阿尔茨海默病(AD)药物企业生产风险管理策略研究报告

盛世华研·2008-2010年钢行业调研报告阿尔茨海默病(AD)药物生产风险管理策略研究报告内容目录TOC\o"1-3"\u一、前言 3二、阿尔茨海默病(AD)药物行业发展分析及趋势预测 32.1庞大刚需+研发绝地，广阔市场待开发 42.1.1疾病负担渐重，潜在近千亿市场 42.1.2致病机理不明，新药开发绝地 92.22023年海外捷报频传，Aβ率先打破僵局 142.2.1Aducanumab：全球首款Aβ单抗，商业化不及预期 152.2.2Lecanemab：首个完全获批的Aβ单抗，疗效获得认可 192.2.3Donanemab：疗效再度升级，重新递交上市申请 212.2.4Remternetug：礼来新一代N3pG单抗，值得期待 232.2.5Aβ单抗药物小结： 242.2.6Tau：靶点仍需验证，氢甲硫堇值得关注 242.2.7GLP-1：痴呆发生率降低53%，司美开展III期临床 262.3国内亟待追赶，关注产业链投资机会 272.3.1药物：偶有突破，但Aβ开发明显滞后 272.3.2GV-971：首个国产AD新药，国内销售将破亿 272.3.3琥珀八氢氨吖啶：老树开新花，优效性尚未可知 282.3.4中药：复杂机制或具优势，国内最快到II期 282.3.5Aβ：国内研发明显滞后，仅两款进入临床 292.3.6诊断：早诊价值凸显，国产参与者稀缺 292.3.7新药催生CDMO需求，关注上游产业链 322.4阿尔茨海默病药物研发市场竞争格局 332.4.1中国AD治疗蓝海市场，主要玩家为跨国药企 332.4.2在研靶点单一，本土药物尚处于临床早期阶段，主要参与者为先声、新华制药、恒瑞 342.4.3先声药业licensein两款AD创新药，目前在国内AD研发上进展靠前 342.5阿尔茨海默病行业市场空间 352.5.1AD治疗市场 35（1）在重磅新药推动下，AD治疗市场有望成长为百亿美元市场 35（2）中国、美国看百亿美金AB年销售空间 362.5.2AD检测市场 37三、阿尔茨海默病(AD)药物生产风险管理策略及建议大全 383.1风险管理在药品生产管理中的重要性 383.1.1可以有效的避免风险的再次发生 383.1.2将风险进行规避 383.2生产过程中存在的风险 393.2.1生产成本 393.2.2原材料风险 393.2.3质量风险 403.3可能造成风险的原因 403.3.1缺乏风险意识 403.3.2缺少培训 403.3.3风险管理不合理 413.3.4生产管理不严格 413.3.5缺少监督部门 413.3.6风险管理体系有待完善 413.3.7风险管理人员专业能力有待提升 423.4风险管理的策略 423.4.1提高风险意识 423.4.2加强员工培训 423.4.3建立合理的管理体系 423.4.4加强基础设施建设 433.4.5完善风险管控体系 433.4.6加强专业化风险管理队伍建设 433.5药品生产过程质量风险管理策略 443.5.1导致药品生产过程出现质量风险的原因 44（1）执行工艺流程存在随意性 44（2）过于注重经济效益 443.5.2药品生产过程质量风险管理流程 45（1）风险识别 45（2）风险评估 45（3）风险管理 45（4）风险审查 453.5.3药品生产过程质量风险管理措施 45（1）落实企业责任 45（2）硬件改造 46（3）原材料跟踪检查 46（4）控制交叉感染 46四、阿尔茨海默病(AD)药物企业《生产风险管理策略》制定手册 464.1动员与组织 474.1.1动员 474.1.2组织 474.2学习与研究 484.2.1学习方案 484.2.2研究方案 494.3制定前准备 494.3.1制定原则 494.3.2注意事项 514.3.3有效战略的关键点 514.4战略组成与制定流程 544.4.1战略结构组成 544.4.2战略制定流程 544.5具体方案制定 564.5.1具体方案制定 564.5.2配套方案制定 58五、阿尔茨海默病(AD)药物企业《生产风险管理策略》实施手册 585.1培训与实施准备 585.2试运行与正式实施 595.2.1试运行与正式实施 595.2.2实施方案 595.3构建执行与推进体系 605.4增强实施保障能力 615.5动态管理与完善 625.6战略评估、考核与审计 62六、总结：商业自是有胜算 63一、前言在医疗行业持续发展的背景下，由于药品是医疗活动顺利开展的重要基础，故而社会对药品质量的关注度正在不断提高。考虑到药品生产过程与药品质量具有密切联系，因此为提高药品生产过程的科学性，防止药品出现质量问题，保障患者健康安全，有必要了解导致药品生产过程出现质量风险的原因，并对该种风险采取有效的管理措施，以实现有效规避质量风险，对推动药品行业发展具有重要意义。药品生产所面临的风险主要有两个方面，包括药品在市场上面临的风险，以及药品整个生产过程中所蕴含的风险。市场上存在的风险有同类商品的竞争、药品原材料的价格等情况，这就需要企业在生产过程中保持对市场的观察。药品生产过程中的风险有操作不当、产品本身的质量、以及储存过程中的影响等因素，因此药品生产过程中需要相关人员提高风险意识以及企业方加强企业的风险管理。下面，我们先从阿尔茨海默病(AD)药物行业市场进行分析，然后重点分析并研究了阿尔茨海默病(AD)药物企业药品生产风险管理策略。相信通过本文全面深入的研究和解答，您对这些信息的了解与把控，将上升到一个新的台阶。这将为您经营管理、战略部署、成功投资提供有力的决策参考价值，也为您抢占市场先机提供有力的保证。二、阿尔茨海默病(AD)药物行业发展分析及趋势预测2.1庞大刚需+研发绝地，广阔市场待开发阿尔茨海默病（AD）是导致痴呆最常见的神经变性疾病，占所有痴呆患者的63%-70%，临床上主要表现为渐进性记忆减退、认知功能障碍以及其他神经精神症状和行为障碍。临床上将阿尔茨海默病的疾病发展进程分为临床前AD、AD引起的轻度认知障碍（MCI）以及轻、中、重度痴呆这五个发展阶段。图表：阿尔茨海默症的临床分期资料来源：2023ALZHEIMER’SDISEASEFACTSANDFIGURES，长江证券研究所2.1.1疾病负担渐重，潜在近千亿市场全球AD以及其他痴呆流行病学负担持续加重。根据文献报道，全球阿尔茨海默病和其他痴呆新发病例数从1990年的292万例增长至2019年的724万例，全球患病人数由1990年的1979万人增加到2019年的5162万人。根据《TheWorldAlzheimerReport》预测，2030年全球痴呆患者数量将达到7470万例，到2050年达到1.3亿例，也就是说基本上每隔20年患者数量将会翻倍。图表：全球阿尔茨海默和其他痴呆新发数量/万例资料来源：FrontiersinAgingNeuroscience，长江证券研究所图表：全球阿尔茨海默和其他痴呆患病数量/万例资料来源：FrontiersinAgingNeuroscience，长江证券研究所中国AD及其他痴呆负担高于全球平均水平，老龄化趋势下负担愈重。