利伐沙班Rocket-AF研究介绍

利伐沙班ROCKETAF研究介绍

AF是一种高发疾病1–6抗凝剂与房颤风险因素

(ATRIA)研究

–

美国的患病率估计在1％左右1在美国，大约有230万房颤患者，在欧洲为450万1,7

在中国，AF患病率在男性中为1.4%，在女性中为0.7%8，总共约800万人1.Goetal.JAMA2001;2.Heeringa

etal.EurHeartJ2006;3.Frostetal.IntJCardiol2005;

4.DeWilde

etal.Heart2006;5.Miyasaka

etal.Circulation2006;6.Zhou&Hou.JEpidemiol2008;

7.Fuster

etal.Circulation2006,8:ChienetalIntJCardiol2008AF的患病率疾病风险率

(与无疾病个体相比)房颤4.8心衰4.3高血压3.4冠心病2.4Wolfetal.1991房颤是卒中强烈的独立危险因素相对危险度下降[95%CI]AFASAKISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAlltrials[N=6]与安慰剂相比，华法林使卒中相对危险下降62%100500–50–100华法林差于安慰剂华法林好于安慰剂1.Hartetal.AnnInternMed1999.*对照组的患者允许使用安慰剂62%(48–72%)ESC2010指南推荐重大危险因素:既往脑卒中,TIA或系统性栓塞史年龄

≥75岁临床相关非危大风险因素:心衰或中重度LV收缩功能障碍(如LVEF<40%)高血压糖尿病女性年龄65–74岁患有血管疾病Camm

etal,2010对至少有一项CHA2DS2-VASc危险因素的所有患者而言，口服抗凝药物是首选的治疗制剂危险分层CHA2DS2-VASc评分推荐的血栓预防措施一个重大危险因素或≥2个临床相关的非重大危险因素≥2(高危)口服抗凝药一个临床相关的非重大危险因素1(中危)口服抗凝药物或阿司匹林倾向于口服抗凝药无危险因素0(低危)阿司匹林或不使用血栓预防措施首选后者存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性治疗窗(有效与出血间剂量范围)窄起效慢华法林存在诸多临床使用局限性需要剂量调整和监测INR需要与注射用的抗凝药物重叠使用关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.0－3.0华法林导致脑出血的种族差异Shen

etal,JAmColl

Cardiol

2007华法林治疗时ICH的发生情况亚洲AF患者具有更大的华法林相关ICH发生风险华法林的使用局限性导致治疗不足SamsaGP,etal.ArchInternMed2000;160:967.INR高于目标范围

6%低于目标

INR

13%INR在目标范围内

15%未用华法林

65%初级医疗保健中，房颤患者抗凝治疗不足血栓形成阶段未活化因子活化因子转化催化纤维蛋白原纤维蛋白凝血酶凝血酶原IXXaIXaIIIIaVIIaTF直接凝血酶抑制剂希美加群达比加群直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班EdoxabanYM-150BetrixabanXa因子新型口服抗凝药物

XXa因子：理想的作用靶点抑制1分子Xa可以减少1000分子IIa产生，抗凝更有效只抑制新的凝血酶生成，而不影响已有的凝血酶，所以对初级止血无影响不影响凝血酶的抗凝、促凝、炎症、细胞增殖等作用疗效可预测治疗窗宽单一抑制Xa因子：AnnPharmacotherapy.2002,36:1045-1057.Esmon.ISTH2005.JThrombHaemost.2004;2:612-618.Vasc.Biol.2007;27;1238-1247.血栓形成放大启动单一作用靶点：Xa无需抗凝血酶(AT)，直接作用口服用药药代学和药效学可预测生物利用度高起效迅速固定剂量药物－药物或食物－药物间相互作用少无需凝血功能监测利伐沙班:新型口服抗凝药物利伐沙班直接与Xa因子的活性位点结合(Ki0.4nM)

RivaroxabanRoehrig

etal.JMedChem

2005;Perzborn

etal.JThromb

Haemost

2005;

Kubitza

etal.EurJClin

Pharmacol

2005;JClin

Pharmacol

2006a,b;Blood2006;

BrJClin

Pharmacol

2007;JClin

Pharmacol2007利伐沙班吸收快速AdaptedfromKubitza

D,etal.Clin

Pharmacol

Ther.2005;78:412-421.

