围术期疼痛的病理生理

PAGEPAGE1围术期疼痛的病理生理广州中医药大学第一附属医院麻醉科510405李荣胜马武华有效的围术期疼痛的管理是一项非常重要的临床工作，同时也是伦理上对医生的要求。只有对围术期疼痛的病生机制有一个较好的理解才能合理地应用镇痛药及镇痛技术，规范疼痛管理，从而安全有效地做好这项工作。本文阐述了围术期疼痛的病理生理机制及其有效治疗手段。首先介绍了伤害感受(nociception)、炎性疼痛(inflammatorypain)及神经可塑性(neuralplasticity)等几个概念，接着介绍了调节正常生理性疼痛的损伤和抗损伤途径，以及神经可塑性和病理性疼痛的发展进程，最后讨论了超前镇痛的概念以及基于以上理论的疼痛治疗。1.疼痛的概念和分类疼痛的病理生理变化非常复杂，掌握以下几个概念有助于我们理好地理解和管理围术期疼痛：1.1疼痛的概念伤害感受(nociception)是指机体对伤害刺激(noxiousstimuli)的神经性反应；神经反应被伤害刺激激发后，将继发的反应信息编码传入大脑；伤害感受及其他一些感觉信息在大脑皮质经过整合，于是形成复杂的感觉—疼痛，因而疼痛可理解为继发于实际的或潜在的损伤的一种不愉快的情感体验。1.2疼痛的分类从解剖学上，疼痛可分为躯体和内脏疼痛；从时程上疼痛可分为急性和慢性疼痛。但上述两种分类对疼痛治疗没有任何提示。从机制上疼痛还可分为炎性疼痛和神经病理性(neuropathic)疼痛，顾名思义，炎性疼痛与损伤和炎性反应联系在一起，而神经病理性疼痛与神经损伤息息相关。这两种疼痛均可由手术创伤引起，但炎性疼痛是最为普遍的一种疼痛形式，因而本文重点讨论围术期炎性疼痛的病生变化。可能将围术期疼痛分为生理性及病理性疼痛更为合适。生理性疼痛是指由伤害性刺激引发、定位较明确、短暂的情感体验。而病理性疼痛可继发于严重创伤（如手术等），由非伤害性刺激引起，是一种发散的、持续的情感体验。2疼痛有关的神经通路2.1伤害感受通路伤害感受是一系列反应，包括外周伤害感受器(noceceptor)将伤害性刺激转化为电信号，编码后的电信号经传入神经元传至脊髓背角(dorsalhorn)，并在脊髓及以上水平传导和调节。最简单的伤害性感受途径包括三个神经元：（1）初级传入神经元--负责伤害感受信号的转化并将其传入至脊髓背角；（2）投射神经元--接受初级神经元传入的信号，并将其投射至脊髓、脑桥、中脑、丘脑和下丘脑神经元；（3）脊髓上神经元--整合脊髓神经元传来的信号，并将其传至大脑皮层及皮层下区域，产生疼痛感受。2.2初级传入神经元初级传入神经元是双极神经元，细胞体位于脊髓后根，其轴突向外周分布于躯体或内脏组织，向中枢投射到脊髓背角。其中可感受伤害性刺激的称为伤害感受神经元，具有游离神经末梢或伤害感受器，被伤害性刺激激发，将其转变成电信号。该转导过程受膜结合受体介导，这些受体可被机械性、温度的、化学性的损伤刺激激发。躯体组织含有较多的伤害感受器和较小的感受野(receptivefields)，而内脏组织含有较少的感受器和较大的感受野。这些解剖学上的不同可解释躯体与内脏疼痛定位明确与发散的不同。其它类型的传入神经元(large,myelinatedAβfibers)感受非伤害性刺激，但它们可帮助区分机械性或热性刺激等，并在脊髓水平减弱伤害性感受的传入。