糖皮质激素诱导的骨质疏松及治疗分析

激素→糖皮质激素→骨质疏松及骨折阳光下的隐形骨骼“杀手”糖皮质激素诱导的骨质疏松激素的种类-按激素的化学性质

（一）含氮类激素：1.胺类激素：包括肾上腺素、去甲肾上腺素和甲状腺素等。2.肽类：包括下丘脑调节肽、神经垂体激素、腺垂体激素（部分）、降钙素3.蛋白质类：包括胰岛素、腺垂体激素（部分）甲状旁腺激素等。（二）类固醇（甾体）激素：包括皮质醇、醛固酮、雌激素、雄激素及孕激素。类固醇是广泛分布于生物界的一大类环戊稠全氢化菲衍生物的总称。又称类甾体、甾族化合物。激素在分子层面上的作用类固醇激素可以通过细胞膜，与胞浆受体结合形成激素－胞浆受体复合物，然后进细胞核内，激素与核内的受体结合，形成激素－核受体复合物，进而启动或抑制DNA的转录过程，从而诱导或减少新蛋白质的生成，发挥特有的生理作用。

含氮类激素与细胞膜受体结合，引起细胞内第二信使物质如cAMP、Ca2+、cGMP、三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DG）等浓度的变化，分别通过蛋白激酶A、钙调蛋白、蛋白激酶G、蛋白激酶C及促进胞内贮存Ca2+释放发挥生理作用。激素在此过程中起“第一信使”的作用。雌性激素孕激素子宫平滑肌收缩，肥大增生松弛水钠潴留促进减少代谢影响骨代谢，脂代谢温度身高下丘脑正负反馈负反馈激素作用机制1、含氮激素作用机制

—第二信使学说2、类固醇激素作用机制—基因表达学说人体中的激素来源激素缩写化学性质下丘脑促甲状腺激素释放激素TRH三肽促性腺激素释放激素GnRH十肽生长素释放抑制激素（生长抑素）GHRIH十四肽生长素释放激素GHRH四十四肽促肾上腺皮质激素释放激素CRH四十一肽促黑（素细胞）激素释放因子MRF肽促黑（素细胞）激素释放抑制因子MIF肽催乳素释放因子PRF肽催乳素释放抑制因子PIF多巴肽升压素（抗利尿激素）VP(ADH)九肽催产素OXT九肽腺垂体促肾上腺皮质激素ACTH三十九肽促甲状素皮质激素TSH糖蛋白卵泡刺激素FSH糖蛋白黄体生长素（间接细胞刺激素）LH(ICSH)糖蛋白促黑（素细胞）激素MSH十三肽生长素GH蛋白质催乳素PRL蛋白质来源激素缩写化学性质甲状腺甲状腺素（四碘甲腺原氨酸）T4胺类三碘甲腺原氨酸T3胺类甲状腺C细胞降钙素CT三十二肽甲状旁腺甲状旁腺激素PTH蛋白质胰腺胰岛素蛋白质胰高血糖素二十九肽胰多肽三十六肽肾上腺皮质束状带：糖皮质激素（如皮质醇）类固醇球状带：盐皮激素（如醛固酮）类固醇网状带：性激素（如脱氢表雄酮）类固醇肾上腺髓质肾上腺素E胺类去甲肾上腺素NE胺类睾丸间质细胞睾酮T类固醇支持细胞抑制素糖蛋白卵巢、胎盘雌二醇E2类固醇肽：一个氨基酸的氨基与另一个氨基酸的羧基可以缩合成肽，形成的酰胺基在蛋白质化学中称为肽键。蛋白质：具有一定空间结构的肽链。其他内分泌的激素一、松果体

松果体分泌褪黑素，白天分泌减少，夜晚分泌增加。褪黑素有中枢抑制作用，促进睡眠；能够调节机体生物节律；可增强机体的免疫能力，并具有抗肿瘤、抗衰老作用；还能抑制性腺活动。二、胸腺

胸腺为淋巴器官，兼有内分泌功能，合成、分泌多种肽类激素，如胸腺素。胸腺素有免疫调节作用，促进淋巴干细胞成熟并转变为具有免疫功能的T淋巴细胞，参与细胞免疫调节。三、前列腺素

是二十碳不饱和脂肪酸，可分为A、B、C等多种类型属于局部激素。前列腺素作用极为广泛而复杂，种类不同，对不同组织、细胞的作用也明显不同。对心血管活动、体温、内分泌及生殖活动均有不同程度的调节作用。肾上腺皮质结构及功能肾上腺皮质分泌的皮质激素生理作用糖皮质激素：由肾上腺皮质束状带分泌，受促肾上腺皮质激素调节。主要影响糖、脂肪、蛋白质代谢，药理剂量时作用广泛（如氢化可的松和可的松）盐皮质激素：由肾上腺皮质球状带分泌，主要影响水盐代谢、保钠排钾。受肾素-血管紧张素调节。临床上较少用，主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病）（醛固酮、去氧皮质酮）性激素：由肾上腺皮质网状带分泌。具有促进性器官成熟、副性征发育及维持性功能等作用糖皮质激素药物分类及作用按照作用时间的长短可分为：短效：氢化可的松、可的松中效：泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙长效：地塞米松、倍他米松20610HO11O31317OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC11位羟基化：

才具有抗炎作用

若为酮基则需在肝脏内转化肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效C1=C2双键结构：糖皮质激素作用