在健康志愿者中单剂量给药

0利伐沙班血浆浓度(µg/l)050100150200300250410141824时间(小时)202216128621.25mg利伐沙班(n=8)5mg利伐沙班(n=6)10mg利伐沙班(n=8)20mg利伐沙班(n=7)40mg利伐沙班(n=8)80mg利伐沙班(n=6)口服给药后2-4小时，血药浓度达到峰值(Cmax)利伐沙班连续使用无蓄积时间(天)健康人群012789利伐沙班血浆浓度(µg/L)0100200300400利伐沙班5mgbid(n=7)利伐沙班10mgbid(n=7)利伐沙班20mgbid(n=7)利伐沙班30mgbid(n=8)Kubitzaetal.,

EurJClinPharmacol2005;

ClinPharmacolTher2005;Blood2006;

Weinzetal.,ISSX2004健康受试者1骨科大手术患者21.KubitzaD,et

al.EurJClinPharmacol.2005;61:873-880.2.MueckW,et

al.ClinPharmacokinet.2008;47:203-216.利伐沙班对凝血酶原时间的影响呈剂量依赖性在健康人群和骨科大手术患者中，利伐沙班血药浓度和凝血酶原时间的关系是一致的利伐沙班疗效可预测年龄和性别对利伐沙班PK/PD无显著影响对药物暴露或最大血浆浓度无临床显著影响1在药效学上无临床相关改变1,2凝血酶原时间与血浆浓度密切相关205101520251.01.21.41.61.8PT延长(相对于基线的变化)时间(小时)年轻女性 n=6老年女性 n=6年轻男性 n=5老年男性 n=6安慰剂(女性) n=4安慰剂(男性) n=5血浆浓度(µg/l)

(几何平均值)基线后的时间(小时)0510152025050100150200250300年轻女性 n=6老年女性 n=6年轻男性 n=6老年男性 n=61.KubitzaD,etal.PosterpresentedatEFORT2007;

2.KubitzaD,etal.Blood.2006;108(11):Abstract905.

健康人群中使用利伐沙班10mg年轻人(18–45岁);

老年人(>75岁)时间(小时)体重70-80kg(n=12)体重≤50kg(n=12)体重>120kg(n=12)020406080100120140160180024681012141618202224利伐沙班血浆浓度(µg/l)体重对利伐沙班PK/PD无显著影响对药代动力学(PK)无相关影响对AUC无影响体重≤50公斤的个体中，Cmax增加~24%，但不认为具有临床相关性PK和药效学(PD)密切相关DatafromKubitzaD,etal.JClinPharmacol.2007;47:218-226.健康人群中使用利伐沙班10

mg利伐沙班具有稳定的药代动力学生物利用度高半衰期7－11小时与常用的合并用药(非甾体类抗炎药、乙酰水杨酸、地高辛、阿托伐他汀)之间相互作用小不建议与CYP3A4和P-gp的强效抑制剂全身用药时合用，包括吡咯-抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)HIV蛋白酶抑制剂氟康唑对于利伐沙班血药浓度的影响较小，可以谨慎地合并用药双通道消除:1/3以原型从肾脏消除2/3通过肝脏代谢成无活性的产物多次给药之后无明显蓄积无主要或活性的循环代谢物无需监测凝血功能，调整剂量Kubitza

etal.,

EurJClin

Pharmacol2005;

Clin

Pharmacol

Ther2005;Blood2006;Weinz

etal.,ISSX2004利伐沙班在特殊人群中的使用肾功能不全患者：轻度肾功能不全(肌酐清除率50~80mL/min)的患者无需剂量调整中重度肾功能不全(肌酐清除率15~49mL/min)的患者需谨慎用药肾功能衰竭的患者(肌酐清除率<15mL/min)不推荐使用利伐沙班肝功能不全患者：轻度肝损伤(ChildPughA)的肝硬化患者无需剂量调整利伐沙班禁用于中重度肝损伤(ChildPughB&C)的肝硬化患者利伐沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者利伐沙班药物过量的处理方法如果发生利伐沙班用药过量，可考虑使用活性炭来减少吸收如果发生出血，对出血的处理采取以下步骤：推迟下次利伐沙班的给药时间或适时终止治疗。利伐沙班的平均终末半衰期为7~11小时适当的对症治疗，例如:机械性地压迫、外科手术、补液血液动力学的支持，输注血制品或成分输血如上述措施无法控制危及生命的出血，可以考虑给予凝血酶原复合物(PCC)或重组因子Ⅶa。但此建议尚缺乏大规模临床数据支持