据《中国阿尔茨海默病报告2021》显示，2019年我国AD及其他痴呆患病人数约为1314.4万例，约占全球数量的25.5%，其中40岁以上患病人数和患病率随着年龄增加不断上升。总体而言，我国AD以及其他痴呆的患病率、发病率以及死亡率均高于全球平均水平，在老龄化趋势下，疾病负担将进一步加重。图表：2019年我国AD以及其他痴呆患病情况资料来源：《中国阿尔茨海默报告2021》，长江证券研究所我国人群AD知晓率较高，但主动就诊率较低。根据一项名为《2022年中国阿尔茨海默病知晓与需求现状调查》的线上问卷调查，20671名成年人调查样本中阿尔茨海默病的总知晓率为95.9%，而主动愿意去医院就诊的比例只有12.9%，其中农村居民和低学历居民主动就诊愿望明显较低。与此同时，国内AD患者支付意愿跟水平并不低。根据《TheWorldAlzheimerReport2022》，中低收入国家AD人均年花费大概在11000美元，其中轻中度患者花费大概在7400-10000美元之间（折合人民币约为5.4万-7.3万元），包括药物支出和护理支出。另外，根据《2022年中国阿尔茨海默病知晓与需求现状调查》，接近50%的调查对象愿意为入住专业护理机构付出月费用在1000-3999元，年均费用在1.2万-4.8万元之间。图表：不同严重程度的AD不同国家的人均年花费/美元资料来源：《TheWorldAlzheimerReport2022》，长江证券研究所图表：AD患者入住养老机构或专业医疗护理机构每月意愿承担费用资料来源：《2022年中国阿尔茨海默病知晓与需求现状调查》，长江证券研究所（注：图标中数据皆来自于一项线上调查报告，与现实可能存在差异）我们对PDB样本医院数据库中老年痴呆药的销售进行回顾发现，国内痴呆药物样本医院整体销售额在2016年便超过40亿元（放大后预计国内实际销售超过百亿），这其中血管性痴呆用药占据绝大比例，须知血管性痴呆患者占据所有痴呆比例不到30%。虽然后来部分药物被纳入国家重点监控目录以及多奈哌齐和美金刚被纳入集采导致整体销售额缩减，但足以窥见国内对于痴呆类治疗药物临床需求的迫切性以及AD潜在药物市场的爆发力。图表：2012-2022年国内痴呆治疗药物PDB样本医院销售额/亿元资料来源：PDB数据库，长江证券研究所（注：奥拉西坦、长春西汀、脑蛋白水解物、曲克芦丁脑蛋白水解物属于血管性痴呆治疗药物，于2019年7月被纳入国家重点监控药品目录；多奈哌齐、美金刚、石杉碱甲、卡巴拉汀属于AD治疗药物，其中多奈哌齐与美金刚分别在第2批和第3批被纳入国家集采）根据以下核心假设对中国AD药物市场规模进行粗略测算：1）根据全球AD患病人数增长的CAGR，假设国内AD及痴呆患病人数增长率为3%；2）目前AD创新药物主要针对早期或轻中度AD，根据文献报道轻中度AD患者占比大概为50%；3）随着国内AD防治意识加强以及患者可及性提高，中性假设患者就诊率能够以每年1.5pct的增长，并逐渐提高至2035年的32.4%；4）中性假设就诊后能够持续用药的患者占比（用药渗透率）能以每年2.0pct的增长逐渐提高至2035年的76%；5）随着更多AD可用新药出现，药物的人年均花费会逐步提高，根据前文关于患者支付意愿的调查，假设以每年0.3万元的绝对值增长并逐渐提高至2035年的5.3万元/年。据此测算，国内AD创新药市场有望在2035年超过900亿人民币。图表：国内AD药物市场测算（2019-2035）资料来源：长江证券研究所2.1.2致病机理不明，新药开发绝地病因至今未明，存在多种假说。阿尔茨海默病的病因尚未明确,发病机制十分复杂,目前主流病因假说包括胆碱能假说、Aβ淀粉样蛋白级联反应以及Tau蛋白假说这三种：1）Aβ假说认为：细胞外β淀粉样蛋白（Aβ蛋白）是由淀粉样前体蛋白（APP）通过分泌酶（包括β和γ分泌酶）裂解产生，在大脑中沉积和积累，导致淀粉样斑块（俗称老年斑）的形成，从而引起大脑中神经元和突触毒性，这种神经元的损伤和死亡会进一步影响患者的记忆和认知；2）Tau蛋白假说认为：Tau是一种高度可溶微管相关蛋白，主要在大脑部分表达，当其过磷酸化时会脱落并聚集形成神经纤维缠结（NFT），阻碍轴突运转，损害突触功能，最终导致神经元凋亡；3）胆碱能假说认为：AD的产生是由于AD患者脑内的神经递质存在缺陷，导致胆碱能神经元受到损伤；除以上三种主流学说之外，还包括氧化应激、免疫炎性机制、微循环障碍、神经递质异常等多种假说。图表：Aβ淀粉样蛋白级联反应假说示意图资料来源：Biomedicine&Pharmacotherapy，长江证券研究所（注：正常生理条件下，APP通常被α-分泌酶和γ-分泌酶裂解，产生无毒的碎片并从大脑中清除。然而在极端的病理生理条件下，APP被β-分泌酶和γ-分泌酶裂解，产生Aβ肽片段，具有高度淀粉样蛋白生成性，其错误折叠导致AD疾病进程）图表：Tau蛋白假说示意图资料来源：Front.Neurosci.，长江证券研究所已批准药物以胆碱酯酶抑制剂为主。1993年FDA批准全球首个用于治疗中重度AD的药物他克林，但由于其肝毒性太大而后退市，随后的10年内FDA又连续批准了多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏与盐酸美金刚这四种新化学实体。其中,除美金刚为NMDA抑制剂外，其余几款产品均为乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）。已有药物疗效普遍不足，患者亟需新药。从疗效来看，已上市的几种阿尔茨海默药物只能短期控制症状，难以针对明确病因机制入手延缓疾病进程。根据《阿尔茨海默病患者需求洞察报告》，在接受调查的1000名受访患者中（75.7%接受了药物治疗），其中有近半数接受药物治疗患者反馈了对现有药物治疗效果的不满意。图表：临床上可用AD传统治疗药物资料来源：《中国阿尔茨海默报告2021》，CFAN官网，长江证券研究所Aβ淀粉样蛋白研发最为热门。从研发端来看，目前全球AD药物开发靶点集中在Aβ淀粉样蛋白、Tau蛋白以及胆碱酯酶（及其受体）等靶点，其中Aβ淀粉样蛋白为目前在研项目最多、最为前沿的创新药物靶点。图表：全球AD药物在研靶点开展临床试验数量（单位：个）资料来源：医药魔方，长江证券研究所研发不断折戟，疗效与安全性常难兼顾。发病机制不明确、发病原因复杂、病程长且持续进展等是AD新药研发的主要困境。据文献报道，AD新药开发失败率高达99.6%，高于癌症药物研发失败率92%。以目前研究最为热门的Aβ淀粉样蛋白级联反应通路以及Tau蛋白两个开发路径为例，近20年来不少国际MNC都纷纷折戟，最常见的失败原因包括没有疗效或疗效不足、毒副作用等。图表：针对阿尔茨海默病不同靶点的药物临床试验终止原因资料来源：《Alzheimer'sdiseasefailedclinicaltrials》，长江证券研究所2.22023年海外捷报频传，Aβ率先打破僵局Aβ单抗取得突破，获得监管机构认可。自2003年美金刚获批之后，AD疾病领域连续18年没有新化学实体获得FDA的批准。