抗认知功能障碍药物的安全性

抗痴呆药物的安全性北京大学第三医院临床药学室

卫红涛2016.09痴呆是一种以认知功能缺损可涉及记忆、执行、学习、定向、理解、判断、计算、语言、视空间等，干扰日常生活能力或社会职业功能，在病程某一阶段有精神、行为和人格异常。痴呆阿尔茨海默病血管性认知障碍帕金森性痴呆路易体痴呆额颞叶痴呆其他MCIVCI轻度中度重度N神经原缠结炎性斑块A42生成增加或清除减少弥散斑块A40TauPHF-tau改变的激酶/

磷酸酶活性神经元功能异常和死亡痴呆AD淀粉样蛋白瀑布反应假说A42

寡聚和沉积A

沉积细胞外过程细胞内过程氧化应激慢性炎症治疗神经递质发生变化药物分类胆碱酯酶抑制剂：多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、石杉碱甲NMDA受体拮抗剂：美金刚脑代谢改善药：尼麦角林、二氢麦角碱、胞磷胆碱脑细胞保护药：吡拉西坦，茴拉西坦，奥拉西坦钙通道拮抗药：尼莫地平，桂利嗪，氟桂利嗪自由基清除剂：丁苯酞、维生素E神经细胞营养药：脑蛋白水解物、神经节苷酯抗炎药：氟比洛芬、糖皮质激素维生素类：维生素B1、维生素B12、维生素D、辅酶A、艾地苯醌、辅酶Q10等。传统中药：银杏叶类制剂，人参……1胆碱酯酶抑制剂治疗轻中度AD的一线药物（A级推荐）2兴奋性氨基酸受体拮抗剂明确诊断为中重度AD患者可以选用美金刚或美金刚与多奈哌齐、卡巴拉汀合用（A级推荐）3中药干预银杏叶制剂或鼠尾草提取物可能对治疗AD有效，尚待进一步验证（专家共识）4其他药物和干预轻中度AD患者可以选用尼麦角林、尼莫地平、吡拉西坦、奥拉西坦、维生素E等（专家共识）阿尔茨海默病

1胆碱酯酶抑制剂可用于轻中度VaD患者（B级推荐）2兴奋性氨基酸受体拮抗剂美金刚治疗可用于轻中度VaD患者（B级推荐）3胆碱酯酶抑制剂与美金刚联合治疗中重度VaD（A级推荐）4其他治疗血管性痴呆1认知功能障碍的治疗胆碱酯酶抑制剂（卡巴拉汀）可用于路易体痴呆和帕金森痴呆的治疗。（A级推荐）尚无美金刚用于治疗的有效证据2精神症状的治疗3抑郁症状的治疗4锥体外系症状的治疗PDD&DLB额颞叶痴呆美金刚可用于FTLD患者的治疗，不推荐胆碱酯酶抑制剂用于治疗FTLD（专家共识）2其他类型痴呆(包括克-雅病性痴呆、梅毒晚期麻痹性痴呆、人类免疫缺陷病性痴呆等)主要是原发病的治疗。（专家共识）其他类型痴呆脑内乙酰胆碱含量与记忆密切相关，AchE-l主要通过抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)的活性阻止、延迟内源性乙酰胆碱(Ach)降解，增强Ach对脑胆碱受体的作用，提高胆碱神经功能。（AchE-I）AChE抑制剂分类机制作用应用药动学代谢Donepezil5mg-10mgqd4-6W乙酰胆碱酯酶改善认知、↑记忆力、注意力轻、中、重度ADVaDPDD生物利用度100%3-4h达峰t1/2约70hCYP2D6CYP3A4HuperzineA0.2mgbid同上+抗氧化应激，抗凋亡记忆障碍改善生物利用度96.9%t1/2约4h无相关数据！！！Galanthamine4mg-8mg-12mgbid2W同上保护神经元，+，↑记忆力轻中度AD血管性认知功能障碍生物利用度100%2h达峰t1/2约5hCYP2D6CYP3A4Rivastigmine1.5mg-3mg-6mgbid2W乙酰胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶改善认知、↑记忆力、注意力轻中度AD轻中度PDD生物利用度36%1h达峰首过效应非CYP450体系对中枢的乙酰胆碱酯酶选择性高比对丁酰胆碱酯酶的亲和作用强1250倍经肝脏CYP2D63A4代谢调药间隔4-6W服用前3周（持续1-2天）常见不良反应特点：头晕、头痛、腹部不适、恶心、呕吐、腹泻、厌食剂量增加时易产生其他不良反应：失眠、疲乏、肌痉挛。程度：恶心、呕吐可达++，其他一般+，通常为一过性含有乳糖，对半乳糖不耐症、Lapp乳糖酶缺乏症禁用。心率减慢，P-R间期延长多奈哌齐一般心血管：高血压3%，晕厥2%内分泌代谢：体重降低3%-5%胃肠道：腹泻5%-15%，食欲不振2%-8%，恶心3%-19%，呕吐3%-9%血液系统：淤青2%-5%肌肉骨骼：痉挛3%-8%，CK增高3%神经系统：无力1%-2%，头晕2%-8%，头痛3%-4%，失眠2%-14%，困倦1%-2%精神系统：抑郁2%-3%，噩梦3%肾脏：尿失禁1%-3%其他：疲劳1%-8%严重心血管：房室传导阻滞，尖端扭转胃肠道出血1%对乙酰胆碱酯酶的选择性：

