非酒精性脂肪性肝病的处理

关于非酒精性脂肪性肝病的处理2脂肪性肝病（FattyLiverdisease,FLD）

－－肝病领域的新挑战发达/发展国家已成为第一位/第二位常见肝病不明原因ALT升高者42%-90%由FLD引起代谢综合症（metabolicsyndrome,MS）：同时存在以胰岛素抵抗为共同发病基础的代谢紊乱及相关疾病FLD可使50岁以下患者寿命缩短4年，50岁以上者则为10年多边缘学科约30%原因不明第2页,共58页，星期六，2024年，5月3非酒精性脂肪性肝病的定义脂肪肝:当肝内三酰甘油储积超过肝湿重的5%，或低倍视野内30%以上肝细胞脂变非酒精性脂肪性肝病(NAFLD):是无过量饮酒史的FLD包括单纯性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎（NASH)

脂肪性肝硬化丙型肝炎、Wilson病、自身免疫性肝病等所致肝脂肪堆积以及类脂质沉积病一般不列入此范畴第3页,共58页，星期六，2024年，5月4

大泡性脂变（HEX400）大泡性脂变（网织+MassonX100）第4页,共58页，星期六，2024年，5月5NAFLD流行病学

调研人群患病率（%）普通人群

B超普查16.4-23CT扫描9.7ALT增高2.8

肝活检15-39

意外死亡后尸检15.6-24肥胖40-1002型糖尿病/糖耐量异常20-75高脂血症20-81不明原因转氨酶血症42-90第5页,共58页，星期六，2024年，5月6NASH发生肝硬化的危险因素肝活检发现纤维化和铁负荷过重是预示肝硬化的两个独立危险因素，肝纤维化明显和/或桥状纤维化是NASH快速进展为肝硬化的标志年龄>50岁内脏性肥胖特别是体重反复波动血糖控制不好的糖尿病AST/ALT>1、ALT>2倍正常上限、TG>1.7mmol/L第6页,共58页，星期六，2024年，5月7非酒精性脂肪性肝病（广义）的病因胰岛素抵抗相关因素：肥胖、糖尿病、高脂血症手术相关因素：空回肠旁路术、胃成形术、广泛小肠切除术、胆胰转向术营养代谢因素：全胃肠外营养、营养不良、吸收不良综合症、快速减重、先天性代谢缺陷药物：皮质类固醇、雌激素、碘胺酮、冠心宁、氯喹、水杨酸、四环素、氨甲喋呤肝毒性物：四氯化碳、磷、铁、铜、毒物综合症其它：妊娠脂肪肝、Reye’s综合症、Weber-Chrishan病丙肝病毒第7页,共58页，星期六，2024年，5月8NAFLD发生机制:“两次打击”

初次打击：各种病因造成的脂肪肝共同特征：伴有胰岛素抵抗基础机制：线粒体功能不全-反应性氧化物（ROS）形成↑第二次打击：激起脂肪肝发生坏死、炎症、纤维化基础机制：ROS-脂质过氧化加剧附加打击：饮酒、药物、内毒素、CYP2E1↑、PPAR

↑、TNF-α↑、铁沉着、遗传因素第8页,共58页，星期六，2024年，5月9第一次打击胰岛素抵抗，肝细胞脂质沉积活性氧及其代谢产物增多脂肪酸氧化障碍肝细胞脂质沉积进一步加重持久大量活性氧脂质过氧化反应形成脂质过氧化产物炎症，坏死，纤维化第二次打击第9页,共58页，星期六，2024年，5月10NAFLD的诊断发现可疑人群：相关危险因素、ALT↑排除其他肝病：病毒性肝炎、代谢性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病排除ALD：饮酒量男≤140g/周女≤70g/周影像学检查：肝脏脂肪浸润程度组织学评估分级和分期第10页,共58页，星期六，2024年，5月11临床表现隐匿起病，症状轻微，无特异性。肝脏常轻度肿大，约25%患者有脾肿大，8%有暂时性蜘蛛痣及门脉高压的体征常有肥胖、高血糖、高血脂及高血压所谓胰岛素抵抗综合征四联表现，四联征不一定均具备可伴胆石症、冠心病及痛风等病的表现第11页,共58页，星期六，2024年，5月12血液生化检查ALT、AST、GGT和ALP等：可升高，常见ALT/AST＞1相关血液生化改变：高凝状态、铁蛋白、尿酸、ApoA1常升高，支链氨基酸下降血脂：可正常或升高第12页,共58页，星期六，2024年，5月13肝活检的适应证局灶性脂肪肝与肿瘤区别；探明某些少见疾病，如血色病、胆固醇酯贮积病、糖原贮积病等；无症状性可疑NASH是唯一诊断手段；戒酒后ALD或ALD有不能解释的临床或生化异常表现者；肥胖减少原有体重10%后肝酶学异常仍持续者，需肝活检寻找其它病因；怀疑不是单纯肝细胞脂变或疑多病因引起者。第13页,共58页，星期六，2024年，5月14NAFLD的分级和分期肝细胞脂变程度坏死炎症活动度纤维化分期