直至2021年，Biogen与卫材药业联合开发的Aβ单抗药物Aducanumab首次获得FDA加速批准，随后Lecanemab、Donanemab相继发布积极III期临床数据并递交上市申请，表明监管机构对于Aβ疗法的逐步认可。针对极具潜力的Aβ单抗，多家MNC药企都有加速布局，例如礼来、罗氏、诺华、辉瑞等。图表：靶向Aβ的AD创新药物研发格局与进展资料来源：医药魔方，长江证券研究所（注：只统计了全球进度处于II期及以后的产品，数据截止2023.9.28）2.2.1Aducanumab：全球首款Aβ单抗，商业化不及预期Aducanumab（Aduhelm）是由Biogen和Eisai合作开发的一种靶向Aβ蛋白的单抗药物，在2021年6月获得FDA加速批准上市，是18年来FDA首次批准的AD治疗药物。作用机制：Aducanumab可选择性地与大脑中的Aβ聚集物、可溶性寡聚体以及不溶性原纤维发生反应，从而减少大脑中淀粉样蛋白的负担；同时，另有文献报道在剩余斑块周围发现有脑巨噬细胞的积累，意味着其吞噬作用可用于去除Aβ斑块，从而减缓神经退行性变和疾病进展。图表：Aducanumab作用机制示意图资料来源：BrainSci2.，长江证券研究所两项III期临床结果有所出入。Aducanumab开展有301（ENGAGE，n=1638）和302（EMERGE,n=1647）两个III期临床试验，其中只有试验EMERGE的高剂量组在临床痴呆总和（CDR-SB）评分以及其他次要终点的实现了相较于安慰剂组的明显改善（P值＜0.05），而在ENGAGE试验的任意治疗组均未观察到相对于安慰剂的任何益处。虽然该药物两项Ⅲ期临床试验中仅一项达到了研究主要终点，但在所有相关评估的研究中均显示，该药物能持续并且显著降低大脑中淀粉样蛋白斑块的含量。图表：Aducanumab治疗轻中度AD的两项III期临床试验结果资料来源：BrainSci，长江证券研究所（注：临床试验中一般P值<0.05代表两组间“具有显著性差异”；CDR-SB即临床痴呆评分总和量表；MMSE即简易智力状态检查量表；ADAS-Cog13即13项阿尔茨海默病评估量表-认知；ADCS-ADL-MCI即用于轻度认知障碍（MCI）的日常生活活动量表）图表：EMERGE试验中淀粉样蛋白相对于基线的调整后平均变化资料来源：BrainSci，长江证券研究所图表：ENGAGE试验中淀粉样蛋白相对于基线的调整后平均变化资料来源：BrainSci，长江证券研究所疗效备受争议，商业化远不及预期。Aducanumab由于在疗效上具有“不确定性”，美国医保与医助服务中心（CMS）将其医保覆盖范围严格限制为仅用于参加临床试验的患者，拒绝为普通患者支付医保费用，2021年与2022年Aducanumab的全球销售额仅分别为300万和480万美元。2022年4月，Biogen宣布撤回Aducanumab在欧洲的上市申请，并于同年5月宣布决定基本取消Aducanumab的商业化措施。图表：2021-2022年Aducanumab全球销售额/万美元资料来源：Biogen官网，长江证券研究所2.2.2Lecanemab：首个完全获批的Aβ单抗，疗效获得认可Lecanemab（Leqemb）同样是Biogen与卫材联合开发的一款Aβ单抗，2023年1月获FDA加速批准用于早期阿尔茨海默病治疗，2023年7月获得完全批准，成为20年来全球首个获得FDA完全批准的AD创新药。III期临床研究取得阳性结果，且具有高度统计学意义。Lecanemab的III期临床ClarityAD研究入组了1795例早期AD患者，被随机分配接受Lecanemab或安慰剂，给药方式为每2周静脉滴注一次，持续18个月，主要终点是基于CDR-SB的经典痴呆量表比较两组患者之间的认知能力下降。结果显示：相较于安慰剂组，Lecanemab治疗18个月后认知能力下降减缓了27%。1）主要终点：18个月时，Lecanemab组CDR-SB平均较基线变化（增加）1.21（安慰剂组1.66，差异-0.45），即患者认知能力衰退速度减缓了27%；2）关键次要终点：18个月时，Lecanemab组相对于基线的平均淀粉样蛋白（PET评估）水平减少55.48centiloids，安慰剂组为增加3.64centiloids（差异为-59.12centiloids）；除此之外，在ADAS-cog14评分、DCOMS评分以及ADCS-MCI-ADL评分等关键次要终点均实现了较安慰剂的明显改善;3）安全性方面：Lecanemab治疗组中有26.4%的患者出现了输注相关反应，仅12.6%出现淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA3），ARIA-E发生比率仅有Aducanumab的三分之一左右（此前高剂量组Aducanumab在EMERGE试验中ARIA-E发生比率为35%）。图表：Lecanemab与安慰剂相较于基线的CDR-SB评分变化资料来源：NEJM4，长江证券研究所图表：Lecanemab与安慰剂相对于基线的平均淀粉样蛋白水平变化资料来源：NEJM，长江证券研究所图表：ClarityAD研究中Lecanemab与安慰剂组不良反应发生率对比资料来源：NEJM，长江证券研究所（注：ARIA-E指淀粉样蛋白相关性影像学异常-水肿及脑沟积液）2.2.3Donanemab：疗效再度升级，重新递交上市申请Donanemab是礼来公司研发的靶向N3pG（修饰化β淀粉样蛋白斑块，是Aβ淀粉样蛋白的一种亚型）的单抗药物。2021年10月首次向FDA递交上市申请，不过由于临床证据不足被FDA拒绝，2023年7月礼来再次向FDA递交BLA申请。TRAILBLAZER-ALZ2研究是Donanemab针对早期AD患者的一项III期安慰剂对照试验，1736名早期AD患者根据tau蛋白水平进行分组：基线中68.1%患有低/中tau病理，31.8%患有高tau病理。患者每4周一次静脉注射Donanemab，持续72周，主要终点是iADRS评分相较于基线的平均变化。结果显示：无论疾病基线和病理阶段如何，与安慰剂相比Donanemab都能带来认知和功能益处。若与采用与Lecanemab同样的CDR-SB评价体系，Donanemab相比于安慰剂将患者认知能力衰退速度减缓36%。1）主要终点：76周时，Donanemab组iADRS评分较基线变化为-6.02（安慰剂组-9.27，差异3.25），相当于患者临床衰退速度减缓了35%；其中低/中tau群体中Donanemab组为-10.2（安慰剂组-13.1，差异2.92）；2）关键次要终点：76周时，Donanemab组CDR-SB平均较基线变化（增加）1.20（安慰剂组1.88）（差异-0.67），相当于患者认知能力衰退速度减缓36%；76周时Donanemab组相对于基线的平均淀粉样蛋白水平平均减少了84%（安慰剂组减少1%）；3）安全性方面：Donanemab治疗组中ARIA-E发生率为24.0%（安慰剂2.1%），8.7%发生了输注相关反应（安慰剂组0.5%）。