脑：血浆为7：1左右低剂量对心脏和小肠无明显影响心脏存在高浓度丁酰胆碱酯酶不良反应的因素心脏迷走神经：节前纤维来源于位于延髓的迷走神经背核、疑核及孤束核。到达心脏表面脂肪垫内的神经节后发出节后纤维，与交感神经共同组成心脏神经丛支配心肌细胞。迷走神经能抑制交感神经活性及肾上腺素的释放右侧的迷走神经纤维主要支配窦房结细胞及心房肌细胞，左侧的迷走神经纤维主要分布在心房及房室结，而心室部位很少有迷走神经纤维分布对心脏影响高浓度的乙酰胆碱可减慢心率，延长P-R间期、Q-T间期，同时降低血压，特别是对有基础心脏病的老年患者。有报道AD患者，在服用多奈哌齐后发生了心率减慢、P-R间期延长。也有报道多奈哌齐导致Ⅲ度房室传导阻滞、长Q-T间期综合征。多奈哌齐主要是通过兴奋心脏迷走神经和窦房结从而影响传导系统。P-R间期延长：表示传导通过房室交界区的时间延长，说明有房室传导障碍Q-T间期延长：表示心室除极和复极所需时间延长，严重的心律失常，常导致心脏停跳发生严重心脏事件的报道少对血压的影响血压的高低主要决定于心输出量、外周阻力和有效循环血量。中枢胆碱能系统通过血管加压素和交感神经系统的调节，对血压产生影响。多奈哌齐片虽然对胆碱的代谢有一定影响，但对血压的影响很小，这可能与血压调控受多因素影响有关如何避免小剂量起始缓慢加量定期复查肝功能与心电图思考：心衰患者是否可受益

属氨基甲酸酯类化合物，与乙酰胆碱结构类似。与乙酰胆碱酯酶形成复合物，使该酶抑制，直到氨基甲酸酯部分被羟基取代。

艾斯能选择性抑制中枢神经系统乙酰胆碱酯酶及丁酰胆碱酯酶，尤其对海马及皮层有高度的选择性，增加神经细胞突触间隙乙酰胆碱的浓度，能够有效提高病人的认知功能、日常活动能力及改善精神症状，且耐受性好。卡巴拉汀rivastigmine提示：起始剂量1.5mgbid，最大剂量6mgbid调药间隔>2W每日随早餐和晚餐一起服用禁用于严重肝脏损害的患者胃肠道反应常在初始阶段与加量期，女性>男性。可考虑tid服用卡巴拉汀rivastigmine•常见

•内分泌代谢:体重降低(男性26%,女性,18%,)

•肠胃:腹痛(13%)、腹泻(7%到19%),消化不良(9%)、食欲不振(6%到17%),恶心(29%到47%)、呕吐(13%到31%)

•神经:衰弱(4%到6%),头晕(6%到21%)、头痛(4%到17%),震颤(4%到23%)

•严重

•心血管:心房颤动(1%),房室传导阻滞(1%),心肌梗死(1%),病窦综合征(1%)

•内分泌代谢:低钾血症(1%),低钠血症(1%)

•肠胃:胃肠道出血(1%),咯血(1%),黑便(1%),胰腺炎(1%),直肠出血(1%),兴奋胃肠道迷走神经至胃酸分泌增加！！

•神经:脑血管意外,颅内出血(1%),癫痫发作(>1%),TIA(>1%)

•眼科:青光眼(1%)