盐皮质激素作用

加强抗炎活性C6甲基化：

亲脂性,快速到达作用靶位

组织渗透,靶器官浓度高迅速起效、增加抗炎活性C9位氟化：

抗炎活性

对HPA轴的抑制

肌肉毒性同时增加疗效和副作用抑制促炎症因子：IL-1~IL-6,IL-13,GM-CSF,TNF-α减少炎症部位白细胞聚集通过抑制促炎症因子、NF-KB抑制黏附因子：E-selectin,VCAM-1,ICAM-1抑制烷酸产物：如白三烯（leukotriene）降低血管通透性糖皮质激素化学结构HO1136101317OHC=OCH2OH9CH3CH3可的松HO11O36101317OHC=OCH2OH9CH3CH3强的松龙强的松（泼尼松）

O11O36101317OHC=OCH2OH9CH3CH3FHO11O36101317OHC=OCH2OH9CH3CH3地塞米松甲基强的松龙

CH3HO11O36101317OHC=OCH2OH9CH3CH3OH氢化可的松糖皮质激素药物治疗的疾病严重急性感染：应用有效的抗菌药物治疗感染的同时，可用糖皮质激素作辅助治疗防止某些炎症后遗症：早期应用可防止疤痕粘连的发生严重感染或炎症自身免疫性疾病：风湿热、类风湿性关节炎、SLE、皮肌炎、自身免疫性贫血和肾小球肾炎等，异体器官移植手术后的抗排异反应过敏性疾病：荨麻疹、支气管哮喘和过敏性休克等

自身免疫性疾病及过敏性疾病急性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等的治疗，但停药后易复发

血液病感染中毒性休克时，有效抗菌的同时，及早、短时间突击使用大剂量糖皮质激素抗休克治疗用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症替代疗法接触性皮炎、湿疹等局部应用糖皮质药物治疗哪些疾病？糖皮质激素的不良反应糖皮质激素的不良反应-骨质疏松及骨折风险“阳光”1、消炎镇痛常用的类固醇类抗炎药2、使用人群较广，医生普遍会用到3、患者接受抗炎镇痛效果“隐形”1、患者对于此类药物导致骨质疏松的不良反应认识不够2、长时间使用、大剂量使用“骨骼杀手”1、大剂量、长时间使用后都会有引起骨质疏松及骨折的风险2、直接或间接影响骨的代谢流行病数据UKUSAIcelandChina美国中国冰岛[1]SeibelMJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2013Sep;1(1):59-70.[2]BuckleyL,etal.ArthritisRheumatol.2017Aug;69(8):1521-1537.[3]Rizzoli,R.&Biver,E.Nat.Rev.Rheumatol.DOI：10.1038/nrrheum.2014.188.英国据1996年的调查数据估计，在英国，有1.7%的年龄在55岁以上的妇女和68%的类风湿关节炎患者持续口服糖皮质激素治疗。在70岁至79岁的人群中，有2.5%的人持续接受口服糖皮质激素治疗。2011年一项基于多国人群的研究发现，世界范围内多达4~6%的绝经后妇女正在服用口服糖皮质激素。据估计，1%的美国人长期使用GCs进行治疗。影像学证据显示超过10%接受长期GC治疗的患者被诊断为骨折，30~40%有椎体骨折。在冰岛，据估计长期(>6个月)使用糖皮质激素治疗的患者有26%会出现骨质疏松。《全国多中心使用糖皮质激素风湿病患者骨质疏松调查》，2012.11~2013.1.31，赵岩通讯。3136例患者中90%存在骨量减少或骨质疏松，其中骨质疏松的发生率为41.4%。44.7%的患者在调查当时糖皮质激素用量(等效于泼尼松)>7.5mg/d,调查当时糖皮质激素剂量≤2.5mg/d者仍有58.5%存在骨质疏松。接受糖皮质激素治疗患者引发骨质疏松及骨折的风险因素[1]BuckleyL,etal.NEnglJMed.2018Dec27;379(26):2547-2556.Table1.RiskFactorsforFracturesinPatientsReceivingGlucocorticoids.*CategoryofRiskRiskFactorsRelatedtoglucocorticoiduse与糖皮质激素的使用有关Highdailydoseofglucocorticoid(e.g.,>7.5mgofprednisonedaily),cumulativedoseofglucocorticoid>5g（累计>5g）,currentorrecent(3个月内)useofglucocorticoid,glucocorticoid-associatedmyopathythatincreasestheriskoffalls（增加跌倒的风险）,glucocorticoid-inducedhypogonadism（糖皮质激素导致的性腺功能低下）Relatedtounderlyingcondition与基础病有关Rheumatoidarthritis（RA）,ankylosingspondylitis（AS）,inflammatoryboweldisease（炎性肠病）,biliarycirrhosis（胆汁性肝硬化）Relatedtoriskofosteoporosis与骨质疏松症的风险有关Age>55yr（年龄>55岁）;whiterace（白种人）;femalesex（女性）;menopause（更年期）;smoking（吸烟）;excessalcoholuse（过量饮酒）(>2unitsperday)†;bonemineraldensityTscorebelow−1.5（T<-1.5）;increasedfallrisk（增加跌倒风险）;endocrinedisorders（内分泌紊乱）:hypogonadism（性腺功能低下）,hyperparathyroidism（甲状旁腺功能亢进）,orhypoparathyroidism（甲状旁腺功能减退）;malabsorption（吸收不良）;BMI<18.5;previousfracture（骨折史）《新英格兰医学杂志》，2018，IF：70.67*Thebody-massindex(BMI)istheweightinkilogramsdividedbythesquareoftheheightinmeters.†AccordingtotheU.K.NationalHealthService,astandardglassofwine(175ml)is2.1units(www.nhs.uk/live-well/alcohol-support/calculating-alcohol-units/).接受糖皮质激素治疗患者引发骨质疏松性骨折的风险程度[1]BuckleyL,etal.ArthritisRheumatol.2017Aug;69(8):1521-1537.Table1.FractureriskcategoriesinGC-treatedpatientsAdults≥40yearsofageAdult<40yearsofageHighfracturerisk高危骨折风险Priorosteoporoticfracture(s)Hiporspinebonemineraldensity,Tscore≤-2.5inmenage≥50yearsandpostmenopausalwomen（T

