《化学制药技术》课件-06-2美沙拉秦的仿制开发

化学制药技术典型化学原料药的仿制开发2、美沙拉秦的文献合成路线6、美沙拉秦合成中的单元反应目录美沙拉秦的仿制开发1、美沙拉秦简介4、美沙拉秦小试合成方案3、美沙拉秦的合成路线评价与选择5、美沙拉秦小试工艺优化：正交设计法美沙拉秦简介中文通用名称：美沙拉秦汉语拼音：Meishalaqin英文通用名称：Mesalamine中文化学名称：5-氨基水杨酸英文化学名称：Benzoicacid,5-amino-2-hydroxy-;5-Aminosalicylicacid1.药品名称结构式：3.开发及上市情况由瑞典PhamaciaAB公司开发1985年作为抗结肠炎药在英国首次上市2.结构式、分子式、分子量、CAS登记号分子式：C7H7NO3

分子量：153.14CAS登记号：89-57-64.理化性质白色至灰白色结晶或结晶状粉末在盐酸中溶解，在热水中略溶，在冷水和乙醇中微溶pH3.5–4.5熔点为280℃（分解）5.临床应用适用于轻至中度远端溃疡性结肠炎、直肠炎的治疗6.制剂美沙拉秦缓释胶囊、美沙拉秦缓释片、美沙拉秦灌肠液、美沙拉秦栓剂、美沙拉秦肠溶片7.收录药典美国药典USP408.药效类别化学药，结肠炎治疗药美沙拉秦的文献合成路线1.以水杨酸为原料硝化还原用混酸或硝酸-冰醋酸用铁粉盐酸或催化氢化（1）硝化-还原法1.以水杨酸为原料（2）偶合-还原法H2,Pa-C氢解2.以苯酚为原料美沙拉秦小试合成方案1.以水杨酸为原料硝化还原混酸硝化：缺点：副产物3-硝基水杨酸不宜分离，产品难以纯化，难以工业化，收率低硝酸-冰醋酸硝化：优点：操作简便，副产物量少，易于精制，利于工业化，总产率48.61%（1）硝化-还原法缺点：反应比较难控制，容易失控出现爆炸、燃烧事故催化氢化还原：优点：y>85%；产品质量好；三废少，清洁生产。缺点：需要专门设备，催化剂较贵，有燃爆危险铁粉盐酸还原：缺点：产生大量铁泥，难以处理，“三废”防治困难。优点：原料来源方便，操作易控制1.以水杨酸为原料（2）偶合-还原法优点：氢解后生成的苯胺可回收利用；总收率高，>80%；清洁生产缺点：需要专门设备，用贵金属钯等催化，成本较高；有燃爆危险优点：可回收并重复使用缺点：需要低温反应H2,Pa-C氢解偶合2.以苯酚为原料优点：Y>90%；产品成本低，基本无严重三废污染，工业化价值较好缺点：操作条件苛刻，催化剂未明确，对设备的要求较高，且尚处于研究阶段铁粉盐酸还原：缺点：产生大量铁泥，难以处理，“三废”防治困难。优点：原料来源方便，操作易控制催化氢化还原：优点：y>85%；产品质量好；三废少，清洁生产。缺点：需要专门设备，催化剂较贵，有燃爆危险缺点：反应比较难控制，容易失控出现爆炸、燃烧事故结论规模化生产实验室以水杨酸为原料（1）硝化-还原法（2）偶合-还原法美沙拉秦合成中的单元反应一、合成原理正反应：副反应：少量采用以水杨酸为原料硝化-还原的合成路线少量二、仪器和试药仪器：250ml三颈瓶、搅拌器、温度计、水浴锅、布氏漏斗、长颈漏斗、恒压滴液漏斗、胶头滴管、烧杯（500ml，250ml各一个，50ml两个）、电热套、抽滤瓶、量筒（10ml，50ml各一个）、pH试纸（一包）、滤纸、玻璃棒、回流冷凝管、乳胶管、玻璃管、弯形干燥管、玻璃塞、橡胶塞试药：水杨酸、浓硝酸、冰醋酸、铁粉、浓盐酸、氢氧化钠、浓硫酸、活性炭、15%氨水、保险粉二、仪器和试药（续）主要原料规格及用量比原料名称规格用量摩尔数摩尔比备注水杨酸C.P14.0g0.10mol1.0冰醋酸C.P3.0ml0.05mol0.5浓硝酸C.P12.0ml0.27mol2.7浓盐酸C.P4.2ml0.15mol1.5铁粉C.P10.0g0.18mol1.8保险粉C.P1.3g0.07mol0.7浓硫酸C.P4.5ml0.08mol0.840%氢氧化钠自配适量后处理调pH用40%硫酸自配适量精制调pH用15%氨水自配适量精制调pH用活性炭工业适量三、实验操作1.硝化在三口瓶上安装冷凝器、温度计和滴液漏斗，冷凝器上再安装空气导管、安全瓶及碱性吸收池。向三口瓶中加入水杨酸14.0g，水30ml，冰醋酸3.0ml，电磁搅拌下于70℃缓缓滴加70%浓硝酸12.0ml，控制温度在70-80℃，保温反应1h。倒入150ml冰水中，放置1h后抽滤。用水洗涤滤渣，得粗品。取粗品加水150ml，加热至沸腾，待全部溶解，热抽滤。