•精神:自杀行为

•肾:急性肾功能衰竭(1%)

•呼吸:支气管痉挛(1%)诱发或加重尿路梗阻，加重哮喘和慢性阻塞性肺疾病，诱发癫痫发作，引起或加重睡眠障碍石杉碱甲HuperzineA是从石杉科石杉属植物蛇足石杉(Huperziaserrata)中提取的生物碱，它是一种高选择性的胆碱酯酶竞争性和非竞争性的混合型抑制剂，进入中枢后较多分布于大脑的额叶、颞叶、海马等部位，增加神经突触间隙的乙酰胆碱含量。服药方法：0.1-0.2mgbid不良反应：恶心、呕吐、厌食、胃肠道不适、腹泻等消化道症状，以及头晕、乏力、兴奋、失眠等反应，心率过缓，房室传导阻滞。癫痫、肾功能不全患者禁用石蒜科生物碱，选择性竞争乙酰胆碱酯酶服用方法：起始剂量为5mg，2次／d，1周后可改为一次10mg，2次／d，餐后服用。不良反应：主要为胆碱能性质的，如恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，以治疗开始的2周～3周多见，以后逐渐消失，由于胃肠道不良反应发生率较高，导致中途停药率高。严重肝肾功能不全患者禁用。加兰他敏galanthamine

注意类型使用AchEIs潜在的危险胃肠道系统有溃疡病史患者合用非甾体抗炎药患者可引起胃酸分泌增多,增加此类患者发生溃疡的危险性中枢神经系统癫痫可引起癫痫大发作心血管系统病态窦房结综合征心脏传导阻滞合用β-受体阻断剂或地高辛的患者可能增强迷走神经的作用,减慢心率,致心动过缓,心脏传导阻滞等不良反应呼吸系统有哮喘病史患者阻塞性肺病史患者AchEIs的拟胆碱作用,可能引起分泌物增多,支气管痉挛等反应,甚至加重或诱发哮喘泌尿系统膀胱功能障碍者可能引起尿频、尿失禁和尿道感染其他对AchEIs药物过敏患者使用琥珀酰胆碱类药物的麻醉病人可能引起过敏反应可能增强琥珀酰胆碱的肌松作用AchEIs的临床注意事项谷氨酸谷氨酸是大脑中最主要的兴奋性神经递质，尤其是大脑皮层和海马锥体神经元谷氨酸参与脑的高级智能活动如记忆和认知谷氨酸可以通过谷氨酸受体影响大多数神经元和神经胶质细胞。（70%神经元表达谷氨酸受体）谷氨酸的过度激活引起神经毒性HOOCCOOHNH2KandelER,etal.PrinciplesofNeuralScience.McGraw-Hill2000谷氨酸的作用有利的作用记忆长时程增强(LTP),NMDAandAMPA

信号传导由谷氨酸激活的NMDA受体是诱导LTP的关键神经保护(间接作用)有害的作用兴奋性毒性KandelER,etal.PrinciplesofNeuralScience.McGraw-Hill2000NMDA受体AMPA受体Ca2+NMDA受体激活调节信号传导水平信号传导信号调节NMDA受体的作用NMDA受体活化是形成LTP所需要的Danyszetal2000Mg2+GlutamateCalciumAMPA

受体突触前神经元突触后神经元NMDA

受体Na+[Ca2+]NMDA受体AMPA

受体谷氨酸镁+-+Na-+Ca2+Ca2+水平Ca2+

通过NMDA受体内流需要谷氨酸的结合和神经元的去极化正常谷氨酸能神经传导–I静息状态下的神经元1.在静息状态下，突触后神经元是处于极化状态的，Mg2+离子则阻断NMDA受体的阳离子通道2.突触后神经元的细胞内Ca2+

离子水平是低的3.突触后神经元未接收到信号，所以背景噪音是低的Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸NMDA

受体Mg2+

阻断离子通道突触间隙突触前神经元突触后神经元背景噪音低噪音突触活化从突触前神经元释放的谷氨酸导致突触内的一过性浓度升高由于非NMDA谷氨酸受体的活化，突触后细胞膜变为去极化状态去极化使Mg2+离子以电压敏感性作用的形式离开NMDA受体Ca2+流入突触后神经元细胞内细胞内信号转导瀑布被启动正常谷氨酸能神经传导–II142523Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸噪音信号mM[谷氨酸][Ca2+]在存在背景噪音的情况下检测到信号；足够的信燥比诱导LTP形成阿尔茨海默病的谷氨酸学说谷氨酸系统尤其是NMDA受体的过度激活兴奋毒性神经元死亡突触可塑性受损引起认知功能下降在阿尔茨海默病中，谷氨酸能突触的活性可能升高了谷氨酸在AD兴奋毒性中的作用Mülleretal1995谷氨酸摄取减少谷氨酸释放增加膜电位降低丧失Ca2+稳态能量不足Ca2+作为第二信使Ca2+