≤-2.5的50岁以上的男性和绝经女性）FRAX*(GC-adjusted†)10-year,riskofmajorosteoporoticfracture≥20%FRAX*(GC-adjusted†)10-year,riskofhipfracture≥3%Priorosteoporoticfracture(s)骨质疏松性骨折史Moderatefracturerisk中危骨折风险FRAX*(GC-adjusted†)10-year,riskofmajorosteoporotic,fracture‡10–19%FRAX*(GC-adjusted†)10-year,riskofhipfracture

>1%and<3%HiporspinebonemineraldensityZscore<-3or

rapidboneloss(≥10%atthehiporspineover1year)andContinuingGCtreatmentat≥7.5mg/dayfor≥6monthsLowfracturerisk低危骨折风险FRAX*(GC-adjusted†)10-year,riskofmajorosteoporoticracture‡<10%FRAX*(GC-adjusted†)10-year,riskofhipfracture≤1%NoneofaboveriskfactorsotherthanGCreatment*https//www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp.†IncreasetheriskgeneratedwithFRAXby1.15formajorosteoporoticfractureand1.2forhipfractureifglucocorticoid(GC)treatmentis.7.5mg/day(e.g.,ifhipfractureriskis2.0%,increaseto2.4%).‡Majorosteoporoticfractureincludesfracturesofthespine(clinical),hip,wrist,orhumerus（脊柱、髋部，腕部、肱骨）.骨质疏松性骨折史糖皮质激素引起骨质疏松的机理糖皮质激素过量骨坏死降低性类固醇减少肌肉量降低机械敏感性减少钙吸收和再吸收增加甲状旁腺激素增加RANKL表达减少骨保护素的表达成骨细胞1、减少成骨细胞生成2、增加成骨细胞凋亡3、早期和持续减少松质成骨细胞，降低合成能力及骨形成骨细胞增加凋亡骨折减少微管的循环降低骨质量破骨细胞1、增加破骨细胞生成2、早期和快速增加破骨细胞和松质破骨细胞的存活能力，以及增加骨吸收