图表：Donanemab与安慰剂治疗早期AD在76周时主要终点以及次要终点变化资料来源：JAMA5，长江证券研究所2.2.4Remternetug：礼来新一代N3pG单抗，值得期待Remternetug是礼来的又一款靶向N3pG的单抗，目前正在开展治疗早期症状性阿尔茨海默病的国际多中心（含中国）3期临床试验，国内已获得CDE突破性疗法认定。2023年3月，礼来在瑞典阿尔茨海默病和帕金森病（AD/PD）大会上展示了Remternetug的I期研究中期数据：41例患有轻度认知障碍或轻度至中度痴呆的阿尔茨海默病患者随机接受每4周一次不同剂量的Remternetug或安慰剂治疗，在第85天和第169天通过PET成像进行筛查。结果显示：试验中所有Remternetug剂量组都出现了剂量依赖性的淀粉样蛋白减少，在第169天24例接受治疗的患者中有18人实现了淀粉样蛋白清除。安全性方面：在35例接受Remternetug治疗的患者中发生了10例ARIA-E，发生率为28.6%（不包括安慰剂组）；1例因ARIA发生严重不良事件，在停药和口服类固醇后症状得到缓解。图表：Remternetug不同剂量组以及安慰剂组的淀粉样蛋白水平相较于基线变化资料来源：礼来官网，长江证券研究所（注：安慰剂组n=7，250mg组n=5，700mg组n=10，1400mg组n=10，2800mg组n=5，700-1400mg组n=4；图中虚线FlorbetapirPET=24.1CL表示淀粉样蛋白达到清除水平）2.2.5Aβ单抗药物小结：Aβ单抗作为阿尔茨海默病领域备受瞩目的创新药物，在临床试验中已经展现出了突破性的疗效，但目前仍缺乏Aβ单抗与传统AD药物（胆碱酯酶抑制剂或NMDA受体抑制剂）的头对头临床研究，尚难以直接对比二者疗效差异。不过可以明确的是，Aβ单抗基于淀粉样蛋白假说，是一种全新的治疗机制，与传统AD药物并无绝对的替代关系，未来甚至也可能探索多种不同机制药物的联用方案。图表：Aβ单抗药物治疗AD临床试验数据汇总资料来源：naturemedicine，长江证券研究所2.2.6Tau：靶点仍需验证，氢甲硫堇值得关注Tau蛋白研发同样活跃，但至今没有药物获批。目前全球仍有多款tau蛋白靶向药物处于研发活跃状态，但大多处于早期临床阶段，其中全球进度最快的是TauRxPharmaceuticals公司开发的氢甲硫堇，已经进入到III期临床阶段；而中国区仅有强生的Tau单抗药物posdinema进入到临床阶段。图表：全球针对Tau靶点的AD创新药物研发格局与进展资料来源：医药魔方，长江证券研究所甲磺酸氢甲硫堇（HMTM）是TauRxPharmaceuticals开发的一款口服tau蛋白聚集抑制剂。HMTM的III期临床试验LUCIDITY研究比较了HMTM（16mg/日）与安慰剂（甲基硫堇氯化物MTC6，4mg每周两次）对598名从轻度认知障碍（MCI）至中度阿尔茨海默病（AD）患者的疗效，主要终点为52周时ADAS-cog11和ADCS-ADL23评估较基线变化。结果显示：对早期AD患者显示出认知和功能的持续改善（可超过18个月），对轻中度AD患者显示出认知和功能的稳定。在105名MCI患者（即早期AD患者）中，HMTM组在6个月时认知能力比治疗前基线水平提高了2个单位；在147名轻度至中度AD患者中，前9个月认知能力仅下降2.5个单位，并且在接下来的9个月没有进一步下降。生物标记物方面：与对照组相比，HMTM给药组的NfL7血液浓度在12个月内显着降低了93%（P=0.0278）。总体而言，靶向Tau蛋白的HMTM在AD疾病相关生物标记物变化以及初步疗效方面展现出了潜力，但临床证据仍比较缺乏，疗效还需进一步验证。2.2.7GLP-1：痴呆发生率降低53%，司美开展III期临床GLP-1RA在降糖和减重领域的表现已然靓眼，有文献表明GLP-1RA对早期AD亦有潜在疗效。在基于利拉鲁肽或司美格鲁肽的三个CVOTs（LEADER、SUSTAIN6和PIONEER6）汇总数据分析中，随机接受GLP-1RA治疗的15名患者与随机接受安慰剂治疗的32名患者发生了痴呆（中位随访时间为3.61年），该数据表明：相比于安慰剂，GLP-1RA（司美格鲁肽或利拉鲁肽）受试者的痴呆发生率降低了53%。目前诺和诺德正在进行两项关于口服司美格鲁肽的III期安慰剂对照试验，以评估对早期AD（轻度认知障碍和轻度痴呆）的疗效，GLP-1靶点在AD领域的潜力值得关注。图表：与安慰剂相比GLP-1RA受试者发生痴呆的患者数量以及时间资料来源：AlzheimersDement8，长江证券研究所2.3国内亟待追赶，关注产业链投资机会我们认为，国内阿尔茨海默行业投资机会可以从药物、诊断以及相关产业链这三方面来分别进行梳理。2.3.1药物：偶有突破，但Aβ开发明显滞后国内AD创新药研发同样是久旱待甘霖，NMPA仅在2019年附条件批准了绿叶制药的GV-971这一款创新药，不过至今仍未获得完全批准。另外，国内在创新靶点例如Aβ蛋白、Tau蛋白等领域的新药开发上也明显落后于国际MNC。2.3.2GV-971：首个国产AD新药，国内销售将破亿甘露特钠（GV-971）由中国海洋大学、中科院上海药物研究所和上海绿谷制药联合研发，是一种由海藻中提取的寡糖类分子。GV-971的III期试验是一项在中国进行的随机双盲、安慰剂对照的36周研究，共818例轻中度AD患者随机入组，接受GV-971450mg每日2次口服治疗，主要疗效指标为ADAS-cog12治疗36周相对于安慰剂组与基线变化的组间差异。结果显示：与安慰剂组相比GV-971能明显改善AD患者认知功能障碍。主要终点ADAS-cog12量表较安慰剂组平均改善2.54（p<0.0001），具有统计学差异。在疾病严重程度偏重的亚组中，与安慰剂组相比ADAS-cog12量表平均改善4.55。安全性方面：与安慰剂组相比不良事件或严重不良事件的发生率无显著统计学差异。图表：GV-971与安慰剂在治疗轻中度AD在36周内ADAS-cog12较基线改善情况资料来源：Alzheimer'sResearch&Therapy，长江证券研究所虽有争议，但国内销售可圈可点。因其作用机制尚不明确，加上全球III期临床中断，GV-971自上市以来便饱受争议。抛开学术问题，我们从PDB数据库可以看到：GV-971上市以来国内样本医院销售表现可圈可点，2023年H1样本销售达0.57亿元，预计全年将实现破亿（实际终端销售一般还需放大2-6倍）。图表：GV-971国内PDB样本医院销售额/百万元资料来源：PDB数据库，长江证券研究所（GV-971在2021年12月年被纳入国家医保目录）2.3.3琥珀八氢氨吖啶：老树开新花，优效性尚未可知琥珀八氢氨吖啶片是由通化金马自主研发的治疗轻中度AD的创新药物，属于传统的胆碱酯酶抑制剂，可以同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶从而发挥双重抑制功能。琥珀八氢氨吖啶片在2023年9月完成III期临床的盲态数据审核，统计结果表明：与安慰剂组比较，琥珀八氢氨吖啶片对ADAS-cog的改善具有明显的临床意义（结果具有显著的统计学意义，P<0.001）；在安全性上，试验药物的不良事件及不良反应的发生率均低于两个对照组。