作为一种细胞死亡的调节剂谷氨酸作为一种生理功能调节剂谷氨酸作为一种兴奋毒素谷氨酸–由神经递质变为神经毒素AD的谷氨酸能传导–I持续的病态活化静息状态下突触间隙的谷氨酸水平升高突触后细胞膜部分去极化

一些Mg2+离子离开NMDA受体通道Ca2+离子流入突触后神经元不适当的信号转导瀑布产生“背景噪音”132425Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸[Ca2+]µM[谷氨酸]部分去极化导致背景噪音升高噪音AD的谷氨酸能传导–II不能检测到突触信号由突触前神经元释放的谷氨酸可导致突触内的谷氨酸浓度一过性升高。已经部分去极化的突触后细胞膜进一步去极化。Ca2+离子经离子通道的内流增加。突触后的Ca2+离子浓度进一步升高，但是却不能在已经升高的背景水平下检测到信号，由此影响到LTP的形成。12243Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸噪音信号[Ca2+]mM[谷氨酸]背景噪音增加使信号检测的功能出现异常

(信噪比不足以突出信号)

持续升高的Ca2+

离子水平使神经元变性用美金刚治疗AD的谷氨酸能传导–I美金刚对持续病态激活状态的保护美金刚与NMDA受体通道结合，并将其阻断2.病理状态下未受控制的突触前谷氨酸持续释放3.微摩浓度的谷氨酸导致突触后去极化受限4.这样的作用不足以让美金刚离开NMDA受体通道5.NMDA通道在静息状态下仍处于阻断状态332451Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸美金刚µM[谷氨酸]美金刚降低背景噪音噪音噪音美金刚使突触信号检测恢复谷氨酸的释放导致突触内的谷氨酸水平一过性升高（微摩级）已经部分去极化的突触后细胞膜进一步去极化美金刚从离子通道上一过性脱离Ca2+离子流入突触后神经元内升高的Ca2+离子水平启动信号转导瀑布，促进LTP形成，缓解痴呆症状噪音噪音122345Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸美金刚信号信号[Ca2+]mM[谷氨酸]信号可被检测到，突触变形性恢复，学习和记忆形成。用美金刚治疗AD的谷氨酸能传导–II阿尔茨海默病正常状态阿尔茨海默病+美金刚美金刚的抑制作用为电压依从性美金刚减少NMDA受体信号传导的干扰，而非信号本身美金刚memantine是NMDA受体中等强度的非竞争性拮抗剂，可与NMDA受体上的环苯己哌啶(phencyclidine)结合位点结合。可对抗谷氨酸的兴奋性毒性，但不影响谷氨酸的正常生理功能。当谷氨酸以病理量释放时,美金刚可减少谷氨酸的神经毒性作用,当谷氨酸释放过少时,其还可以改善记忆过程所需谷氨酸的传递。在AD患者中,β-淀粉样蛋白通过如下机制增加谷氨酸水平①抑制海马细胞摄取和转运谷氨酸。②引起巨噬细胞产生谷氨酸③调节谷氨酸载体活性,进而调节突触的谷氨酸水平④增加海马区钙依赖的谷氨酸的释放盐酸美金刚通过阻滞NMDA受体从而间接抑制β-淀粉样蛋白的作用,阻止AD的病服药方法：每日最大剂量20mg。为了减少副作用的发生，在治疗的前3周应按每周递增5mg剂量的方法逐渐达到维持剂量，具体如下：治疗第一周的剂量为每日5mg（半片，晨服），第二周每天10mg（每次半片，每日两次），第三周每天15mg（早上服一片，下午服半片），第4周开始以后服用推荐的维持剂量每天20mg（每次一片，每日两次）。美金刚片剂可空腹服用，也可随食物同服。美金刚memantine常见：幻觉、意识混沌、头晕、头痛和疲倦。少见：也有心衰、暂时性心肌缺血、共济失调、运动障碍、贫血、眩晕、焦虑、肌张力增高、呕吐、膀胱炎和性欲增加。一般较轻,停药后大多可迅速消失，饮酒可加重不良反应。胃肠道:便秘(3%到5%)、腹泻(5%)、呕吐(2%到3%)