2.3伤害感受器感受器包括在下四种：机械性、温度、多型性及静息性的。机械性感受器对强烈的压力反应，它与温度伤害感受器产生的冲动均由纤细的Aδ纤维传导，其速率均为3-30m/s，因而上述两种感受器可合称为Aδ机械温度伤害感受器（Aδmechan-thermalnociceptors）。多型性伤害感受器可感受伤害性机械、温度、化学性刺激，冲动经由纤细的无髓鞘的C纤维传导，传导速率小于3m/s。可见Aδ纤维传导快速尖锐的伤害性刺激（首发痛），无髓鞘的C纤维则负责传导其后几秒继发的持续钝痛。静息性伤害感受器可被化学性刺激（如炎性介质）激活，仅在激活后才对机械、化学刺激发生反应，其冲动也经由纤细的无髓鞘C纤维传导，其速率也小于3m/s。钠离子通道与膜去极化有关，因而也关系到伤害及非伤害性传入纤维的冲动传导。伤害性Aδ和C传入纤维有一种钠离子通道—可被河豚毒素阻断(tetrodotoxin[TTX]-resistant)，可能是潜在的疼痛治疗位点。2.4次级神经元伤害感受性Aδ纤维通过突触与次级神经元在脊髓背角连接。在背角主要有两种次级神经元—投射神经元与交互神经元(projectionneuronsandinterneurons)，由它们组成不同的板层。2.5脊髓背角调节伤害感受的神经元主要存在于脊髓灰质I、II和V层。投射神经元位于I和V层，其轴突“投射”至脊髓上三级神经元，位于I层接受Aδ和C纤维传入的冲动的，叫伤害感受性特异神经元；位于V层接受伤害和非伤害性纤维(Aβfibers)传入的冲动的属动态范围神经元（dynamicrangeneurons）。兴奋性及抑制性交互神经元位于II层，接受伤害或非伤害冲动，其在伤害冲动的控制和调节方面起重要作用。第3类背角神经元称脊髓固有神经元(propriospinalneurons)，其可扩散至几个脊髓节段，它们负责伤害感受相关的区域反射（segmentalreflexes）。不管伤害或非伤害感受性纤维，均可释放兴奋性氨基酸（如谷氨酸、天冬氨酸），以及神经肽（如P物质、神经激肽A、降钙素基因相关肽），与背角神经元膜受体结合。正常冲动传入过程中，谷氨酸与α-氨基羟甲基恶唑丙酸（AMPA）受体结合并使之产生快突触后电位，持结几毫秒，突触间隙的谷氨酸迅速被重摄取，因而它的作用短暂而局限。神经激肽受体激活产生突触慢电位，持续几秒，它可增强AMPA受体激活的效应。除了作用时间长外，神经肽还可向突触间隙外扩散，激活局部区域以外的神经元，在强烈的传入刺激下，AMPA和神经激肽受体持续激活可导致进行性细胞去极化和NMDA受体的激活，以及激发背角神经元G蛋白耦联化学变化。2.5伤害感受通路大多数伤害感受特异性和广动力范围神经元轴突可跨过中线，通过伤害感受途径与脊髓上中枢相联系。脊髓丘脑通路是其中主要通路，可分为中央和边缘两种成份，其中间成份投射至中间丘脑核，再到大脑边缘系统，与伴随疼痛情感表现的伤害感受相关。边缘成份投射至侧丘脑核，再到躯体感觉皮层，主要涉及疼痛感觉鉴别的冲动传入。脊髓网状通路投射至延髓和脑桥的网状结构（reticularformation），再到丘脑核，最后也到躯体感觉皮层，网状结构是伤害感受传入整合的关键所在。上行网状激活加强皮质激活，而下行网状激活阻断其他感觉的激活。脊髓中脑束（spinomesencephalictract）投射至网状结构及中脑导水管周围灰质（简称水管周围灰质，periaqueductalgray），水管周围灰质在脊髓上水平伤害感受传入的整合和调整起重要作用。