虽然琥珀八氢氨吖啶片在III期临床中展现出了相较于安慰剂的疗效明显改善，但与阳性对照药物（多奈哌齐）相比是否达到优效或非劣效还尚未明确。2.3.4中药：复杂机制或具优势，国内最快到II期AD发病机制的病理过程十分复杂，涉及多种机制参与，而中药具有多成分、多途径、多靶点的作用特点，对于具有复杂病理机制的AD或许具有独特治疗潜力。目前国内有养血清脑、五加益智以及棉花花总黄酮这几款产品进入到II期临床研究阶段。其中，五加益智颗粒是康弘药业子公司济生堂自主研发的6.1类中药创新药物，目前正在开展“头对头”盐酸多奈哌齐片的IIb期临床试验。图表：国内针对AD的中药创新药物格局与进展资料来源：医药魔方，长江证券研究所2.3.5Aβ：国内研发明显滞后，仅两款进入临床与MNC形成对比，国内针对Aβ单抗的研发鲜有进展。针对创新靶点Aβ,国内厂家中仅润佳医药的小分子RP-902以及恒瑞医药的单抗SHR-1707进入到临床阶段。其中，SHR-1707是由恒瑞医药自主研发的人源化Aβ单抗，2023年3月在国内刚刚完成针对早期AD的Ib期临床试验（NCT05681819）的首例患者入组。图表：中国区Aβ单抗药物研发格局与进展资料来源：医药魔方，长江证券研究所2.3.6诊断：早诊价值凸显，国产参与者稀缺AD尚不能治愈，早诊早治是关键。尽管在AD新药研发领域有所突破，但所有药物都只能延缓疾病进程，因此最好是在AD的早期阶段进行干预（尤其是临床前AD阶段）。临床前阶段是AD疾病进程发生的最早期，此时还没有认知障碍的临床表现或者仅有极轻微的记忆力减退主诉，不宜用于临床诊断，但可通过脑脊液或影像学检查（如PET淀粉样蛋白成像）来诊断。此外，现有Aβ药物开发也大多是针对AD引起的MCI或者早期AD阶段，都需要依托于生物标记物的检查。图表：AD病理生理改变与疾病进程关系资料来源：CFAN官网，长江证券研究所影像学检查较为成熟，国内应用受限。目前AD诊断主要包括PET影像学诊断、脑脊液穿刺检查以及血液标记物筛查这三种检测方式。其中，PET生物标记物示踪是临床上应用相对比较成熟的方法，阳性诊断灵敏度较高，但国内由于检查费用昂贵、示踪剂较为稀缺并且医疗基础设施不够完善，整体应用还比较局限。脑脊液检查对MCI阶段患者有较好的准确性和灵敏度，技术也比较成熟，但由于侵入性导致临床应用同样受限。图表：三种核心AD诊断方法优劣势对比分析资料来源：NatureAging，中国阿尔茨海默报告2021，长江证券研究所国内AD诊断参与者较为稀少。目前经过FDA批准上市的Aβ示踪剂主要有氟[18F]洛贝平、氟[18F]贝他苯、flutemetamolF-18这三款，其中先通药业的氟[18F]贝他苯于2023年9月份在国内首个获得NMPA批准。除此之外，东城药业的针对Tau蛋白的示踪剂florzolotau（18F）目前在国内进入到III期临床阶段。图表：全球AD诊断用生物标记物显影剂开发格局与进展（Aβ和Tau靶点）资料来源：医药魔方，长江证券研究所2.3.7新药催生CDMO需求，关注上游产业链根据GlobalData预测，在Aβ单抗等新药上市推动下，全球AD市场将在2030年达到137亿美元，其中Lecanemab和Donanemab到2030年将分别产生约35亿美元和20亿美元的全球销售额，对应地将带来庞大的CDMO需求。我们以已上市的Lecanemab为例测算其对应需要的CDMO产能：Lecanemab推荐每两周静脉给药10mg/kg，按照75kg体重计算，患者人均年治疗用量为19.5g。2019年全球拥有5162万AD患病人数，假设2024年Lecanemab渗透率为2%，则每年用药量为20.13吨，预计需要对应的CDMO产能约为32.0万升9。国内CDMO相关标的包括药明生物、凯莱英、博腾股份等。图表：国内阿尔茨海默行业投资机会梳理资料来源：各公司官网，CDE官网，长江证券研究所2.4阿尔茨海默病药物研发市场竞争格局2.4.1中国AD治疗蓝海市场，主要玩家为跨国药企相较于竞争激烈的癌症研发领域，中国AD新药研发市场参与者仍较少，而且主要玩家为跨国药企。根据Insight数据库数据，筛选尚活跃的AD新药研发相关临床试验，截至2023年6月，我国共有44项临床研究，大部分集中在I期。10项III期临床试验包括礼来的remternetug、lanabecestat、donanemab，罗氏的gantenerumab，卫材的多奈哌齐和lecanemab，绿谷制药的GV-971和神尔洋高的琥珀八氢氨吖啶。在靶点上，14项临床试验都针对传统的AChE靶点。10项研究针对Aβ靶点，大多数为跨国药企研发的药物。相较于中国庞大的AD患者人群，目前本土药企在AD研发上的投入还较少，主要源于前期各大跨国药企均折戟AD药物研发，整体研发难度较大。2.4.2在研靶点单一，本土药物尚处于临床早期阶段，主要参与者为先声、新华制药、恒瑞我国药企主要集中在传统靶点（胆碱酯酶相关）的小分子化药上，且除了GV-971，大多处于临床早期阶段。先声从Vivoryon引进了小分子药varoglutamstat，目前处于II期阶段。新华制药与沈阳药科大学联合开发的OAB-14是靶向Aβ清除的多靶点小分子抗AD药物，目前处于I期阶段。在生物药上，我国参与者只有恒瑞医药，针对Aβ的SHR-1707，为自主研发的单抗，目前处于I期阶段，2023年3月完成首例患者给药。2.4.3先声药业licensein两款AD创新药，目前在国内AD研发上进展靠前2021年6月，先声药业与德国Vivoryon达成战略性区域许可合作，在大中华区开发和商业化两款靶向pGlu-Aβ的AD治疗药物，分别是目前处于II期的Varoglutamstat和尚处于临床前阶段的靶向N3pE的单抗PBD-C06。Varoglutamstat是一种口服小分子谷氨酰肽环转移酶抑制剂，可抑制神经毒性N3pE-Aβ的生成，并减少神经炎症。在欧洲开展的IIa期SAPHIR研究（n=120）显示，在神经心理量表（CogstateNTB）中，varoglutamstat（800mgbid，用药12周）与安慰剂相比具有明显统计学差异，且AD相关生物标志物研究也显示使用varoglutamstat有明显获益。2023年3月，Vivoryon在AD/PD2023会议上更新了II2b期VIVIAD（n=259）研究数据，varoglutamstat（维持剂量600mgbid，用药48-96周），100名用药超过48周的患者中尚未观察到ARIA，安全性良好。2022年2月，先声药业宣布varoglutamstat在中国获批进入临床II期研究，同时Vivoryon在欧洲的II2b期VIVIAD和美国的IIa/b期VIVA-MIND也在稳步推进中。2.5阿尔茨海默病行业市场空间目前国内已有至少983万AD患者和3877万MCI患者，目前的治疗方案仍然以多奈哌齐和美金刚等传统药物为主，缺乏有效的药物治疗方案，目前仅有5%左右的患者在用药过后感到明显好转。