神经系统:混乱(6%)、头晕(5%到7%)、头痛(成人,6%;儿科,6%)

严重的

神经:脑血管意外,癫痫发作(0.3%多发生在有惊厥病史的患者)

肾脏:急性肾功能衰竭美金刚不良反应合并以下疾病的患者应当慎重：一、肾功能损害患者：中度肾功能损害（肌酐清除率40—60ml/min/1.73m2）患者，减量至10mg/d不推荐肌酐清除率小于9ml/min/1.73m2的患者使用本品。二、癫痫患者、有惊厥病史、或癫痫易感体质的患者应用美金刚时应慎重。尿液pH值升高的患者服用本品时必须进行密切监测。三心肌梗塞、失代偿性充血性心力衰竭和未有效控制的高血压患者应用美金刚的资料有限，因此这些患者服用本品时应密切观察。美金刚memantine药物相互作用抗抑郁药（氟西汀，帕罗西汀，西酞普兰）抗精神病药（奥氮平，氯氮平，喹硫平，利培酮）苯二氮卓类（地西泮，氯硝西泮，劳拉西泮）心脑血管病药（地高辛，华法林，普萘洛尔）胃肠系统药物（西咪替丁）抗癫痫药（卡马西平，苯妥英钠）抗帕金森药（苯海索，司来吉兰）抗感染药物（氟康唑，利福平，红霉素）药物特点举例多奈哌齐经CYP3A4和CYP2D6代谢，受CYP3A4和CYP2D6诱导剂或抑制剂作用而影响CYP3A4和CYP2D6活性苯巴比妥、卡马西平、利福平、苯妥英钠等3A4诱导剂减少多奈哌齐的浓度,氟西汀、奎尼丁等2D6抑制剂和酮康唑、红霉素等3A4抑制剂可能增加多奈哌齐的浓度,同服地高辛、华法令、茶碱、西米替丁时,这些药物药动学不受多奈哌齐影响卡巴拉汀通过胆碱酯酶水解,代谢不易受其他药物影响卡巴拉汀与地高辛、华法令、安定、氟西汀无相互作用加兰他敏经CYP3A4和CYP2D6代谢，受CYP3A4和CYP2D6诱导剂或抑制剂作用而影响CYP3A4和CYP2D6活性苯巴比妥、卡马西平、利福平、苯妥英钠等3A4诱导剂减少加兰他敏的浓度,氟西汀、西米替丁、奎尼丁等2D6抑制剂和酮康唑、红霉素等3A4抑制剂可能增加加兰他敏AUC10%～40%。石杉碱甲经过CYP1A2代谢,可能受CYP1A2诱导剂和抑制剂影响尚无资料美金刚80%以原形排泄左旋多巴，多巴胺能受体激动剂和抗胆碱能药物的作用可能会增强，巴比妥类和神经阻滞剂的作用有可能减弱，西咪替丁，雷尼替丁，普鲁卡因酰胺，奎尼丁、奎宁以及尼古丁与金刚烷胺共用相同的肾脏阳离子转运系统，因此也有可能与美金刚产生相互作用，导致血浆水平升高的潜在风险。脑代谢改善药尼麦角林、二氢麦角碱、胞磷胆碱麦角生物碱类药物具有阻滞a受体、增加环磷酸腺苷的作用，扩张脑毛细血管，增加脑供血，改善脑对能量和氧的利用，还可直接兴奋多巴胺和5羟色胺受体，促进相关递质的释放。麦角溴烟酯对痴呆和认知障碍可能有一定改善作用(II级证据)，但尚没有针对MCI患者进行的疗效研究。尼麦角林α1-受体阻断作用---扩张脑血管---增加血流量抑制腺苷酸环化酶---抑制ATP的分解---增加细胞对葡萄糖的摄取抑制乙酰胆碱酯酶增加脑内多巴胺能密集区的多巴胺转导，激活5-HT受体提高大脑行为机动脑区蛋白的生物合成降低血小板的聚集，增加红细胞的变性能力钙拮抗作用尼麦角林常见不良反应头晕心慌,面部潮红、低血压、嗜睡、出汗、肠胃不适、恶心、低热、血尿酸升高停药后对症处理症状可消失速发性变态反应（胸闷、憋气喘息）：可给予地塞米松5mg