第14页,共58页，星期六，2024年，5月15肝细胞脂变0级：无1级：<33%2级：33%-66%3级：〉66%第15页,共58页，星期六，2024年，5月16坏死炎症活动度1级（轻度）：肝细胞脂变可达66%，3区偶有气球样变，小叶内炎症轻度，汇管区炎症无或轻度2级（中度）：各种程度脂变，3区气球样变明显，小叶内炎症多核细胞明显，汇管区炎症轻-中度3级（重度）：广泛脂变和气球样变，小叶内急慢性炎症，汇管区炎症轻-中度第16页,共58页，星期六，2024年，5月17NAFLD纤维化分期1期：3区静脉周围，细胞周围、窦周纤维化；灶性或弥漫性2期：同上，伴有灶性或弥漫性汇管周围纤维化3期：桥接纤维化；灶性或弥漫性4期：肝硬化第17页,共58页，星期六，2024年，5月18NASH诊断标准

临床诊断标准凡具备下列第1～5项和第6或第7项任一项者即可诊断为非酒精性脂肪肝。

1.

有易患因素如肥胖、2型糖尿病、高脂血症和女性等；

2.

无饮酒史或饮酒折合酒精量每周＜40g；

3.

除外病毒性肝炎、药物性肝病、Wilson病、全胃肠外营养和自身免疫性肝病等；4.

除原发病临床表现外，可出现乏力、肝区隐痛等症状，可伴肝脾肿大；

5.

血清转氨酶可升高，并以ALT为主，可伴有GGT、铁蛋白和尿酸等增高；

6.

肝脏组织学有典型表现；

7.

有影像学诊断依据。

(中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组中华肝脏病杂志2003；11：71)

第18页,共58页，星期六，2024年，5月19NAFLD治疗第19页,共58页，星期六，2024年，5月20治疗原则去除病因和诱因，治疗原发基础疾病及伴随疾病进行基础治疗：行为纠正，饮食调整和运动疗法针对不同的病理生理特征，因人而异进行阶段性和辅助性药物干预终末期肝病进行肝移植治疗第20页,共58页，星期六，2024年，5月21基础治疗病因治疗去除病因和诱因，治疗原发疾病饮食治疗调整饮食运动治疗中等量有氧运动、30min/次，>3次/周控制体重改善胰岛素抵抗、控制血糖

metformin、TZDs调整血脂紊乱慎用贝特类药物（PPARα激动剂），他汀类药物（PAI-1抑制剂）健康教育以修正不良行为第21页,共58页，星期六，2024年，5月22合理减肥三项基础治疗:预期在4-6个月减轻5%-10%的体重药物治疗：符合下列三项指征者，可考虑选用西布曲明（食欲抑制剂）;奥利司他（减少营养吸收）;利莫那班（选择性CB1受体拮抗剂）BMI27伴2个危险因素腰围：男性>102cm，女性>85cm；