RocketAF研究入选病例

45个国家,1178家中心,14,264例患者加拿大:750美国:1,932墨西哥:168芬兰:16立陶宛:245丹麦:123匈牙利:237荷兰:161乌克兰:1,011保加利亚:678瑞典:28挪威:49罗马尼亚:783U.K.:159比利时:96瑞士:7法国:71西班牙:250德国:530奥地利:32意大利:139希腊:29土耳其:101以色列:189波兰:528捷克:598巴拿马:0智利:287秘鲁:84哥伦比亚:268巴西:483委内瑞拉:20阿根廷:569南非:247俄罗斯:1,292中国:496印度:269韩国:204台湾:159香港:73泰国:87菲律宾:368马来西亚:51新加坡:44A澳大利亚:242新西兰:116研究背景全球范围内每年约有1500万人罹患卒中，15%～20%的卒中归因于房颤。房颤可使卒中风险增加5倍，且房颤患者发生卒中的致死、致残率更高预防房颤患者发生卒中的最重要的方法是抗凝治疗，而目前临床上可以长期使用的口服抗凝药物只有华法林一种华法林存在诸多问题：治疗窗窄，疗效不可预测，需要监测，出血发生率高，与许多药物、食物之间存在相互作用；严重阻碍了其在临床上的应用需要有疗效和安全性都明确的新型口服抗凝药物研究目的比较利伐沙班与剂量调整良好的华法林相比，用于房颤患者预防卒中发生的疗效和安全性研究方法随机双盲，双模拟试验利伐沙班组：20mg，OD，肌酐清除率30-49ml/min者15mg华法林组：INR目标值2.5(2.0-3.0)随访周期依据标准治疗指南，每月进行监测研究设计主要疗效终点:脑卒中或非中枢神经性全身栓塞的发生率主要安全性终点:大出血或临床相关非大出血事件大出血事件定义为如下相关的明显出血：血红蛋白下降≥2g/dl，或输入压缩红细胞或全血≥2个单位，或关键器官出血：颅内出血，脊柱内出血，眼内出血，心包内出血，关节腔内出血，筋膜间隙综合征的肌内出血，腹膜后出血，或死亡次要疗效终点全因死亡率心血管死亡率心梗发生率研究终点入选标准年龄≥18岁持续性房颤或有2次以上阵发性房颤记录(其中1次需在入组前30天内发生，有心电图记录)有卒中危险因素

脑卒中,TIA或系统性栓塞病史或最少2项以下危险因素

CHF

高血压年龄≥75岁

糖尿病受试者流程7,1337,131意向性治疗(ITT)分析人群

所有患者随机分组N=142647,0467,008符合方案分析人群对方案无重大违背的ITT人群N=14,0547,1257,111安全性分析人群所有接受过至少一次研究药物治疗的ITT患者N=14,236利伐沙班组华法林组由于有违GoodClinicalPractice，疗效分析未包括第042012研究中心的数据；主要疗效终点评估：ITTn=14,171;安全性分析人群的安全性报告包括了该中心的数据-8-20-79-103临床观察期

描述治疗期首次用药至末次用药2天内的所有事件中心结束通知从随机分组到中心结束通知期间发生的所有事件(中心结束通知：即预期达到预设的事件发生数的时间点，该中心被通知安排临床试验结束相关事宜)–包括中心结束通知之前治疗期内及治疗期外发生的所有事件临床观察期预先设定的监测程序SAP治疗期间治疗期内及治疗期外

主要终点脑卒中及栓塞主要终点脑卒中及栓塞脑卒中,栓塞及

血管性死亡脑卒中,栓塞,MI,血管性死亡全因死亡全因死亡符合方案分析人群安全性分析人群ITT终点观察期人群注:治疗期是指首次服用双盲药物至末次使用双盲药物后2天内这段时间非劣效性优效性研究情况利伐沙班组华法林组ITT,n失去随访,n提前中断,n(%)

撤回知情同意书,n平均(25th,75th)治疗时间(天)平均(25th,75th)随访时间(天)7131181693(23.9%)626589(396,805)706(522,884)7133181589(22.4%)620593(404,810)708(518,886)利伐沙班组(N=7081)华法林组(N=7090)年龄(岁)73(65,78)73(65,78)女性(%)4040种族(%)

白人黑人亚洲人8311383113地区(%)

北美拉丁美洲亚太地区中欧国家西欧国家19131538151913153815肌酐清除率(ml/分钟)(%)

30-<5050-≤80>80214732214831数值均为均数(IQR)基于意向性治疗人群人口统计学的基线特征利伐沙班组(N=7081)华法林组(N=7090)CHADS2