并不如意的疗效也伴随着患者较低的用药依从性。随着Lecanemab、Donanemab及其他临床药物的审批进展，国内患者也将获得更好的医疗资源。同时为贯彻落实健康中国行动提出的“到2022和2030年，65岁及以上人群老年期痴呆患病率增速下降”的目标要求，增强全社会的老年期痴呆预防意识，推动预防关口前移，政府部门加大对于老年痴呆病症的宣传，强调预防的重要性。因此，政策推动叠加药物的审批进展，将开启国内AD治疗和诊断的新篇章。行业上游领域包括头部企业如药明生物；AD治疗领域包括恒瑞医药、先声药业、康弘药业、天士力、东阳光等；AD诊断领域包括东诚药业、金域医学等。2.5.1AD治疗市场（1）在重磅新药推动下，AD治疗市场有望成长为百亿美元市场根据GlobalData数据，在全球8个主要国家中（美、英、法、德、意大利、西班牙、中、日），2020年AD和MCI市场规模为22亿美金。2021年之前，AD治疗市场由多奈哌齐、美金刚等症状缓解类药物主导，且已过专利期，AD药物治疗市场经历了近20年的空白期。2021年aducanumab打破僵局，但因在有效性和安全性上的争议，上市后销量不及预期。2023年，具有明确可改善认知功能，且安全性数据更好的lecanemab上市，礼来的donanemab也相继读出积极性临床结果，预计将加快整个AD新药研发赛道进程。GlobalData预测，在新疗法的推动下，AD药物治疗市场将以20%的CAGR，到2030年，8个主要国家的市场规模预计合计137亿美元。（2）中国、美国看百亿美金AB年销售空间考虑到AD治疗药物需长期使用，因此参考目前已上市，且安全性数据较好的lecanemab年治疗费用数据，目前卫材定价为2.65万美元/年。考虑到后续会有一定折价，按中国在美国定价基础上打7折进行测算。在不同程度Aβ药物渗透率下，预计中国市场Aβ药物年销售额约31-102亿美金，美国市场年销售额约35-98亿美金。2.5.2AD检测市场从PET检测诊断市场来看，经过测算我们认为阿尔茨海默市场有望近百亿。检测手段方面，国内PET-CT方法目前率先有产品上市，生物标志物检测这块尚未有产品上市，因此未来一段时间内PET示踪剂检测将成为诊断主流。此外随着Leqembi等相关创新药2024年逐步在国内上市，将会带动PET影像检测市场逐步增长，根据我们的测算，我们认为最终阿尔茨海默PET检测的市场到2030年有望达到84.7亿元。具体测算如下：1）考虑到目前中国AD及其他痴呆人群大概有1324万人，随着老龄化进程持续推进，我们假设患病人数每年增长2%；2）考虑到大环境下国内人口老龄化进程持续加深，市场玩家逐渐增大，行业逐渐成熟，随着市场玩家的持续培育，PET产品认可度持续提高，我们假设自2016年后市场渗透率每年增加3%；3）目前检测费用在6000元左右，我们认为后续国内人口老龄化进程持续加深，未来有望纳入医保，预计价格降到3000元左右，后续受到市场竞争加剧影响，费用进一步下滑，预计2030年单次检测费用稳定在2000元左右。三、阿尔茨海默病(AD)药物生产风险管理策略及建议大全生产过程中造成的风险，不仅会影响药品本身的治疗效果，出现更为严重的情况，进而对病人的安全造成影响，这会对企业和病人双方都造成不可估量的后果。它会造成企业长时间积累的口碑和信誉化为乌有，或造成企业倒闭;病人服用存在风险的药品，可能会导致身体不适，严重时甚至会对生命安全造成风险。所以企业要加强对员工的培训，让员工不仅有风险意识还要有处理风险的能力，健全风险管理体系，同时也要加强基础设施的建设，防患风险于未然。3.1风险管理在药品生产管理中的重要性目前，由于药品生产企业面临的监管问题和健康风险的频繁发生，我国传统的医药监管方法大多存在相应的被动性和滞后性。只有在质量安全问题或接到差错通知等特殊情况下，医药监督工作得到重视后，才能采取相应措施予以解决。这种监管模式有很大的时滞。因此，积极转变监管方式迫在眉睫。而风险管理则可以解决类似的监管模型中存在的弊端，并及时找到潜在的安全隐患，从而提供针对性的处理办法。3.1.1可以有效的避免风险的再次发生在针对药物的研究、生产制造等流程中，以及对药品在贮藏、分发、使用的过程中进行更加严格的监测，能够更有效的减少风险的情况再次发生。并且针对药物的问题，甚至是产品质量的问题首先要与公司内部各个部门建立有效的沟通机制，更要与下游医药公司、医院做好用药不良反应的反馈收集工作，不良反应应及时上报不良反应监测中心，企业也应将其纳入药品质量档案之中，认真研究产生这些质量问题的根源，对于药品质量问题采取必要的预防和纠正措施。在药品全生命周期中不断的积累数据，确保药物安全。例如，通过风险识别，分析判定是由于生产企业工作人员未按照岗位标准操作规程进行操作，导致产品质量事件，经风险评估认为是不可接受的中、高风险，则应立即采取措施，制定具体的制度，规定操作和监管流程，降低风险至可接受的低风险，使未来不再发生此类风险。纠正措施可以是对硬件采取的改进措施、也可以是对软件如各类文件进行更加详尽的规定;无论是哪种纠正措施，最终都需要将新的纠正措施对于实施操作的人员进行全面的培训及考核，使其真正的掌握这些措施，了解掌握措施后对自己和产品、企业带来的有利保障。3.1.2将风险进行规避通过风险管理来审查风险管理程序的最终结果，尤其是可能影响之前质量管理的事件，通过风险管理的回顾，严格评估药学人员在使用药物时的过敏反应，可以有效地将风险降至最低。当您再次通过审核时，您可以清楚地了解使用药物时的人为错误，从而直接有效地规避风险。要么是由于药品处方的变更，要么是由于供应商的变更、环境的变化等导致的潜在风险。通过对风险的质量进行评估，并对尚未上市的药品进行严格管理，可以提前消除可能引发的风险问题，包括基本要求：医药企业需要对供应商进行审计，并签署处方变更书等。通过所需的通知协议，扼杀并减少了潜在的经营风险。医药企业与有关监管部门之间在《风险管理程序》中所进行的风险沟通，更有效地推动了风险管理的应用，通过全面信息化，可以促进医药行业企业改善、改进或修正在研制、生产和营销等流程中出现的质量问题，以便于最大限度地实现应用药物的有效性。随着临床使用的药物种类越来越多，在药物制造流程中，对生产者提出了更高的生产要求，这正是为什么品质风险管理同时也是一项更加注重风险因素的品质管理计划。由于受到了各种因素的影响，在药物制造流程中更容易隐藏了很多产品风险因素，包括了人为因素的影响、制造设备的工作环境、产品规章制度等。质量风险管理工作对于提升医药服务的质量是必不可少的。质量风险管理大致包括了基础风险识别、评价、策划，以及评价总结。通过基础风险识别可以更详细了解风险发生的阶段，以及风险内容。基本风险评估是对风险程度进行的评价与分类，以评价其是否在控制范围之内或存在较高影响的风险。计划编制主要是通过针对风险因素的具体情况制定质量管控规划，把风险因素控制在受控范围之内。计划第二轮总结主要是通过总结在質量风险管理流程中的有效内容，剖析存在的问题，从而选择最合理的方式加以解决。