TG>150mg/dl（1.69mmol/l）；

HDL：男性<40mg/dl（1.04mmol/l），女性<50mg/dl（1.29mmol/l）；血压>130/85mmHg；空腹血糖>110mg/dl（6.1mmol/l）BMI30基础治疗6月体重下降每月<0.45KgBMI=体重(kg)/(身长m)2第22页,共58页，星期六，2024年，5月23合理减肥手术治疗BMI40BMI35伴肥胖相关性内科疾病经非手术治疗，体重经常反弹手术方法吸脂术切脂术减少食物吸收手术：空肠－回肠分流术胃气囊术小胃手术垂直结扎胃成形术第23页,共58页，星期六，2024年，5月24药物干预的适应征单纯性脂肪肝基础治疗6个月无效或生化检查仍异常45岁以上伴有糖尿病，难坚持长期减肥者NASH患者：血清高转氨酶血症隐原性FLD病程呈慢性进展性，或组织学证明存在慢性炎症、纤维化者第24页,共58页，星期六，2024年，5月25“保肝”药物的辅助治疗NASH患者，表现为血清转氨酶持续增高或肝活检显示炎症、坏死和纤维化原发病因不明的隐源性脂肪肝单纯性脂肪肝基础治疗6个月仍无效或所采用的基础治疗可能会诱发和导致肝胆系统并发症第25页,共58页，星期六，2024年，5月26针对脂肪性肝病的治疗防治肠源性内毒素血症抗生素、乳酸杆菌抑制TNF活性抗TNF抗体、TNF受体拮抗剂减少活性氧GSH前体、维生素E、水飞蓟素减少肝脏脂质含量熊去氧胆酸、吉非罗齐修复生物膜生物膜保护剂改善胰岛素抵抗瘦素、脂联素、曲格列酮、metformin

JGastroenterHepatology,2002,17:S187第26页,共58页，星期六，2024年，5月27熊去氧胆酸一种亲水、非细胞毒性胆汁酸，它是熊胆汁成分之一化学结构为3α，7β－二羟－5β－胆烷酸分子式为C24H4O4，分子量为392.6正常情况下，UDCA在人体胆汁中的含量非常低，约1%-3%我国人民在2000年前就已用熊胆治疗胃肠道和肝脏疾病第27页,共58页，星期六，2024年，5月28熊去氧胆酸1936年Iwasaki首先描述了UDCA的结构，接着合成并在日本与维生素共同作为保肝药上市1981年，Leuschner等首先成功地应用UDCA使胆石症伴慢性肝炎患者的胆结石得以溶解后来发现UDCA对胆汁淤积性肝脏疾病，如PBC和PSC有疗效近来人们发现其在肝胆疾病领域有广泛的治疗作用，包括慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等第28页,共58页，星期六，2024年，5月29UDCA药理作用促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其重吸收拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄溶解胆固醇性结石免疫调节作用抑制细胞凋亡炎症抑制作用清除自由基和抗氧化作用第29页,共58页，星期六，2024年，5月30UDCA药理作用促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其重吸收●通过依赖Ca2+和

-蛋白激酶C(

-PKC)的机制促进肝细胞的胞吐作用，使胆汁酸向胆小管排泌；●竞争性抑制胆酸在回肠的重吸收，降低内源性胆酸的浓度。第30页,共58页，星期六，2024年，5月31

拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用

保护肝细胞膜胆汁淤积时，滞留的各种疏水性胆酸发挥细胞毒作用●亲水的UDCA以甾体核与膜无极性区结合起到膜稳定作用，保护富含胆固醇的肝细胞膜免受疏水性胆盐的破坏●与CDCA结合形成非毒性的微胶粒，CDCA处于中央，外层由UDCA组成，这样UDCA便可阻断CDCA对细胞膜的损害作用第31页,共58页，星期六，2024年，5月32抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄●UDCA可抑制肝中甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显下降。●同时UDCA可以保护肝细胞，促进胆固醇的转化和排泄，抑制肠道胆固醇的吸收。第32页,共58页，星期六，2024年，5月33溶解胆固醇性结石●

UDCA降低甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显下降，减少胆汁中胆固醇及其酯的含量。●

UDCA可提高胆汁中磷脂的含量，使游离的胆固醇结晶成微胶粒状态而溶解，从而起到溶石利胆的作用。第33页,共58页，星期六，2024年，5月34熊去氧胆酸治疗NAFLD的机理•

•减少毒性胆汁酸诱发ROS

•诱导内源性抗氧化物产生

•调节细胞内Ca2+水平

•抗凋亡：阻止细胞色素C释放及caspase-3和9的活化

•抑制IL-1，IL-6及TNF-a形成

•减少肝脏脂质含量第34页,共58页，星期六，2024年，5月35UDCA治疗NAFLD1995年，UDCA首次被Abdelmalek用于治疗1例66岁的NASH妇女，疗程1年。结果:尽管治疗过程中该患者体重增加6磅，但其血清酶学指标基本复常，伴肝活检组织学病变改善。后因胃肠道不适和小腿抽搐停用UDCA，血清转氨酶迅速回升，但重新用药血清转氨酶再次降至正常。