BuckleyL,N.Engl.J.Med.2018Dec27;379(26)内外源性糖皮质激素对于骨形成过程中Wnt信号通路的影响内源性糖皮质激素外源性糖皮质激素蓝色实线箭头表示功效提高，红色虚线箭头表示减弱或抑制功效生理浓度的糖皮质激素通过刺激Wnt蛋白和抑制Wnt拮抗剂sFRP，直接诱导间充质祖细胞向成骨细胞谱系分化Wnt通路变得压抑,通过激活PPARγ、间叶细胞祖细胞向脂肪细胞分化推动。糖皮质激素靶点：PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体-γ）、Wnt信号通路、糖原合成酶激酶3b,p38-丝裂原活化蛋白激酶、骨形成蛋白、Dkk1、骨硬化蛋白、胰岛素样生长因子1、SeibelMJ.LancetDiabetesEndocrinol.2013Sep;1(1):59-70.骨保护素↑脂肪细胞软骨细胞间叶细胞祖细胞β-连环蛋白外源性糖皮质激素对于骨形成过程中Wnt信号通路的影响过氧化物酶体增殖物激活受体-γCompston,J.Nat.Rev.Rheumatol.6,82–88(2010)糖皮质激素诱导成骨细胞RANKL和M-CSF表达上调，破骨细胞骨保护素表达下调，导致破骨细胞发生和破骨细胞寿命延长在成骨细胞和骨细胞,增加PPARγ2表达和减少wnt信号有助于减少骨保护素,和激活半胱天冬酶3导致增加成骨细胞和骨细胞凋亡内源性糖皮质激素对于骨形成具有重要作用SeibelMJ.LancetDiabetesEndocrinol.2013Sep;1(1):59-70.11β--HSD：11β-羟化类固醇脱氢酶成骨细胞中缺乏糖皮质激素信号的小鼠表现为颅骨骨发育不全、骨质减少、缝合通畅性增加，异位软骨形成，内源性糖皮质激素通过对成熟成骨细胞的作用控制间充质祖细胞的谱系分化成骨细胞分化和形成矿化结节的能力降低外源性糖皮质激素对于骨形成过程具有抑制作用11β--HSD：11β-羟化类固醇脱氢酶GR：糖皮质激素受体。GRE：糖皮质激素反应元件SeibelMJ.LancetDiabetesEndocrinol.2013Sep;1(1):59-70.类固醇从孔隙进入细胞后,皮质醇结合GR。不活跃的糖皮质激素可的松也可以在11β-hsd1的细胞的作用下转化为皮质醇。皮质醇与细胞质中的GR结合，然后与配体结合的GR进入细胞核。被激活的GR既可以与GRE结合，也可以与其他转录因子如激活蛋白1(fos和jun)结合，分别使基因表达转活化或转抑制。转录抑制转录活化不活跃的皮质酮皮质醇骨折风险评估儿童及成年人使用糖皮质激素的骨折风险评估骨质疏松及骨折的风险评估和治疗-依据2017ACR指南糖皮质激素使用骨密度及骨折风险评估初次骨折风险评估成人及儿童应尽早进行骨折风险初始评估，至少应在GCs开始后的6个月内进行。年龄≥40岁的成人患者，应使用校正激素剂量的骨折风险评估工具(FRAX)及BMD检查(如果有条件进行)，至少要在GCs给药后6个月内进行。年龄<40岁的成人患者，若存在高危骨折风险、既往有骨质疏松性骨折或其他有意义的骨质疏松风险因素，在GCs治疗6个月内要尽早行BMD检测。青少年特发性骨质疏松、妊娠骨质疏松等一项临床骨折风险评估包含以下内容：GCs使用的详细资料(剂量、时程、使用方式)，跌倒、骨折、脆弱及其他骨质疏松风险因素(营养不良，有意义的体重减轻或低体重，性腺机能减退，继发性甲状旁腺功能亢进，甲状腺疾病，髋骨骨折家族史，饮酒[≥24g/d或吸烟史)和其他临床合并症的评估；体格检查包括体重、身高(不穿鞋)和肌力检测；考虑到患者的年龄应酌情对其他未诊断骨折的临床表现(如脊柱压痛、变形及下肋与上骨盆间距缩小)进行评估；若泼尼松剂量>7.5mg/d，使用FRAX工具计算出的主要骨质疏松性骨折的风险应再×1.15，髋骨骨折风险应×1.2(如计算出的髋骨骨折风险为2.0％，则应增加至2.4％)糖皮质激素使用骨密度及骨折风险评估从未使用抗骨质疏松药物每1-3年进行BMD检测和FRAX评估(若使用超大剂量GCs或既往有骨质疏松性骨折史、尽早进行BMD检测所有持续接受GCs治疗的成人及儿童患者，每12个月应进行一次临床骨折风险再评估，不同年龄层、不同治疗阶段，再评估的频率也有不同。儿童：仅需每12个月进行临床骨折风险再评估年龄<40岁成年人：1．既往骨质疏松性骨折病史或2．髋骨或脊柱Z值<一3或3髋骨或脊柱每年骨密度丢失>Io％或4．大剂量COs或5．其他骨质疏松性骨折危险因素符合1~5的成年人：不论是否在治疗，均需每2-3年进行BMD检测；无上述现象：不需要进行BMD检测1．超大剂量GCs或2．开始抗骨质疏松治疗期后≥18个月内出现骨质疏松性骨折或3．药物依从性差或吸收不良或4．其他骨质疏松危险因素每2～3年进行BMD检测骨折风险评估2017年ACR成年人的糖皮质激素性骨质疏松的初始治疗和预防推荐2017年ACR成年人的糖皮质激素性骨质疏松的防治指南解读长期使用糖皮质激素后的GIOP患者的初始防治推荐-（一）Alladultstakingprednisoneatadoseof≥2.5mg/dayfor≥3monthsOptimizecalciumintake(1,000–1,200mg/day)*andvitaminDintake(600–800IU/day)andlifestylemodifications(balanceddiet,maintainingweightintherecommendedrange,smokingcessation,regularweight-bearingorresistancetrainingexercise,limitingalcoholintaketo1–2alcoholicbeverages/day)overnotreatmentoroveranyofthesetreatmentsalone.Conditionalrecommendationbecauseofindirectevidenceontheimpactoflifestylemodificationsonfracturerisk,low-qualityevidenceontheimpactofcalciumandvitaminDonfracturesinGCusers,andindirectevidenceonthebenefitofcalciumandvitaminDonfractureriskinthegeneralOPpopulation.