儿童单基因糖尿病

单基因糖尿病MonogenicDiabetes糖尿病：一组以胰岛素分泌、胰岛素作用或两者缺陷导致的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病诊断：可根据血浆葡萄糖标准诊断，即75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）期间的空腹血糖（FPG）值或2h血浆葡萄糖（2hPG）值，或A1C标准。糖尿病AmericanDiabetesAssociation.2.ClassificationandDiagnosisofDiabetes:StandardsofMedicalCareinDiabetes-2021.DiabetesCare.2021Jan;44(Suppl1):S15-S33.doi:10.2337/dc21-S002.Erratumin:DiabetesCare.2021Jun16目前糖尿病的发病率正迅速上升。全球现患有糖尿病患者约２亿人，预计到2030年，糖尿病患病人数将达到4.4亿。2008年中华医学会糖尿病学分会（CDS）组织的中国14省糖尿病流行病学调查结果显示：在20岁以上的人群中，糖尿病前期的人群患病率为15.5%，糖尿病患病率为9.7%，患病人数达9240万例，居全球之首；且糖尿病的比例随年龄增加而增长（20-39岁、40-59岁及≥60岁人群分别为3.2%、11.5%、20.4%）。世界不同地区糖尿病的流行趋势也不近相同。中东和北非地区的糖尿病患病率最高（10.9%），而西太平洋地区的成年人诊断糖尿病的人数最多，成年人糖尿病的患病率最高（37.5%）。糖尿病流行病学刘梅.糖尿病的流行与遗传学因素的作用[J].医学理论与实践.2016,29(15)：2006-2008.糖尿病病因糖尿病的病因非常复杂，主要包括环境因素和遗传因素，一般糖尿病的发生与多个基因的突变有关，如常见的1型糖尿病和2型糖尿病为多基因疾病。单基因糖尿病（Monogenicdiabetes）则由单个基因突变导致，具有很强的家族聚集性，有致病基因的家族中的人群患病风险将大大增加，而且在临床上限于技术和经验等原因容易造成误诊、漏诊，导致患者接受了不适当的治疗，因此准确诊断对于单基因糖尿病至关重要WHO新共识将糖尿病分为6个亚型（表1)，与儿童关系密切的主要为T1DM、T2DM、混合型糖尿病和其他特殊类型糖尿病共4个亚型1型糖尿病（type1diabetesmellitus,T1DM）2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）混合型糖尿病：成人隐匿性自身免疫性糖尿病、酮症倾向性T2DM其他特殊类型糖尿病：单基因糖尿病、胰腺外分泌疾病、内分泌疾病、药物或化学诱发、感染、少见免疫介导型特殊类型糖尿病、与糖尿病相关的其他遗传综合征、其他临床亚组未分类型糖尿病：仅在糖尿病分型无法明确特别是在糖尿病初诊时暂时使用妊娠期首诊的高血糖：妊娠期诊断的T1DM或T2DM；妊娠糖尿病糖尿病分类单基因糖尿病单基因糖尿病：是由于β细胞发育、功能发挥或胰岛素信号通路中起关键作用的单个基因中1个或多个变异导致的异质性疾病发病机制：分为胰岛素合成、剪切、分泌遗传缺陷和胰岛素作用遗传缺陷单基因糖尿病NDM：新生儿糖尿病；MODY：青少年的成人起病型糖尿病；mDM：线粒体糖尿病；FPG：空腹血糖；AD：常染色体显性单基因糖尿病分类青少年糖尿病青少年起病的成人糖尿病（maturity-onsetdiabetesoftheyoung，MODY）是最常见的单基因相关糖尿病MODY新生儿糖尿病指足月儿产后6个月内出现的高血糖，至少持续2周。暂时性新生儿糖尿病(transientneonataldiabetesmellitus,TNDM)永久性新生儿糖尿病(permenantneonataldiabetesmellitus,PNDM)NDM线粒体糖尿病是一种以血糖升高伴有耳聋为主要特征的特殊类型糖尿病，3243A＞G为最常见突变（1.5％）；MIDD与糖尿病相关的其他遗传综合征