AbdelmalekM,etal.JClinGastroenterol1995;20:127-130第35页,共58页，星期六，2024年，5月36UDCA治疗NAFLDLaurin将肝活检证实的40例NASH患者根据有无高TG血症分组治疗，疗程1年，治疗期间两组患者体重均无明显变化。结果:24例接受UDCA(13-15mg/kg/d)的治疗组血清ALT、AKP、GGT和肝组织脂肪变程度明显改善，但肝组织学炎症积分和纤维化程度无显著改变。16例因伴高TG血症而用氯贝特（clofibrate)治疗的对照组，血清生化和肝组织学指标均无改善趋势，血清TG和TC水平亦无显著下降LaurinJ，etal.Hepatology1996;23:1464-1467.

第36页,共58页，星期六，2024年，5月37UDCA治疗NAFLD1998年的一项前瞻性临床对照试验中，13例组织学证实的NASH患者接受UDCA(10mg/kg/d)治疗6月，结果血清ALT和GGT较对照组显著改善

GumaG,etal.Hepatology,1998;26:A387第37页,共58页，星期六，2024年，5月38UDCA治疗NAFLD31例伴有血清酶学改变的NASH患者随机分为低脂饮食组及低脂饮食+UDCA（10mg/kg/d）组，疗程6个月结果：低脂饮食+UDCA组16例中有14例肝脏酶学指标复常，而15例单纯低脂饮食治疗组中仅4例复常提示UDCA可显著增强饮食治疗防治NASH的效果Holoman等一项临床治疗试验亦显示UDCA可显著改善NASH患者的血清生化指标

CerianiR,etal.Hepatology1998;28:A386

HolomanJ,etal.JHepatol2000;32:210第38页,共58页，星期六，2024年，5月39UDCA治疗NAFLDSantos等将30例体重指数（BMI）大于25，血清ALT、AST或GGT大于1.5倍正常值上限，B超证实为脂肪肝的患者，随机分为两组，分别接受安慰剂或UDCA（10mg/kg/d）治疗，疗程3个月试验中两组病人BMI稳定，但是血清ALT、AST和GGT水平显著下降仅见于治疗组

SantosVN,etal.BrazJMedBiolRes2003;36:723-729第39页,共58页，星期六，2024年，5月40UDCA治疗对NAFLD患者ALT的影响UDCA组（14例）IU/L安慰剂组（16例）IU/L治療前81.2±9.766.4±9.8治疗后1个月44.8±7.754.5±7,6治疗后2个月48.1±7.750.5±7.6治疗后3个月42.2±6.353.7±5.6SantosVN,etal.BrazJMedBiolRes2003;36:723-729第40页,共58页，星期六，2024年，5月41UDCA治疗NAFLDCT检查显示，UDCA组治疗前后肝脏脂肪含量并无显著改善（治疗前、治疗后3月，50.2±4.2HU对51.4±4.1HU）结论：提示短期UDCA治疗能够改善NAFLD患者的肝功能酶学指标SantosVN,etal.BrazJMedBiolRes2003;36:723-729第41页,共58页，星期六，2024年，5月42UDCA治疗NAFLDOkan等将43只雄性Wistar大鼠随机分为三组：第1组（n=7）给予标准饲料加UDCA（25mg/kg/d，1.5%浓度）共30天作为对照；第2组（n=19）给予胆碱缺乏饮食（CDD）造模，第3组（n=17）CDD的同时加用UDCA共30天。其后在不知道肝活检结果的情况下，随机给第2组大鼠30天的标准饮食饲养或标准饮食加UDCA治疗。最后，再次肝活检评估UDCA对脂肪肝的消退作用。第42页,共58页，星期六，2024年，5月43UDCA治疗NAFLD结果：第30天时