3.2生产过程中存在的风险3.2.1生产成本市场存在不稳定性，因此生产所需要的原材料价格存在起伏，生产过程中所需的能源消耗、水资源消耗等，都会对生产成本造成一定的风险。药品生产所需要具备的安全和卫生资质更高，因此，若企业的相关设施、卫生指标未能通过有关部门的标准，需要有设备升级、环境卫生等方面的花费，也同样也会造成生产成本的增加。国家有关药品生产的新政策出台，对企业建设是有利的，但同样有可能会导致企业生产成本的提高。3.2.2原材料风险多数药品生产所需的原材料能够在市场上稳定的获取，但也有一些原材料因为相关卫生标准的改变，而其本身存在高污染等因素，导致一时无法找到替补产品而造成无法正常生产。此外，企业的材料供应方所提供的原材料也有可能会存在疏忽的情况导致原材料出现安全卫生等方面的问题。企业长期合作的原材料供应伙伴出现关系破裂的情况也会导致原材料紧缺。3.2.3质量风险质量风险是最为严重的风险之一，造成质量风险的因素有许多，如：原材料的问题、生产时的操作问题、生产设备的精准问题、生产环境的问题等。药品一旦出现风险问题而没有及时发现，对企业、对员工、对使用者都会造成严重影响。3.3可能造成风险的原因3.3.1缺乏风险意识在药品生产管理中，员工责任意识直接影响药品生产的整体质量。这种责任意识来源于员工缺乏社会责任感、不正确的价值观、对知识的不尊重、接受教育程度低等，导致制药过程中存在很多人为风险。目前，很多员工认为自己不是药品质量的责任主体，药品质量好坏与自身无关，认为购买好的原辅料、包材，再配有高质量的生产设备就可以生产出好的药品。对企业给予的培训教育不重视，排斥枯燥的培训，积极性不高，抵触绩效考核等。对于层出不穷的药品管理法律、法规、指导原则等理解不透彻，贯彻执行力弱，管理跟不上，因此，会出现在日常的药品生产过程中、质量管理工作中，软件跟不上、人员质量意识薄弱，导致药品质量存在一定风险。大多数药品企业都有自身的风险管理系统，较长时间段内没有存在严重的风险，导致有些企业生于忧患死于安乐，藥品的质量管理越来越不被重视，其作用被忽视。相关工作人员的风险意识也在长时间的熟练工作中慢慢忽视，认为其工作经验大于许多细节上工作。生产药品时未对所需要药品不经过检测就投入使用，不检查其中是否存在质量问题。此外，有些企业缺少风险管理的明确制度和相关的人员、部门，这就导致各部门之间存在相互推诿的心理，不利于风险管理的开展和实施，造成企业上下风险意识不强，出现药品质量不过关的问题，进而不利于病人的治疗。3.3.2缺少培训有些企业为了减少支出，将一位员工分配多个任务，药品生产的每一个环节都应该是严肃的，每个环节的人员设置应该合理。此外，在人员晋升和交替岗位的过程中，新人代替旧人，导致新人在相关岗位上有一个适应期，以及没有得到相关业务的培训，使得新人的业务不熟练，造成生产过程中出现一系列问题。企业应该注重员工的培训，尤其是在新人即将上任之前就应该接受专业的培训，保证新人能够及时熟练操作流程。对于全体员工的风险意识的培训更是必不可少，药品企业的生产岗位相较于其他的多数岗位，更需要员工和企业引起严肃重视。当前许多中医药制造公司由于对GMP的了解还不够深入，生产技术培训工作也还不够落实，具体来说表现在公司领导层对GMP的关注程度不足，对生产培训知识点的掌握也较为笼统，没有一定针对性，很多工作均停留在走马观花的层次上，所开展生产技术培训工作并未涵盖到生产各部门，也缺少对职工的实际技术培训，从而造成药品生产安全质量问题时有发生。3.3.3风险管理不合理部分制药企业没有树立质量意识，更多地考虑经济效益，缺乏责任意识[1]。药品生产的风险管理在其研发的过程中、生产过程中和后续的销售过程中都有体现。在风险管理中不应该让一人贯穿整个或多个流程中，这会更容易导致其在工作中出现失误，不利于风险工作的展开。3.3.4生产管理不严格药品生产批件是经过一系列繁复的立项、研发、审评获得的。现阶段，由于对原辅材料和产品包装的生产企业审计管理不严格，以及物料运送和贮存方式并不科学，制造过程审核难以持续符合GMP标准。而且，对产品生产设备的质量管理、清洗与维护保养落地执行的可靠性，验证状态的持续维护等，致使药品仍存有一定的质量风险和各种问题。3.3.5缺少监督部门各行各业熟悉工作后，都会出现想法设法为自己减轻工作量的人，因此为了减少此类情况发生，可以设置监督部门，对无论是风险管理的人员或是其他部门单位实行监督，减少因工作不认真而出现失误的情况。3.3.6风险管理体系有待完善针对药品生产过程进行深入探究我们则可得知，由于药品生产标准较高，致使药品生产管理工作在实际开展时具有着相对较为明显的严格性。结合实际情况来看，风险管理在本质上属于生产管理工作的落实手段之一，通过风险管理工作的开展则能够在有效规避药品市场风险问题的同时，进一步提升药品生产企业的社会、经济效益。但是，由于我国药品生产管理中风险管理理论与实践均处于有待完善的状态，从而导致部分药品生产企业在落实风险管理工作时，仍以自身的经营经验为判断市场走向与管理药品生产质量的主要依据，加之风险管理意识的不足，最终导致其风险管理工作的开展大多存在着明显的形式化问题，进而严重的限制了药品生产企业的发展效率[1]。3.3.7风险管理人员专业能力有待提升风险管理人员作为风险管理工作的主要落实者，其专业能力水平的高低将会对药品生产管理中风险管理工作的开展效率与质量造成十分直接的影响，换句话说，风险管理人员自身若存在专业能力水平等方面的问题，那么药品生产风险发生的概率便会大大提升，药品生产企业自身的健康发展目标也经因此难以实现。结合实际情况来看，伴随着药品生产种类的增加，使得市场走向在出现变化时，药品生产企业必须通过针对市场走向变化中存在的潜在风险问题进行预测方能够确保自身发展的稳定性。但是，由于部分药品生产企业过于重视药品生产方面的管理，致使其往往难以全面的认识到风险管理工作的开展价值，加之管理人员风险管理能力的缺失，导致药品生产企业在经营发展的过程中极易遭受药品生产风险问题的影响，市场所具有的平衡性也因此难以得到有效保障。3.4风险管理的策略3.4.1提高风险意识风险意识对于药品企业中的每一个人都十分重要，因为风险意识浅薄造成的危险或损失药品生产的各个环节来说是十分低级的错误。因此企业工作人员应当提高意识，提高规避风险的意识、以及处理风险的能力。学习更多的专业领域知识，有明确的管理药品生产的意识，生产在质量标准之上的药品。3.4.2加强员工培训企业应该注重员工的培训，尤其是在新人即将上任之前就应该接受专业的培训，企业应合理选择培训内容，结合实际情况，开展具体培训，保证新人能够及时熟练操作流程。对于全体员工的风险意识培训更是必不可少，同时应该紧跟时代的发展为新老员工开展培训工作。无论是风险意识方面的培训还是工作业务方面的培训，企业都应该十分重视。3.4.3建立合理的管理体系企业应当在药品生产的过程中合理设置相关岗位，避免一人多职的情况，保证每一个工作人员都有明确的工作任务和工作目标，防止出现有关工作人员工作态度不负责和有关部门推诿责任的情况出现。同时也要防止各部门和各工作人员在工作时受到其他部门或人员的影响导致工作不能顺利开展。