和晚期糖尿病肾病的治疗早期晚期血糖控制血压控制蛋白限制使血糖正常的强化治疗能保护肾功能维持正常血压能保护肾功能，CEI为首选药物能减轻高血糖引起的血液动力学异常，保护肾功能，蛋白摄入量限于0.8g/kg/天强化治疗不能改变病变的进展有效治疗使血压维持正常可减慢病变的进展，CEI为首选药物同左。蛋白限制应更严格饮食治疗饮食治疗是糖尿病患者降糖治疗中的重要环节；蛋白质饮食可以增加肾小球滤过率，加重肾脏病变，因此蛋白质限制的饮食可以减少肾小球的高滤过，降低白蛋白尿；因此，我们在限制患者总热量的同时，还要限制患者的蛋白质含量，并且以优质蛋白质为主。SuzukiH,KimmelPL(eds):NutritionandKidneyDisease:ANewEra.ContribNephrol.Basel,Karger,2007,vol155,pp50–58DKD患者血糖控制目标HbA1c%FBG（mmol/L）2hPPG（mmol/L）糖尿病肾脏疾病＜7.04.4-6.7＜7.8内生肌酐清除率＜10ml/min＜7.55.6-6.7＜7.8-8.9血液透析＜7.5-8.05.6-7.8＜11.1肾移植＜6.54.4-6.7＜7.8降糖药与肾脏功能在规定剂量范围内应用降糖药未见到肾脏损害的报道（无肾毒性）。肾脏排泄能力下降，影响经肾排出的口服降糖药的出路，可造成药物超过最大治疗剂量在体内蓄积，引起相应副反应和/或低血糖；影响胰岛素的分解和排出，增加低血糖的发生机会。与其它经肾脏排出药物合用时，可减少口服降糖药的排出、胰岛素的代谢。肾脏在调节血糖代谢过程中起着很重要的作用。尽管直到目前为止，针对此方面的干预调节还未广泛受到关注及考虑。口服降糖药的代谢途径肝脏代谢，肾脏排出肝脏代谢，胆道排出原形经肾脏排出肠道水解后排出降糖药的种类—口服降糖药磺酰脲类：格列本脲，格列齐特，格列吡嗪，格列美脲格列奈类：那格列奈

磺酰脲类：格列喹酮格列奈类：瑞格列奈格列酮类：罗格列酮，吡格列酮双胍类：二甲双胍

糖苷酶抑制剂：阿卡波糖，伏格列波糖A1B12130精氨酸甘氨酸glargin32天门冬氨酸降糖药的种类—胰岛素胰岛素的种类动物来源：普通胰岛素R（短效）鱼精蛋白锌胰岛素PZI（长效）基因合成：普通胰岛素R（短效）速效胰岛素*门冬胰岛素赖辅胰岛素（速效）中效胰岛素N（中效）长效胰岛素*甘精胰岛素地特胰岛素（长效）预混胰岛素25R30R50R（10-90R）代谢途径胰岛素主要在肝脏（60±%）、其次为肾脏（35±%）被分解，血浆中的半衰期仅有几分钟。*人胰岛素类似物不同肾脏病变状态降血糖药的选择有其它肾脏病变的异常指标，Ccr正常；单纯Ccr轻度降低（>60ml/min）以降血糖需要为主，可选择任何降糖药有其它肾脏病变的异常指标，Ccr轻度降低；单纯Ccr中度降低（30-60ml/min）选择非肾脏代谢为主降糖药或胰岛素（慎用二甲双胍）有其它肾脏病变的异常指标，Ccr中度降低；单纯Ccr明显降低（<30ml/min）选择非肾脏代谢为主降糖药或胰岛素（忌用二甲双胍）①②③注意掌握剂量由小到大、循序渐进、联合用药的方法。肾脏病降糖药治疗的注意事项注意全面评估患者的病情和肾脏承受能力糖尿病损害程度和控制水平肾脏病变性质及肾脏功能分级总体治疗顺应性（智能水平，依从性，经济条件…）掌握适应症和禁忌证确立治疗目标，评估风险（防严重低血糖发生）和获益,兼顾其它脏器功能注意合并用药的相互影响鼓励自我监测（血糖、血压、脉率）、自我管理DKD的降糖治疗口服降糖药物治疗胰岛素治疗不同的胰岛素促泌剂的清除途径诺和龙

基本不经肾脏排泄，肾功能不全不会造成药物在体内的蓄积DKD口服降糖药物的选择降低HbA1cStage3，4，或肾移植透析患者格列苯脲1.5-2.0禁忌禁忌格列奇特1.5-2.0禁忌禁忌格列吡嗪1.5-2.0禁忌禁忌格列美脲1.5-2.0避免使用避免使用瑞格列奈1.5-2.0可用可用那格列奈0.5-1.0可用可用MichaelT.etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200各产品说明书降低HbA1c%Stage3，4，或肾移植透析患者阿卡波糖0.5-1.0Scr＞2ml/min不推荐避免使用吡格列酮1.0-1.5不推荐使用禁忌罗格列酮1.0-1.5禁忌禁忌瑞格列奈1.5-2.0可用可用那格列奈0.5-1.0可用可用二甲双胍1.5-2.0Scr＞1.5ml/min（男）Scr＞1.4ml/min（女）禁忌避免使用DKD口服降糖药物的选择MichaelT.etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200各产品说明书70岁以上发生严重低血糖频率增加结论：在不同程度肾功能损害的患者，使用诺和龙

不显著增加低血糖发生率（其中正常、轻度、中度、重度损害的低血糖发生率统计学上没有显著差异，在极重度损害的患者中因既往用药后低血糖较多，而换用瑞格列奈后低血糖反而减少）诺和龙

具有卓越的肾安全性HasslacherC,etal.DiabetesCare2003;26(3):886-891DKD的降糖治疗口服降糖药物治疗胰岛素治疗外源性胰岛素主要通过肾脏代谢严重肾功能不全改变胰岛素作用和代谢胰岛素清除减少胰岛素分泌异常继发性甲状旁腺素和维生素D缺乏减少胰岛素分泌胰岛素抵抗加重各种毒素加重胰岛素抵抗炎症因子加重胰岛素抵抗继发性甲状旁腺素外周组织对胰岛素利用减少影响血液透析患者血糖控制的因素尿毒症引起的厌食症食物摄取少而不规则代谢紊乱胃肠道葡萄糖吸收减少各种药物（血液透析带来的）经验GFR下降到10-15ml/min，胰岛素剂量减少25%；GFR小于10ml/min，胰岛素剂量减少50%；每日尿液小于500ml的患者胰岛素需要量减少29%，尿液大于500ml的患者胰岛素需要量没有改变。一旦开始透析治疗，胰岛素剂量减少（胰岛素抵抗改善）；腹膜透析时，腹腔内注射胰岛素，血糖控制效果更好。治疗现状目前无明确的指南推荐针对不同的GFR胰岛素的剂量及剂型很多学者推荐，肾功能不全的患者避免使用中效和长效胰岛素或胰岛素类似物，尽量用短效或速效胰岛素或胰岛素类似物ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp诺和锐®

的化学结构诺和锐®可溶性人胰岛素(0.2U/kg)血浆胰岛素（mmol/l）葡萄糖输注率(mg/kgxmin)时间(分)健康志愿者葡萄糖钳夹实验 诺和锐

Vs人胰岛素6018030042054060180300420540HeinemannLetal.DiabetMed1996;13:683-4.时间(分)诺和锐