强的松使用剂量（1）≥2.5mg/天（2）≥3个月钙剂：1000~1200mg/天维生素D：600~800IU/天均衡饮食、戒烟、限制饮酒、增加阻力训练等长期使用糖皮质激素后的GIOP患者的初始防治推荐-（二）Adultsage≥40yearsatlowriskoffractureOptimizecalciumandvitaminDintakeandlifestylemodificationsovertreatmentwithbisphosphonates,teriparatide,denosumab,orraloxifene.ConditionalrecommendationforcalciumandvitaminDoveroralbisphosphonates,teriparatide,anddenosumabbecauseoflow-qualityevidenceonadditionalantifracturebenefitofthealternativetreatmentsinthislow-riskgroup,costs,andpotentialharmsStrongrecommendationforcalciumandvitaminDoverIVbisphosphonatesandraloxifenebecauseoflow-qualityevidenceonadditionalantifracturebenefitinthislow-riskgroupandtheirpotentialharms（1）年龄≥40岁（2）骨折风险低人群钙剂维生素D改变生活方式等优于使用双膦酸盐、特立帕肽、迪诺赛麦、雷洛昔芬条件性推荐钙剂和维生素D是优于口服双磷酸盐、特立帕肽、迪诺赛麦长期使用糖皮质激素后的GIOP患者的初始防治推荐-（三）Adultsage≥40yearsatmoderateriskofmajorfractureTreatwithanoralbisphosphonateovercalciumandvitaminDalone.TreatwithanoralbisphosphonateoverIVbisphosphonates,teriparatide,denosumab,orraloxifene.Oralbisphosphonatespreferredforsafety,cost,andbecauseoflackofevidenceofsuperiorantifracturebenefitsfromotherOPmedications.Othertherapiesiforalbisphosphonatesarenotappropriate,inorderofpreference:IVbisphosphonates：HigherriskprofileforIVinfusionoveroralbisphosphonatetherapyTeriparatide：CostandburdenoftherapywithdailyinjectionsDenosumab：LackofsafetydatainpeopletreatedwithimmunosuppressiveagentsRaloxifene(forpostmenopausalwomeninwhomnoneofthemedicationslistedaboveisappropriate)：Lackofadequatedataonbenefits(impactonriskofvertebralandhipfracturesinGCusers)andpotentialharms(clottingrisks,mortality)Conditionalrecommendationsbecauseofindirectandlow-qualityevidencecomparingbenefitsandharmsofalternativetreatmentsinpeoplewithmoderatefracturerisk（1）年龄≥40岁（2）主要骨折中危风险成年人口服双磷酸盐优于单用钙剂和维生素D口服双膦酸盐优于静脉双膦酸盐、特立帕肽、迪诺赛麦、雷洛昔芬不适用口服双膦酸盐患者：使用静脉双膦酸盐、特立帕肽、迪诺赛麦、雷洛昔芬长期使用糖皮质激素后的GIOP患者的初始防治推荐-（四）Adultsage≥40yearsathighriskoffractureTreatwithanoralbisphosphonateovercalciumandvitaminDalone.TreatwithanoralbisphosphonateoverIVbisphosphonates,teriparatide,denosumab,orraloxifene.Oralbisphosphonatespreferredforsafety,cost,andbecauseoflackofevidenceofsuperiorantifracturebenefitsfromotherOPmedications.Othertherapiesiforalbisphosphonatesarenotappropriate,inorderofpreference:IVbisphosphonates：HigherriskprofileforIVinfusionoveroralbisphosphonatetherapyTeriparatide：CostandburdenoftherapywithdailyinjectionsDenosumab：LackofsafetydatainpeopletreatedwithimmunosuppressiveagentsRaloxifene(forpostmenopausalwomeninwhomnoneofthemedicationslistedaboveisappropriate)：Lackofadequatedataonbenefits(impactonriskofvertebralandhipfracturesinGCusers)andpotentialharms(clottingrisks,mortality)StrongrecommendationfororalbisphosphonatesovercalciumandvitaminDalonebecauseofthestrengthoftheindirectevidenceofantifractureefficacyandlowharmsAllotherrecommendationsconditionalbecauseofindirectandlow-qualityevidencecomparingbenefitsandharmsofalternativetreatmentsinpeoplewithhighfracturerisk（1）年龄≥40岁（2）高危骨折风险成年人口服双磷酸盐优于单用钙剂和维生素D口服双膦酸盐优于静脉双膦酸盐、特立帕肽、迪诺赛麦、雷洛昔芬不适用口服双膦酸盐患者：使用静脉双膦酸盐、特立帕肽、迪诺赛麦、雷洛昔芬强烈推荐口服双膦酸盐而非单独长期使用糖皮质激素后的GIOP患者的初始防治推荐-（五）Adultsage<40yearsatlowriskoffractureOptimizecalciumandvitaminDintakeandlifestylemodificationsovertreatmentwithbisphosphonates,teriparatide,ordenosumab.ConditionalrecommendationforcalciumandvitaminDoveroralbisphosphonates,teriparatide,anddenosumabbecauseoflow-qualityevidenceonadditionalantifracturebenefitofthealternativetreatments,costs,andpotentialharmsStrongrecommendationforcalciumandvitaminDoverIVbisphosphonatesbecauseoflow-qualityevidenceforadditionalantifracturebenefitinthislow-riskgroupandpotentialharms（1）年龄<40岁（2）低骨折风险成年人优化钙剂和维生素D摄入、改变生活方式条件性推荐钙剂和维生素D摄入优于口服双膦酸盐患者、特立帕肽、迪诺赛麦、雷洛昔芬强烈推荐使用钙剂和维生素D而不是静脉双膦酸盐长期使用糖皮质激素后的GIOP患者的初始防治推荐-（六）Adultsage<40yearsatmoderate-to-highriskoffractureTreatwithanoralbisphosphonateovercalciumandvitaminDalone.TreatwithanoralbisphosphonateoverIVbisphosphonates,teriparatide,ordenosumab.Oralbisphosphonatespreferredforsafety,cost,andbecauseoflackofevidenceofsuperiorantifracturebenefitsfromotherOPmedications.Othertherapiesiforalbisphosphonatesarenotappropriate,inorderofpreference:IVbisphosphonates：HigherriskprofileforIVinfusionoveroralbisphosphonatetherapyTeriparatide：CostandburdenoftherapywithdailyinjectionsDenosumab：LackofsafetydatainpeopletreatedwithimmunosuppressiveagentsConditionalrecommendationsbecauseoflow-toverylow-qualityevidenceonabsolutefractureriskandindirectandlow-qualityevidencecomparingrelativeharmsandbenefitsofalternativetreatmentsinthisagegroup（1）年龄<40岁（2）中~高危骨折风险成年人口服双磷酸盐优于单独服用钙剂和维生素D口服双磷酸盐优于静脉双膦酸盐、特立帕肽、迪诺赛麦、雷洛昔芬条件不适用口服双膦酸盐患者：使用静脉双膦酸盐、特立帕肽、迪诺赛麦、雷洛昔芬强烈推荐使用钙剂和维生素D骨折风险评估2017年ACR特殊人群的糖皮质激素性骨质疏松的治疗和预防推荐长期使用糖皮质激素后的GIOP特殊人群的防治推荐-（一）Womenofchildbearingpotentialatmoderate-to-highriskoffracturewhodonotplantobecomepregnantwithintheperiodofOPtreatmentandareusingeffectivebirthcontrolorarenotsexuallyactiveTreatwithanoralbisphosphonateovercalciumandvitaminDalone,teriparatide,IVbisphosphonates,ordenosumab.Oralbisphosphonatespreferredforsafety,cost,andbecauseoflackofevidenceofsuperiorantifracturebenefitsfromotherOPmedications.Othertherapiesiforalbisphosphonatesarenotappropriate,inorderofpreference:Teriparatide：Safety,cost,andburdenoftherapywithdailyinjectionsConsiderthefollowingtherapiesonlyforhigh-riskpatientsbecauseoflackofsafetydataonuseoftheseagentsduringpregnancy:IVbisphosphonates：PotentialfetalrisksofIVinfusionduringpregnancyDenosumab：PotentialfetalrisksduringpregnancyConditionalrecommendationsbecauseofindirectandverylow-qualityevidenceonbenefitsandharmsofthesetreatmentstothefetusduringpregnancy（1）抗骨松治疗期间无妊娠计划的妇女（2）用有效避孕措施或无性生活的中~高危骨折风险育龄期女性口服双磷酸盐优于单独服用钙剂和维生素D、静脉双膦酸盐、特立帕肽、迪诺赛麦条件不适用口服双膦酸盐患者：使用静脉双膦酸盐、迪诺赛麦条件性推荐长期使用糖皮质激素后的GIOP特殊人群的防治推荐-（二）Adultsage≥30yearsreceivingveryhigh-doseGCs(initialdoseofprednisone≥30mg/dayandcumulativedose>5gmin1year)TreatwithanoralbisphosphonateovercalciumandvitaminDalone.TreatwithanoralbisphosphonateoverIVbisphosphonates,teriparatide,ordenosumab.Oralbisphosphonatespreferredforsafety,cost,andbecauseoflackofevidenceofadditionalantifracturebenefitsfromotherOPmedications.Ifbisphosphonatetreatmentisnotappropriate,alternativetreatmentsarelistedbyage(≥40yearsand<40years)（参考成年人的治疗）.Conditionalrecommendationsbecauseoflow-qualityevidenceonabsolutefractureriskandharmsinthispopulation（1）年龄≥30岁（2）且接受超大剂量GCs治疗的成人患者口服双磷酸盐优于单独服用钙剂和维生素D口服双磷酸盐优于静脉双膦酸盐、特立帕肽、迪诺赛麦条件不适用口服双膦酸盐患者：参考成年人的治疗（