另外两种较小的上行通路也参与了伤害感受。颈髓丘脑束（cervicothalamictract）起自1，2颈髓投射至丘脑核；脊髓下丘脑束（spinohypothalamictract）起自背角神经元投射至下丘脑自动调控中枢（autonomiccontrolcenters），与刺激引起的心血管和神经内分泌反应有关，可能参与手术麻醉中自主神经反应，如心率、血压及呼吸的变化。由此可知，上行伤害感受通路及下行抗伤害感受通路，于脊髓及以上水平调节伤害感受的传入。临床工作者必须掌握这些疼痛控制通路，这样才能理解麻醉及镇痛药的作用，并理解围术期疼痛管理的原则。下行抗伤害感受通路始于脊髓上水平，投射至脊髓背角神经元。水管周围灰质、脑桥蓝斑（locusceruleus）、延髓中缝大核（nucleusraphemagnus）是调节伤害感受传入的重要结构。水管周围灰质直接接受丘脑、下丘脑和网状结构传来的信息，并将来自大脑皮质的信息直接传入丘脑。而中脑神经元投射至中缝大核，再到背角神经元。蓝斑则直接投射至背角神经元，它也可接受水管周围灰质传来的冲动。2.6神经递质及其作用机制内源性阿片类物质（如β内啡肽、脑啡肽、强啡肽）、5-HT、去甲肾上腺素是下行抗伤害感受通路中的主要神经递质。起源于中缝大核的神经轴突在背角处分泌5-HT形成5-羟色胺能通路，而源于蓝斑的神经轴突在背角处分泌去甲肾上腺素形成去甲肾上腺素能通路，脊髓上水平释放的阿片肽物质可激活两种抗伤害感受通路，而脊髓上水平释放的GABA则抑制两种通路。阿片肽类物质在脊髓及以上水平调节伤害感受的传入。伤害感受传入过程中三种阿片受体(μ,κ,δ)均有参与，且存在于背角投射神经元。μ和δ受体则是水管周围灰质常见的受体，阿片肽类不仅激活下行抗伤害感受通路，而且还抑制GABA介导的抑制即去抑制（disinhibition）。阿片肽在脊髓水平通过突触前机制抑制初级神经元谷氨酸和神经肽的释放，而通过突触后机制抑制投射神经元（超极化机制）。去甲肾上腺素与alpha-2肾上腺素受体也在脊髓及以上水平参与伤害感受传入的调制，并且起主要作用。去甲肾上腺素能神经元上的alpha-2受体有时被称为自身受体(autoreceptor)，而那些非去甲肾上腺素能神经元（伤害感受传入神经元）则被称为异受体（heteroceptor）。在脊髓上水平，蓝斑去甲肾上腺素能神经元张力性抑制去甲肾上腺素能通路上的神经元，蓝斑内神经元释放甲肾上腺素激活自身受体，抑制有张力活性的抑制性神经元，激活去甲肾上腺素能通路（另一种去抑制形式），在脊髓水平，去甲肾上腺素激活突触前异受体，抑制初级传入神经元谷氨酸及神经肽的释放，并通过突触后机制抑制投射神经元（超极化）。其它一些受体(如GABAB,gabapentin,cannabinoid)也可能在伤害感受传入脊髓水平的调制中起重要作用，可能疼痛治疗的潜在位点。3疼痛相关的神经系统可塑性（plasticity）可塑性是指神经系统自我修复功能，以应对不同的外界刺激。外周和中枢敏化现象伴随组织损伤的出现，在病理性疼痛的发展上起重要作用。围术期有限的组织损伤及炎症反应造成的疼痛是定位的、与创伤程度相对应的、具有保护作用、一旦炎症消退疼痛也缓解或消失。