滤液充分冷却，抽滤，得浅黄色结晶，测熔点。三、实验操作（续）2.还原在装有电动搅拌器，冷凝管及温度计的250ml三口烧瓶中加入60ml水，加热至60℃以上，加浓盐酸4.2ml，铁粉4.0g，加热至沸腾。交替加入铁粉6.0g和制得的5-硝基-2-羟基苯甲酸10.0g，保温搅拌1h。待反应完全，降温至80℃，用40%氢氧化钠调节pH至10，抽滤，水洗，合并滤液和洗液。加入1.3g保险粉，搅拌，抽滤，取滤液用40%硫酸调节pH至2-3，析出固体，过滤干燥，得固体粗品。向粗品中加水100ml，浓硫酸4.5ml和少量的活性炭，加热回流10分钟，趁热抽滤，冷却，滤液用15%氨水调至pH=2-3，析出固体，过滤，水洗，干燥，得精品，测熔点。四、原料、中间体的主要理化性质、毒性及防护1.水杨酸为白色针状结晶或单斜棱晶，有特殊的酚酸味。在空气中稳定，但遇光渐渐改变颜色。熔点158～161ºC，沸点210ºC。分子量138.12。微溶于冷水，易溶于热水，乙醇，乙醚和丙酮，溶于热苯。四、原料、中间体的主要理化性质、毒性及防护（续）2.冰醋酸常温下为无色有强烈刺激性气味的液体。分子量：60.05。沸点117.9℃，熔点16.6℃，易结成冰一样的晶体，因此无水乙酸又叫冰醋酸。相对密度1.0492(20/4℃)，折光率1.3716。易溶于水、乙醇、乙醚和四氯化碳。吸入本品蒸气对鼻、喉和呼吸道有刺激性。对眼有强烈刺激作用。皮肤接触，轻者出现红斑，重者引起化学灼伤。本品易燃，具腐蚀性、强刺激性，可致人体灼伤。触及皮肤时，立即用清水冲洗。四、原料、中间体的主要理化性质、毒性及防护（续）3.浓硝酸无色液体，熔点-35ºC，沸点57ºC，分子量36.46。纯硝酸是无色有刺激性气味的液体，熔点-42ºC，沸点122ºC，分子量63.01，密度约为1.4g/cm3，易挥发，极易溶于水。不太稳定，光照或受热时会分解。具有强酸性、强氧化性和腐蚀性。蒸气对眼睛、呼吸道等的粘膜和皮肤有强烈刺激性。蒸气浓度高时可引起肺水肿。对牙齿具有腐蚀性。皮肤沾上可引起灼伤，腐蚀而留下疤痕，浓硝酸腐蚀可达到相当深部。如进入咽部，对口腔以下的消化道可产生强烈的腐蚀性烧伤，严重时发生休克致死。吸入可引起肺炎。四、原料、中间体的主要理化性质、毒性及防护（续）4.浓盐酸无色液体，熔点-35℃，沸点57℃，分子量36.46。不燃，有强挥发性、强腐蚀性、强刺激性。接触其蒸气或烟雾，可引起急性中毒，出现眼结膜炎，鼻及口腔粘膜有烧灼感，鼻出血、齿龈出血，气管炎等。眼和皮肤接触可致灼伤。密闭操作，注意通风。四、原料、中间体的主要理化性质、毒性及防护（续）5.氢氧化钠为熔融白色颗粒或条状，现常制成小片状。易吸收空气中的水分和二氧化碳。溶于水、乙醇时或溶液与酸混和时产生剧热。熔点318℃。沸点1390℃。相对分子质量40.01。属于强碱，具有极强强烈刺激和腐蚀性。吸入会对鼻、喉和肺产生刺激。其溶液或粉尘溅到皮肤上，尤其是溅到粘膜，可产生软痂，并能渗入深层组织。灼伤后留有瘢痕。溅入眼内，不仅损伤角膜，而且可使眼睛深部组织损伤。如不慎溅到皮肤上立即用清水冲洗10min；如溅入眼内，应立即用清水或生理盐水冲洗15min，然后再点入2%奴佛卡因。严重者速送医院治疗。四、原料、中间体的主要理化性质、毒性及防护（续）6.浓硫酸无色黏稠油状液体，极易溶于水。98.3%硫酸的熔点为10℃；沸点为338℃。相对分子质量98.08；比重1.84g/mL。为强酸，难挥发，有强腐蚀性和强烈的吸湿性。属中等毒类。对皮肤粘膜具有很强的腐蚀性。吸入高浓度的硫酸酸雾能上呼吸道刺激症状，严重者发生喉头水肿、支气管炎甚至肺水肿。眼睛溅入硫酸后引起结膜炎及水肿，角膜浑浊以至穿孔。皮肤接触硫酸后局部刺痛，皮肤由潮红转为暗褐色。可与很多物质反应起火或爆炸，如与金属会产生可燃性气体，与水混合会大量放热。着火时立刻用干粉、泡沫灭火等方法。为强氧化剂，与可燃性、还原性物质激烈反应。操作中本品不得直接接触皮肤。不得与可燃性和还原性及强碱物质混到一起。四、原料、中间体的主要理化性质、毒性及防护（续）7.氨水指氨气的水溶液，无色透明液体，有强烈刺鼻气味，具弱碱性。分子量35.05。25%溶液的熔点-58℃。沸点38℃，相对密度0.91。溶于水、乙醇。对人体的眼、鼻和皮肤都有一定的刺激性和腐蚀性。8.铁粉无色或浅黄色针状结晶。熔点1535℃