≥40yearsand<40years）条件性推荐长期使用糖皮质激素后的GIOP特殊人群的防治推荐-（三）Adultswithorgantransplant,glomerularfiltrationrate≥30ml/minute,andnoevidenceofmetabolicbonediseasewhocontinuetreatmentwithGCsTreataccordingtotheage-relatedguidelinesforadultswithouttransplants,withtheseadditionalrecommendations:Anevaluationbyanexpertinmetabolicbonediseaseisrecommendedforallpatientswitharenaltransplant.Recommendationagainsttreatmentwithdenosumabduetolackofadequatesafetydataoninfectionsinadultstreatedwithmultipleimmunosuppressiveagents.Conditionalrecommendationsbecauseoflow-qualityevidenceonantifractureefficacyintransplantrecipientsandonrelativebenefitsandharmsofthealternativetreatmentsinthispopulation（1）长期GCs治疗、器官移植（2）且无代谢性骨病证据的成人器官移植患者遵循上述同年龄组非器官移植患者的治疗推荐，额外的推荐如下：推荐所有肾移植患者接受代谢性骨病专家的评估目前缺乏多种免疫抑制剂治疗的成年患者使用狄诺塞麦是否会导致感染的安全性数据，故不推荐使用狄诺塞麦条件性推荐长期使用糖皮质激素后的GIOP特殊人群的防治推荐-（四、五）Childrenages4–17yearstreatedwithGCsfor≥3monthsOptimizecalciumintake(1,000mg/day)andvitaminDintake(600IU/day)andlifestylemodificationsovernotoptimizingcalciumandvitaminDintakeandlifestylemodifications.ConditionalrecommendationbecauseoflackofantifractureefficacyofcalciumandvitaminDinchildrenbutlimitedharmsChildrenages4–17yearswithanosteoporoticfracturewhoarecontinuingtreatmentwithGCsatadoseof≥0.1mg/kg/dayfor≥3monthsTreatwithanoralbisphosphonate(IVbisphosphonateiforaltreatmentcontraindicated)pluscalciumandvitaminDovertreatmentwithcalciumandvitaminDalone.Conditionalrecommendationbecauseofverylow-qualityantifracturedatainchildrenbutmoderate-qualityevidenceoflowharmsoforalbisphosphonatesinchildrenandlesspotentialharmoforaloverIVbisphosphonates（1）龄在4～17岁的儿童，GCs治疗时间≥3个月优化钙剂(1000mg/d)、维生素D(600IU/d)的摄入，以及改善生活方式条件性推荐（1）龄在4～17岁的儿童，既往存在骨质疏松性骨折，持续GCs治疗剂量≥0.1mg/(kg·d)，时间≥3个月推荐口服双磷酸盐(若不宜用口服治疗，可静脉双磷酸盐治疗)加钙剂和维生素D治疗优于仅单独使用钙剂和维生素D条件性推荐哪些属于不适用口服双膦酸盐或者使用双膦酸盐制剂的患者？不能长时间站立（≥30min）的患者经常卧床或坐着的患者胃肠道反应大、胃及十二指肠溃疡、消化道疾病的患者具有拔牙史的患者患有严重的口腔疾病的患者3个月内需要接受牙科治疗的患者针对不同年龄层、GCs的疗程和剂量不同、特殊人群(如育龄期女性、绝经后女性、器官移植患者)(表3)、以及儿童患者，在充分评估骨折风险的基础上，合理选择治疗方案，并且综合考虑骨折风险下降率、药物副作用及花费后的药物治疗顺序。国际上针对糖皮质激素性骨质疏松GIOP的防治指南推荐Table2.RecommendationsfromRecentGuidelinesforthePreventionandTreatmentofGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.*VariableAmericanCollegeofRheumatologyEuropeanLeagueAgainstRheumatism†InternationalOsteoporosisFoundationandEuropeanCalcifiedTissueSociety‡NationalOsteoporosisGuidelineGroup‡Patientswarrantinginterventiononthebasisofdoseanddurationofglucocorticoidtreatment用药剂量（GCs）和时间Alladultstaking≥2.5mgofprednisonedailyfor>3mo药量≥2.5mg/天，连续用药3个月Alladultstakinganydoseofprednisonedailyfor>3mo任何剂量，连续用药3个月Anyadultwithpreviousfracture,age≥70yrofage,ortaking≥7.5mgofprednisonedailyfor3mo;dosagesforallotheradultsarebasedoninterventionthresholdsthatdifferaccordingtocountry1、具有骨折史；2、年龄>70岁或者药量≥7.5mg连用3个月Alladultstakinganydoseofprednisonedailyfor>3mo任何剂量，连续用药3个月WhomtotestandmonitorforchangesinBMD检测和监视到骨密度的改变Alladults≥40yrofageandadults<40yrwithahistoryoffragilityfractureorotherriskfactors;testwithin6moafterinitiationofglucocorticoids;repeattestingevery2–3yrandevery1–3yrinadults≥40yrreceivingglucocorticoidswithouttreatmentforosteoporosis1、具有脆性骨折史或者有骨折风险；2、检测BMD后6个月内使用GCs；3、2~3年内和1~3年内重复检查使用糖皮质激素没有治疗的骨松患者Premenopausalwomenormen<70yrofage;notrecommendedforpostmenopausalwomenandoldermen,sincetheywillreceivetreatmentforosteoporosisregardlessofBMD1、绝经前妇女或<70岁的男性;2、不建议绝经后的妇女和老年男性，因为他们将接受治疗的骨质疏松症，而不管骨密度Patientswithoutpreviousfracture,<70yrofage,<7.5mgofprednisonedaily;monitorpatientsreceivingglucocorticoidsatappropriateintervalsthereafter(notspecified)无骨折史，年龄<70岁，每日泼尼松用量<7.5mg;此后每隔适当时间监测接受糖皮质激素治疗的患者(未指定)Notspecified未指定国际上针对糖皮质激素性骨质疏松GIOP的防治指南推荐Table2.RecommendationsfromRecentGuidelinesforthePreventionandTreatmentofGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.