而广泛的创伤与炎症反应则可伴有不同程度的外周和中枢敏化，从而造成发散、不相应的、缓慢持久的病理性疼痛，炎症消退后仍然持续。3.1外周敏化外周敏化是创伤和炎症反应的直接结果：组织损伤导致损伤细胞释放炎性介质如H+、K+，血浆形成缓激肽，血小板释放5-HT，肥大细胞释放组胺，巨噬细胞释放细胞因子，细胞膜损伤激活花生四烯酸途径，产生前列腺素及白三烯。一些炎性介质如缓激肽直接激活痛觉感受器，而前列腺素则使之敏化，刺激痛觉感受器还可导致感受伤害的神经末梢逆行激活(antidromalactivation)及P物质和降钙素基因相关肽的释放。这些肽类物质可使得肥大细胞产生脱颗粒，血管舒张及水肿，增强敏化效应及痛觉感受器的激活，交感神经末梢也通过释放去甲肾上腺素和前列腺素参与敏化增强及痛觉感受器的激活。最终，在上述化学因子的协同作用下，高阈值痛觉感受器转化为低阈值痛觉感受器，产生痛觉致敏。3.2中枢敏化外周痛觉感受器激活阈值的降低导致外周敏化，中枢敏化则很大程度是在外周敏化基础上形成。不断的外周刺激导致传入纤维持续释放谷氨酸和神经肽，背角AMPA及神经激肽受体的持续激活导致进行性细胞去极化，及另一种谷氨酸受体(NMDA)的激活，这些受体参与激活第二信使系统，增加钙内流，及离子通道的磷酸化，造成活性依赖的背角投射神经元对继发的伤害感受传入的兴奋性增加。这些反应包括NMDA受体的激活和投射神经元兴奋性的初期升高被称作“windup”，是中枢敏化的触发机制。外周伤害感受器的持续刺激造成投射神经元长时间细胞内变化，导致它的感受野扩宽、对非伤害刺激阈值的降低。因而，中枢敏化是一种活性依赖性兴奋性增高、感受野扩宽、对伤害或非伤害刺激的反应增强。4围术期疼痛治疗如前所述，手术患者都伴有不同程度的组织损伤及炎性反应，并由之产生不同程度的外周和中枢性痛觉敏化。那些择期手术病人仅有术后手术创伤和炎性反应，引发的是一种疼痛的生理性反应，采用常规的治疗有效，如抗炎药、阿片类镇痛药。而对于非择期手术如股骨骨折，受到创伤并产生炎性反应已有一段时间，引发出疼痛的病理性反应，则需要进一步的镇痛治疗。对于术前已存在组织损伤和炎性反应更长时间，如几周甚至几个月，导致机体更深一步的疼痛病理性反应，可能对常规治疗无效。因此临床医生必须仔细询问病史，了解组织损伤和炎性反应的时间及程度，判断是否已存在外周或中枢敏化及其程度，从术前用药开始乃至整个围术期，执行有效的疼痛治疗方案。4.1治疗药物或技术的合理应用给全麻病人予镇痛药或局麻药好象不合理，然而临床医生必须明白，不论是静脉或吸入全麻药，仅仅产生意识消失，对伤害感受的发生进程则无实质性改变。实际上，许多全麻药可激活GABAA受体，从而抑制术中可能产生的抗伤害感受通路的激活。苯二氮卓类也激活GABAA受体而在脊髓上水平干扰这些通路的激活。相反，阿片类和alpha-2激动剂则从脊髓上水平激活抗伤害感受通路，并在脊髓水平抑制伤害感受的上行传导。而氯胺酮为NMDA受体拮抗剂，在某些情况下可预防或逆转中枢敏化。因而，临床医生用药必须慎重，避免抑制内源性疼痛防控机制，尽可能选择一些激活这些机制的药物。因为中枢敏化中伴随着外周敏化而发生，所以针对初级传入纤维、伤害感受的传导意味着从外周敏化机制着手，可收到更好的治疗效果。从无损伤组织入手，可限制外周和中枢敏化进程，从而大大减少术后疼痛。区域麻醉是一个相当安全有效的技术，可完全阻断传入通路并防止