Wolfram综合征：尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋综合征单基因胰岛素抵抗综合征：临床特征主要为高胰岛素血症、高胰岛素治疗量需求和中重度黑棘皮病，多不伴随严重肥胖，卵巢来源的高雄激素血症通常早于高血糖出现其他综合征青少年糖尿病MODY青少年发病的成年型糖尿病（MODY：MaturityOnsetDiabetesoftheYoung）MODY是一种遗传性疾病，为常染色体显性遗传，在糖尿病中占2-5%。MODY常常起病年龄比较早，儿童或青少年起病，患者年龄一般小于25岁，病情相对比较轻，通常缺乏自身抗体，属于非胰岛素依赖型糖尿病。如无家族史提供，易被误诊为T1DM或T2DM。分型：虽然在OMIM和/或文献中已经将14个基因指定为MODY致病基因，但是基于最近的研究已经提出将其中的三个基因（BLK、PAX4和KLF11）剔除（关于剩余的11个基因以及最近提出的新的MODY基因RFX6）。每个亚型由参与控制胰腺细胞发育、功能和调节的不同基因突变引起，导致葡萄糖感受和胰岛素分泌受损，少有胰岛素作用缺陷，临床表现为不同的特征。GCK、HNF1A和HNF4A的变异是大多数MODY病例的致病原因，其次是HNF1B。青少年糖尿病MODY青少年糖尿病MODY发病机制葡萄糖氧化过程中或离子通道相关基因的突变导致胰岛β细胞功能缺陷，胰岛素分泌减少，最终导致单基因糖尿病主要由基因突变导致胰岛β细胞功能遗传性缺陷，胰岛素分泌绝对减少，从而导致糖代谢紊乱，引起一系列的并发症。HNF1A:编码HNF1同源盒A，HNF1A变异降低HNF1A靶基因的表达，是最常见的MODY类型，迄今为止已报道400个HNF1A变异HNF4A:编码肝核因子4α，迄今为止已报道400个HNF4A变异发病机制：HNF1A/HNF4A：在β细胞发育和胰岛素分泌相关基因的转录中发挥重要作用临床特点：HNF1A/HNF4A-MODY通常在青春期或成年早期被诊断。与T2D相比，HNF1A-MODY和HNF4A-MODY的发病年龄更加年轻，具有较低的BMI、较低的血红蛋白A1c和甘油三酯，以及相似的微血管并发症风险。大约50%的HNF4A-MODY患者是巨大儿，这与出生时短暂的新生儿高胰岛素性低血糖矛盾。最近在一些HNF1A-MODY患者中也观察到高胰岛素血症性低血糖。治疗及预后：患有HNF1A-和HNF4A-糖尿病的个体对磺脲类药物（一种胰岛素刺激类药物）的敏感性增加，因此采用低剂量的磺脲类药物对该类疾病是有效的。磺脲类药物与KATP通道的亚基结合，使β细胞去极化，释放胰岛素。MODY基因-HNF1A/HNF4AGCK基因：GCK编码葡萄糖激酶，一种在糖酵解开始时催化葡萄糖磷酸化的酶。发病机制：GCK是胰岛β细胞葡萄糖传感器；遗传缺陷会改变葡萄糖刺激的胰岛素分泌阈值。临床特点：GCK-高血糖症的表型异质性有限；大多数患者终身具有轻度、持续且无症状的空腹高血糖，血红蛋白A1c值不超过7.5%（60mmol/mol）。治疗及预后：胰岛素或口服药物不能降低葡萄糖水平。此外，由于GCK-高血糖症似乎与显著的微血管和大血管糖尿病并发症无关，患有GCK-高血糖症的患者，除非在怀孕期间，通常不需要降糖药物MODY基因-GCK基因HNF1B变异占MODY的比例不到1%。HNF1B缺陷患者可能仅表现为早发性DM；伴有肾、胰腺或肝脏表型的糖尿病（肾囊肿和糖尿病RCAD综合征）；具有或不具有糖尿病的其它特征，例如神经发育障碍和低镁血症。HNF1B基因型-表型相关性目前尚不清楚，即使在具有相同变异的家族成员之间也存在临床异质性。