第1组大鼠在实验肝活检基本正常

第3组脂肪肝的比例显著低于第2组（12.2±29.6vs23.2±34.1，P=0.0201）。第60天时

第2组大鼠在改为普通饮食或普通饮食加UDCA后，两个亚组的脂肪肝均显著消退。结论：提示UDCA能够有效预防CDD大鼠发生肝脂肪变，而去除病因对于CDD所致脂肪肝绝对有效，因而如能及早去除病因则无需加用UDCA治疗。OkanA,etal.DigDisSci,2002;47:2389-2397第43页,共58页，星期六，2024年，5月44熊去氧胆酸在非酒精性脂肪肝病中的应用“在NASH治疗中，迄今为止最振奋人心的药物是熊去氧胆酸，它可以改善NASH的肝功能以及组织学异常改变。最近对不同熊去氧胆酸制剂的生物学效应研究报道显示熊去氧胆酸250mg胶囊制剂比其他制剂能更有效的发挥生物学效应。”ArthurJ.McCullough,M.D.UpdateonNonalcoholicFattyLiverDisease.JClinGastroenterol,2002:34(3):255-262第44页,共58页，星期六，2024年，5月45UDCA可保护乙醇所致的人肝细胞系损伤（NeumanMG，etal.Gastroenterology1995;109:555-563）UDCA可保护乙醇所致的大鼠肝线粒体的损伤（TabouyL,etal.LifeSci1998;63:2259-2270)在一项安慰剂对照的交叉研究酒精性肝硬化中，UDCA(15mg/kg/日）治疗4周，可使肝功能试验明显改善（Plevris,J.N.etal.EurJGastroenterolHepatol1991;3:653-656）熊去氧胆酸在酒精性肝病中的应用第45页,共58页，星期六，2024年，5月46UDCA治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床试验

作者/年份治疗方法剂量和疗程试验类型样本量生化组织学影像学Abdelmalek1995UDCAN/A,12月N/A1有（1/1）有N/ALaurin1996UDCA13-15mg/kg/d，12月小型开放试验24有有（12/19）N/AGuma1998UDCA+节食10mg/kg/d6月随机对照试验24有（10/13）N/AN/ACeriani1998UDCA+节食10mg/kg/d，6月随机对照试验31有（14/16）N/AN/A第46页,共58页，星期六，2024年，5月47UDCA治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床试验

作者/年份治疗方法剂量和疗程试验类型样本量生化组织学影像学Holoman2000UDCA250mg,tid，6月开放试验24有N/AN/AVajro2000UDCA

和/或节食10mg/kg/d6月小型开放试验31无N/A无Santos2003UDCA10mg/kg/d3月随机对照双盲试验30有（15/15）N/A无Lindor2003UDCA13-15mg/kg/d2年随机对照双盲试验95无无N/A第47页,共58页，星期六，2024年，5月48降血脂药物HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）苯氧芳酸类（贝特类）烟酸类胆酸赘合剂其他：依折麦布-肠道胆固醇吸收抑制普罗布考-渗入脂蛋白颗粒中影响其代谢n-3脂肪酸抑制剂（海鱼油的主要成分-多不饱和脂肪酸）脂肪肝较正常肝脏更易发生药物性肝损伤许多降血脂药物可引起肝细胞型、淤胆型或混合型肝损伤，严重者发生肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌弹性酶、贝特类药物有加剧高脂饮食性脂肪肝的趋势，不饱和脂肪酸可诱导和加剧ALD第48页,共58页，星期六，2024年，5月49高脂血症的药物治疗适应证：经饮食和体育锻炼后，仍存在下列情况之一者：如无其他危险因素，LDL-C>4.9mmol/L；有2个其他危险因素，LDL-C>4.1mmom/L或TG>5.5mmol/L禁忌证：35岁以下男性或绝经期前妇女的高脂血症，如无其他危险因素，可暂缓治疗治疗目标：LDL-c<4.1mmol/L，如有2个其他危险因子存在<3.4mmol/L；TG<2.3mmol/L第49页,共58页，星期六，2024年，5月50降血脂药用于脂肪肝的适应证不伴有高脂血症的脂肪肝，原则上不用降血脂药物治疗伴有高脂血症的脂肪肝，根据脂肪肝的病因、高脂血症类型及其程度、以及可能并发心脑卒中的概率等众多因素，综合考虑是否需用降血脂药物第50页,共58页，星期六，2024年，5月51高脂血症脂肪肝的降血脂治疗酒精性、药物性高脂血症和脂肪肝，去除病因是最好的治疗，除非血脂为中、重度升高或去除病因无效肥胖糖尿病性高脂血症和脂肪肝，除非并发或即将并发冠心病，否则仅对基础治疗（饮食控制、增加运动、改变不良行为）3个月仍无效者，才考虑使用降血脂药物原发性高脂血症所致的脂肪肝在综合防治的同时，可考虑应用降血脂药物治疗第51页,共58页，星期六，2024