评分(均值)2(%)3(%)4(%)5(%)6(%)3.481343291323.46134428122既往用过VKA(%)6263充血性心力衰竭(%)6362高血压(%)9091糖尿病(%)4039既往有脑卒中/TIA/栓塞史(%)5555既往心梗病史(%)1718基于意向性治疗人群ITT人口统计学基线特征32ROCKETAF–主要疗效终点ITT利伐沙班华法林累积的事件发生率(%)0123456自随机分组以来的天数1204802403606008407200ITT人群HR=0.88(0.75,1.03)p<0.001(非劣效性)p=0.12(优效性)处于风险的受试者数利伐沙班7,0816,8796,6836,4705,2644,1052,9511,785华法林7,0906,8716,6566,4405,2254,0872,9441,783卒中或全身性栓塞PatelMRetal,2011.33ROCKETAF–完成治疗和停止治疗的主要终点自随机分组以来的天数840处于风险的受试者数利伐沙班 7,081 6,309 5,874 5,543 4,394 3,354 2,372 1,392 2,088 1,270 986 775 543 364 211 101

华法林. 7,090 6,397 5,976 5,602 4,432 3,401 2,408 1,407 1,962 1,193 880 681 470 326 196 96ITT人群;完成治疗和停止治疗ITT人群:事后分析在盲态治疗期间的事件(完成治疗)利伐沙班华法林累积事件发生率(%)01234567012048024036060072089108Cumulativeeventrate(%)0123456701204802403606007208409自停止治疗以来的天数10从前用华法林治疗从前用利伐沙班治疗提前终止后的事件(停止治疗)HR=0.79(0.66–0.96)p=0.02(优效性)PatelMRetal,2011.HR=1.10(0.79–1.52)p=0.58(优效性)ROCKETAF–主要疗效终点利伐沙班组

n/N

(每年%)华法林组

n/N

(每年%)危害比(95%CI)p-值非劣效性优效性符合方案人群，完成治疗者188/6,958(1.7)241/7,004(2.2)0.79(0.66,0.96)<0.001安全性人群，完成治疗者189/7,061(1.7)243/7,082(2.2)0.79(0.65,0.95)0.02ITT269/7,081(2.1)306/7,090(2.4)0.88(0.75,1.03)<0.0010.12

ITT完成治疗188(1.7)240(2.2)0.79(0.66,0.96)0.02

ITT停止治疗81(4.7)66(4.3)1.10(0.79,1.52)0.58主要有效性终点:卒中或全身性栓塞完成治疗和停止治疗的ITT：事后分析PatelMRetal,2011.关键的次要疗效终点利伐沙班组事件发生率(%)华法林组事件发生率(%)HR(95%CI)P-value血管性死亡,

脑卒中,栓塞3.113.630.86(0.74,0.99)0.034脑卒中类型

出血性

缺血性

未知

0.26

1.34

0.06

0.44

1.42

0.10

0.59(0.37,0.93)

0.94(0.75,1.17)

0.65(0.25,1.67)

0.024

0.581

0.366非CNS栓塞0.040.190.23(0.09,0.61)0.003心梗0.911.120.81(0.63,1.06)0.121全因死亡

血管相关

非血管相关

未知原因1.87

1.53

0.19

0.152.21

1.71

0.30

0.200.85(0.70,1.02)

0.89(0.73,1.10)

0.63(0.36,1.08)

0.75(0.40,1.41)0.073

0.289

0.094

0.370事件发生率为每100患者每年基于治疗人群的安全性在治疗范围的时间(TTR)

INR数据INR范围华法林中位数(25th,75th)<1.52.7(0.0–9.0)1.5to<1.87.9(3.5–14.0)1.8to<2.09.1(5.3–13.6)2.0to3.057.8(43.0–70.5)>3.0to3.24.0(1.9–6.5)>3.2to5.07.9(3.3–13.8)>5.00.0(0.0–0.5)基于Rosendaal分析方法，包括所有INR数值

基于安全性分析人群主要安全性终点利伐沙班组华法林组事件发生率事件发生率HR

(95%CI)P-值大出血及临床相关非大出血事件14.9114.521.03(0.96,1.11)0.442

大出血事件3.603.451.04(0.90,1.20)0.576

临床相关非大出血事件11.8011.371.04(0.96,1.13)0.345事件发生率为每100病例年基于治疗人群的安全性利伐沙班组华法林组事件发生率或N(率)事件发生率或N(率)HR

(95%CI)P-值大出血事件血红蛋白下降>2g/dL

输血(>2单位)

重要器官出血出血导致死亡3.602.771.650.820.243.452.261.321.180.481.04(0.90,1.20)1.22(1.03,1.44)1.25(1.01,1.55)0.69(0.53,0.91)0.50(0.31,0.79)0.5760.0190.0440.0070.003颅内出血55(0.49)84(0.74)0.67(0.47,0.94)0.