，沸点2750℃

。密度1.05

g/mL（20℃）。分子量55.85四、原料、中间体的主要理化性质、毒性及防护（续）9.保险粉即连二亚硫酸钠，为白色结晶粉末。极易溶于水，不溶于醇。分子量174.11既具有强还原性，还具有强氧化性。与水接触后会释放大量的热和二氧化氢、硫化氢等有毒气体。美沙拉秦硝化反应小试工艺优化——正交设计法目的：提高美沙拉秦中间体5-硝基水杨酸的收率方法：采用正交设计，根据小试试验初步探索，选择三个有关因素进行试验，即水杨酸与硝酸量之比（A）、硝化温度（B）和硝化时间（C），并确定了它们的试验范围（A，1:1~1:3；B，55~70℃；C，50~150min）。步骤：采用以水杨酸为原料硝化-还原的合成路线1.找出制表因子，确定水平数影响因素A、B、C在本例中已知，故不需再找。根据专业知识，在所要考察的范围内确定要研究比较的条件，对A、B、C三个因子分别确定以下三水平，见表1。表1因子三水平的因子水平表水平水杨酸:硝酸硝化温度B（℃）硝化时间C（min）1231:1（A1）1:2（A2）1:3（A3）55（B1）65（B2）70（B3）50(C1)100(C2)150(C3)2.选取合适的正交表本例中选用L9（34）正交表3.制定试验方案把所考察的每个因子任意地对应于正交表中的各列，然后把每列的数字转换成所对应因子的水平每行的3个水平组合就构成了一个试验条件，从上到下就是正交试验方案结果见表2表2正交试验方案及产率试验号水平组合水杨酸：硝酸硝化温度（℃）硝化时间（min）产率（%）1A1B1C11：155502A1B2C21：1651003A1B3C31：1701504A2B1C21：2551005A2B2C31：2651506A2B3C11：270507A3B1C31：3551508A3B2C11：365509A3B3C21：3701004.进行试验并记录结果按设计好的试验方案中所列的试验条件严格操作将试验结果记录在表2中5.试验结果的计算分析根据表2中数据计算K1,K2,K3和R值，记录在表3中根据R值找出主要影响因素根据K1,K2,K3值找出最佳水平组合，确定最佳工艺条水杨酸：硝酸硝化温度（℃）硝化时间（min）K1K2K3R表3正交试验结果美沙拉秦合成中的单元反应反应式：结果：苯环上羟基对位的-H变为-NO2即苯环上羟基对位引入