MODY基因-HNF1B基因MODY基因-HNF1B基因ATP敏感性钾通道（KATP通道）糖尿病。发生在ABCC8和KCNJ11基因中的致病性变异是导致NDM的常见原因（永久性或短暂性），但也可偶尔引起儿童后期或青年发病的糖尿病（有时称为MODY12和MODY13）。ABCC8基因：编码磺酰脲受体1（SUR1）KCNJ11基因;编码内向整流钾通道11（Kir6.2）它们是β细胞中发现的ATP敏感钾通道（KATP通道）的亚基MODY基因检测的益处DOI:10.1007/s00125-017-4226-2通过基因检测确定MODY亚型，可预测未来临床异常，提早进行干预；例如，HNF4A-MODY常发生巨大胎儿和新生儿低血糖，HNF1B-MODY常发生肾脏和多个其他器官发育障碍。MODY不同亚型治疗方式不同；例如，HNF1A-MODY和HNF4A-MODY选择低剂量磺脲类药物进行治疗，HNF1B-MODY选择胰岛素进行治疗，GCK-MODY无需治疗。新生儿糖尿病新生儿糖尿病（NeonatalDiabetesMellitus；NDM）：定义：一般指出生后6个月内发生的糖尿病，可以是永久性的(PNDM)或暂时性的(TNDM)流行病学：国外报道的发病率是1∶500000~1∶300000出生活婴，但各地发病率报道也有差别，国内尚缺乏数据报道。发病机制：新生儿糖尿病的病因可归于胰腺发育缺失或紊乱、胰岛β细胞减少、β细胞功能紊乱或早期胰岛细胞破坏。NDM中，50%~60%的患儿表现为暂时性糖尿病，在患儿几个月大时症状可消失，其余的为永久性NDM。一些引起MODY的基因突变，也可以引起NDM，但在遗传方式上有所差别，其中的遗传学机制暂不清楚。已报道22种基因与NDM相关，其中最常见的突变基因是KCNJ11和ABCC8，约占NDM患者的一半。指南指出：所有6月龄前发病的糖尿病患儿都应进行基因检测，早期的基因检测将有助于分型和判定预后。儿童单基因糖尿病临床诊断与治疗专家共识[J].中华儿科杂志.2019,57(7)：508-514新生儿糖尿病分类TNMD：在发病3～6个月内高血糖可以自行缓解或消失，但约半数会在青少年期疾病再现；TNDM分为3型：1型TNDM，即染色体6q24印迹异常所致的TNDM，占70%；2型由ABCC8基因突变所致3型由KCNJ11基因突变所致，后两者合称为KATP通道基因相关性TNDM，共占25%。还有少部分由INS、HNF-1β等基因异常所致，极少部分原因不明确。PNDM：高血糖持续终身TNDM45-57%PNDM新生儿糖尿病6q24印迹异常1）6号染色体的父系单亲二倍体，占散发性TNDM的50%，也可导致PNDM，同胞和后代的发病风险很低；2）6q24区域的父系重复，多为家族性，同胞和后代50%的新生男性可发病或携带，女性可见隔代遗传；3）母亲等位基因的异常甲基化，多为散发。新生儿糖尿病相关基因NMD早期基因检测益处DOI:10.1007/s00125-017-4226-2预测治疗反应：例如，KCNJ11/ABCC8突变的患者对高剂量磺脲类药物反应良好。解释先前存在的临床特征：例如，GATA4/6突变的心脏缺陷、IER3IP1突变的小头畸形和GLIS3突变的甲状腺功能减退症。阐明预期的临床异常：例如，具有GATA4、GATA6或PDX1突变的外分泌胰腺缺陷，以及具有EIF2AK3突变的骨骼和肝脏疾病。导致共病的早期干预:例如，在KCNJ11新生儿糖尿病中早期使用大剂量磺脲类药物治疗，以改善突变导致严重发育延迟时的结果，或在硫胺素反应性巨幼细胞贫血（TRMA）新生儿糖尿病中早期使用硫胺素治疗。线粒体病是指线粒体基因组，或者核基因组中编码线粒体相关的基因异常所引起的疾病，人群中的患病率约为1∶4300，临床差异大，遗传异质性高，又缺乏足够敏感和特异的生物标记物。线粒体糖尿病是母系遗传性糖尿病，常伴有轻中度神经性耳聋，常由编码亮氨酸的tRNA