*（续表1）VariableAmericanCollegeofRheumatologyEuropeanLeagueAgainstRheumatism†InternationalOsteoporosisFoundationandEuropeanCalcifiedTissueSociety‡NationalOsteoporosisGuidelineGroup23‡CorrectionusedwiththeFRAXtooltoadjustriskestimateforprednisonedose>7.5mg正确使用FRAX工具来调整评估计量>7.5mgRiskofmajorosteoporoticfractureisincreasedby15%andriskofhipfractureisincreasedby20%骨质疏松性骨折的风险增加了15%，髋部骨折的风险增加了20%None无Riskofmajorosteoporoticfractureisincreasedby15%andriskofhipfractureisincreasedby20%;ifreceiving<2.5mgofprednisonedaily,FRAXriskofmajorosteoporoticfractureisdecreasedby20%andriskofhipfractureisdecreasedby35%主要骨质疏松性骨折风险增加15%，髋部骨折风险增加20%;如果每天接受<2.5mg的强的松治疗，FRAX评估风险主要骨质疏松性骨折的风险降低了20%，髋部骨折的风险降低了35%Riskofmajorosteoporoticfractureisincreasedby15%andriskofhipfractureisincreasedby20%;ifreceiving<2.5mgofprednisonedaily,FRAXriskofmajorsteoporoticfractureisdecreasedby20%andriskofhipfractureisdecreasedby35%主要骨质疏松性骨折风险增加15%，髋部骨折风险增加20%;如果每天摄入的强的松量<2.5mg，那么发生重大骨松骨折的FRAX风险降低了20%，发生髋部骨折的风险降低了35%CalciumandvitaminDsupplementation钙剂和维生素D的补充800–1000mgofcalciumdailyand600–800IUofvitaminDdaily800–1000mg/天钙剂600–800IU/天维生素DSupplementifreceiving≥7.5mgofprednisonedaily;norecommendeddoseofcalciumandvitaminD每日≥7.5mg强的松补充;不推荐钙和维生素D的剂量Supplementifreceivingglucocorticoidsfor>3mo;norecommendeddoseofcalciumandvitaminD如果接受糖皮质激素>3个月需要补充;不推荐钙和维生素D的剂量SupplementiflevelsofdietarycalciumandvitaminDareinadequate如果膳食中的钙和维生素D含量不足，应补充国际上针对糖皮质激素性骨质疏松GIOP的防治指南推荐Table2.RecommendationsfromRecentGuidelinesforthePreventionandTreatmentofGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.*（续表2）VariableAmericanCollegeofRheumatologyEuropeanLeagueAgainstRheumatism†InternationalOsteoporosisFoundationandEuropeanCalcifiedTissueSociety‡NationalOsteoporosisGuidelineGroup23‡Thresholdforpharmacologictreatment药物治疗临界点Alladultswithapreviousfragilityfracture;adults≥40yrwithBMDTscoreof−2.5orlessorFRAXrisk≥20%formajorosteoporoticfractureor≥3%forhipfracture§;considerinadults≥40yrwithFRAXrisk10to19%formajorosteoporoticfractureor>1to2.9%forhipfracture,adults<40yrwithBMDTscorebelow−3and>7.5mgofprednisonedaily,adultswith>10%/yrbonelossathiporspine,andadults≥30yrtakingvery-high-doseglucocorticoids(≥30mgdaily)orhighcumulativeuse(>5gin1yr)1、具有脆性骨折史的成年人;2、≥40岁的成年人，BMDT评分为-2.5或以下，或FRAX风险≥20%，骨质疏松性骨折或髋部骨折的风险≥3%;3、考虑在成人<40岁，FRAX骨质疏松性骨折风险在10到19%，或主要髋部骨折风险>1~2.9%,成人<40岁与BMDT分数<-3每天>7.5毫克的强的松,成人髋部或脊椎每年以>10%的骨量流失,和成人≥30岁以很大的剂量糖皮质激素(30mg/每天)或高累计使用(>5g/年)Adultswithapreviousfractureortaking>15mgofprednisonedaily;postmenopausalwomenandmen>70yrtaking>7.5to15mgofprednisonedaily;premenopausalwomenandmen<70yrtaking>7.5to15mgofprednisonedailywithahigh-riskBMDTscore(notspecified);adultstaking<7.5mgofprednisonedailywithriskfactorsandhigh-riskBMDTscore(notspecified)1、有骨折史或每日服用15毫克强的松的成年人;2、绝经后妇女和男性>70岁每天服用>7.5到15毫克强的松;3、绝经前妇女和70岁以下的男性每日服用>7.5至15毫克强的松，并伴有高危BMDT评分(未指定);4、成人每日服用7.5mg强的松，有危险因素和高危BMDT评分(未指定)Adultswithpreviousfractureorage≥70yror≥taking7.5mgofprednisonedaily;adultswithnopreviousfracture,age<70yr,ortaking<7.5mgofprednisonedailywithaFRAXorBMDTscoreabovetreatmentthreshold(variesaccordingtocountry)1、有骨折史或者大于等于70岁或每天服用7.5毫克强的松的成年人;2、无骨折史，年龄<70岁，或者每日服用<7.5mg强的松，且FRAX或BMDT评分高于治疗阈值(根据国家不同而不同)Adultswithapreviousfragilityfractureortaking≥7.5mgofprednisonedaily;womenandmen≥70yr有脆性骨折史或每日服用≥7.5mg强的松的成年人;女性男性≥70岁国际上针对糖皮质激素性骨质疏松GIOP的防治指南推荐Table2.RecommendationsfromRecentGuidelinesforthePreventionandTreatmentofGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.*（续表3）VariableAmericanCollegeofRheumatologyEuropeanLeagueAgainstRheumatism†InternationalOsteoporosisFoundationandEuropeanCalcifiedTissueSociety‡NationalOsteoporosisGuidelineGroup23‡Pharmacologicinterventions¶药物干预First-linetherapy:oralbisphosphonates;second-linetherapies(inorderofpreference):intravenousbisphosphonates,teriparatide,denosumab,raloxifene(onlyinpostmenopausalwomenwhenotherlistedsecond-linemedicationsarenotappropriate)一线治疗:口服双膦酸盐;二线治疗(按优先顺序):静脉注射双膦酸盐、特立帕肽、迪诺赛麦、雷洛昔芬(仅适用于不适用其他二线药物治疗的绝经后妇女)Bisphosphonatesaccordingtothresholdsandriskfactors(decreasedBMD,femalesex,age≥70yr,postmenopausalstatus,BMIbelownormalrange,previousfracture)双膦酸盐：根据阈值和危险因素(BMD降低，女性，70岁，绝经后状态，BMI低于正常范围，有骨折史)First-linetherapies:bisphosphonatesorteriparatide一线治疗:双膦酸盐或特立帕肽First-linetherapies:oralbisphosphonates;second-linetherapies:intravenousbisphosphonatesorteriparatide一线治疗:口服双膦酸盐二线治疗：注射双膦酸盐或特立帕肽Durationofpharmacologicintervention药物干预时间Ifcontinuingtoreceiveglucocorticoids>5yr,continuetreatmenti