的A3243G

点突变引起。研究发现，线粒体基因突变可导致胰岛素的利用障碍。MIDD是特殊类型糖尿病的一种，仅占所有糖尿病患者中的1.5~3%。线粒体变异和缺失导致的糖尿病在儿童中很少见（<1%），绝大多数患儿在成年期发病。线粒体糖尿病线粒体糖尿病合并症：线粒体糖尿病(MIDD)常合并有MELAS综合征(MitochondrialEncephalomyopathy,LacticAcidosis,andStroke-likeepisodes):线粒体性脑肌病,乳酸酸中毒,卒中样发作综合征，病者除有肌无力外，伴发肌阵挛癫痫、共济失调、视神经萎缩、周围神经病以及神经性耳聋和智能低下等症，癫痫发作和发作性呕吐为此型病者最常见症状。线粒体功能障碍的机制：外界过量的营养摄入，包括过量的FFAs（游离脂肪酸）或高血糖环境，线粒体基因突变增加了ROS的生产，减少了线粒体的生物合成，导致线粒体功能紊乱。线粒体功能障碍导致β氧化和ATP的生产减少，进一步增加了ROS（活性氧）的产量，导致胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病。线粒体糖尿病发病机制综合征是指由于同一病因而可识别的一系列症状和体征，一些综合征伴随有糖尿病的发生。与糖尿病相关的综合征中，多数在儿童早期或者青少年时期发病，但糖尿病往往会在后期发生。许多包含糖尿病的综合征如Wolfram综合征，Wolcott-Rallison综合征，Werner综合征，Mitchell-Riley综合征，NDH综合征，Prader-Willi综合征等，很难逐一讨论伴糖尿病的综合征：目前已鉴定出两种类型的Wolfram综合征（WS），分别对应两个致病基因。Wolfram综合征1（WS1）：是一种罕见的由wolframinER跨膜糖蛋白（WFS1）变异引起的常染色体隐性遗传病，以尿崩症、DM、视神经萎缩和耳聋为特征。虽然大多数WS1患者需要每日胰岛素治疗，但高发病率和死亡率以及较低的平均死亡年龄使得准确和及时的诊断至关重要。Wolfram综合征2（WS2）：最近，许多WFS1突变阴性患者中出现的类似WS1的表现且与CDGSH铁硫结构域2（CISD2）的变异相关，因此被命名为Wolfram综合征2（WS2）。WS2的临床特征与WS1相似，但无尿崩症，并伴有消化性溃疡出血和血小板聚集缺陷。Wolfram综合征：胰岛素受体基因（INSR）的遗传缺陷导致了几种胰岛素抵抗综合征，其与典型的胰岛素抵抗综合征的区别不仅在于其严重程度，而且在于正常的脂质谱，因为其直接病因是胰岛素受体信号传导的缺陷，而不是肥胖及其后遗症。最常见的类型是A型胰岛素抵抗综合征，它有常染色体显性和常染色体隐性两种遗传模式。A型胰岛素抵抗综合征主要影响非肥胖女性，并表现为极端胰岛素抵抗、黑棘皮病、多毛症和多囊卵巢疾病。Rabson-Mendenhall综合征（RMS）是一种常染色体隐性遗传的中间型胰岛素抵抗。RMS患者具有极端胰岛素抵抗、黑棘皮病、多毛症、牙早熟、厚指甲、松果体增生、男性和女性生殖器增大、腹胀和其它明显的畸形特征等临床特征。最严重的是Donohue综合征（DS），一种常染色体隐性遗传疾病，患者表现为发育不良、严重高胰岛素血症和空腹低血糖。DS患者很少能在婴儿期存活。胰岛素受体缺陷引起的胰岛素抵抗单基因脂肪营养不良是一组以脂肪组织和脂肪组织来源的激素完全或部分缺乏而导致胰岛素抵抗和其他代谢并发症的疾病。与胰岛素受体缺陷不同，由于脂肪溢出到异位区域，脂肪营养不良中脂肪组织的缺乏导致了血脂异常和胰岛素抵抗，这与肥胖的后果相似。根据脂肪组织的损失，本病可分为先天性广泛发性脂肪营养不良（CGL）和家族性部分脂肪营养不良（FPLD）。脂肪营养不良单基因糖尿病VS多基因糖尿病单基因糖尿病和多基因糖尿病传统上