还要有完整合理的风险管理体系，不断发现、补充风险管理中的不足，让风险管理的范围涵盖整个企业，风险管理的每一个细小方面都应该受到重视。3.4.4加强基础设施建设除了保证每一岗位的工作人员充足外，还要定期检查、维修和更换设备，避免设备出现问题导致质量风险和无法正常生产的情况，同时保证生产环境符合生产标准，避免药物因为环境问题造成的污染。检验机构必须严格遵照实验室仪器对实际环境的要求，同时还要满足具体检验项目所需要的特殊条件，合理规划、布局实验室的环境[2]。综上，企业应当把药品的风险管理放在一个重要的位置，重视市场风险、重视生产风险。要保证企业从上到下都有风险意识，防范风险于未然。加强员工的培训，合理选择培训方向，让培训不仅是形式，更能用于实践。企业要有健全的体系防范风险和管理风险，加强部门监督，增强工作人员的责任心，从而保证企业药品的质量，保证消费者的权益，真正把消费者放在首位。3.4.5完善风险管控体系为了能够将药品生产风险管理工作的开展价值更加全面的发挥出来，药品生产企业便需将风险管控体系完善工作的开展重视起来，并以此来为自身可持续发展目标的实现提供更为充分的保障。相对于国外药品生产企业风险管理工作来看，我国药品生产企业风险管理体系仍处于价位初级的阶段，为此，国内药品生产企业需在自身实际情况的基础上与国外药品生产企业展开积极的风险管理理论与实践内容的交流工作，从而在有效提升自身风险管控体系完善性的同时，进一步确保自身风险管理工作开展的有效性，并在及时发现、处理药品生产过程中存在的风险隐患问题的过程中，为自身药品生产质量的提升奠定坚实的基础，进而更加有效的实现药品工作开展目标。此外，药品生产企业还需将评估制度、生产标准体系等制度体系完善工作的开展重视起来，从而在最大限度上避免药品生产质量问题出现的同时，为药品生产安全性的提升以及企业自身发展质量的提升奠定坚实的基础。3.4.6加强专业化风险管理队伍建设结合实际情况来看，风险管理属于药品生产企业生产管理工作体系的重要组成部分，为了能够更加全面的实现风险管理目标，药品生产企业便需将专业化风险管理队伍建设工作的开展重视起来。首先，在选拔管理人员时，药品生产企业需合理提升自身管理人员选拔标准，针对被选拔人员的个人能力、专业水平等方面进行综合测试，从而进一步确保自身所选用的人员均能够满足风险管理工作的开展需求；在人员选拔工作结束后，企业还需在自身实际需求的基础上开展专业化培训方案的制定工作，并通过知识竞赛、主题演讲以及实践演练等活动的开展来帮助风险管理人员有效提升自身的专业能力水平，最终为药品生产管理中风险管理工作开展效果的提升奠定专业化风险管理队伍基础。3.5药品生产过程质量风险管理策略在医疗行业持续发展的背景下，由于药品是医疗活动顺利开展的重要基础，故而社会对药品质量的关注度正在不断提高。考虑到药品生产过程与药品质量具有密切联系，因此为提高药品生产过程的科学性，防止药品出现质量问题，保障患者健康安全，有必要了解导致药品生产过程出现质量风险的原因，并对该种风险采取有效的管理措施，以实现有效规避质量风险，该点对推动药品行业发展具有重要意义。3.5.1导致药品生产过程出现质量风险的原因通过对药品生产过程进行分析，可发现其复杂程度相对较高，存在一定程度的质量风险。若未对该风险进行有效管控，将直接影响药品生产质量，进而造成恶劣后果。从现实角度出发，可发现导致药品生产过程出现质量风险的主要原因是企业未严格做好药品生产过程的管理工作，导致该项工作出现漏洞，无法在药品生产过程中发挥自身的重要作用。针对药品生产管理方面的漏洞而言，其主要表现在以下几个方面：（1）执行工艺流程存在随意性多数制药企业在开展药品生产作业时，选择对标准化实践框架进行利用，以此规范各项生产流程，有效优化工艺方面。在工艺流程实现标准化的情况下，药品生产过程将受到积极影响，且有序性将显著提高。但当前部分制造企业不具有良好的药品生产质量风险管控意识，未对工艺流程加以重视，导致药品生产过程出现质量问题的可能性提高;（2）过于注重经济效益部分药品制造企业在开展药品生产作业时，过于注重经济效益，并采取一系列措施，以促使自身利益实现最大化，例如省略药品生产环节及减少监督控制投入等。3.5.2药品生产过程质量风险管理流程（1）风险识别对药品生产过程中存在的质量风险进行识别时，应适当参考以下内容：（1）应依照历史数据对风险进行确定;（2）应对相应的理论分析进行参考;（3）应对领域专家学者的观点进行适当参考;（4）对产品的控制指标进行结合。（2）风险评估在完成风险识别后，应及时结合标准实施风险评估。在评估过程中，应结合实际状况对定性或定量方法进行应用。在实际工作中，应对风险发生的可能性及严重程度加以重视，结合规范标准对其进行打分，并将企业内部能够进行承受的水平作为参考依据，以此明确承受值。在上述环节结束后，应相乘不同方面的分数，以明确不同步骤的风险水平，掌握风险级别。（3）风险管理针对风险管理而言，其主要目的是采取一系列措施，以此对风险进行控制，促使其处在可接受范围内。在通常情况下，企业应在风险控制过程中对以下几项问题进行综合考量：①风险水平是否处在接受范围内;②明确风险是否能够得到控制或完全消除;③应围绕利益、资源及风险展开研究，促使三方面实现平衡;④明确可能导致新风险形成的因素。（4）风险审查在风险识别与风险控制分析工作结束后，必须立即针对风险控制状况实施相应的审查与评价。在实际工作中，企业有必要对年度风险审查制度进行制定，深入分析产品不同指标的控制状况，了解各项偏差特征及变化趋势，并制定具备可靠性的风险控制方案。3.5.3药品生产过程质量风险管理措施（1）落实企业责任导致药品生产过程出现质量风险的主要原因是在开展药品生产作业时，企业未对药品安全问题加以重视，导致生产过程管理水平显著降低。因此为解决上述问题，实现有效规避质量风险，必须对企业具有的错误思想观念进行纠正，促使其对药品安全问题的重要性形成正确认知。此外，相关部门应对与药品安全相关的法规政策进行分析，掌握该项法规政策的各项内容，明确其是否存在缺陷，并及时采取相应的完善措施，以此为药品生产过程质量风险管控顺利进行提供可靠支持。在药品出现安全质量问题的情况下，相关部门必须结合法规政策对企业进行惩处，以实现进一步强化药品生产企业的药品安全管理意识。（2）硬件改造在药品生产过程中，考虑到部分企业的药品生产环境与规范标准不符，故而为防止对药品生产质量造成影响，有必要对生产环境进行改造，更新生产设备，实现与时俱进，以确保生产环境与药品生产需求相匹配。（3）原材料跟踪检查针对药品生产企业而言，其在开展各项工作时，必须构建药品原材料跟踪审查机制，充分掌握各种物料的来源及背景，严禁劣质原材料投入使用。此外，药品生产企业应选择备选供应商，以防止在原有供应商原材料出现问题的情况下无法及时更换原材料，进而导致药品生产过程受到影响。（4）控制交叉感染通过对药品生产风险进行评估与分析，可发现多数药品生产企业普遍存在同时进行多种药品生产的现象，并选择在生产过程中共用各项辅助设备及数据信息。在此基础上，药品生产过程极有可能出现交叉感染，导致药品生产质量明显降低。因此为防止上述现象发生，应尽可能避免在相同时间段同时进行多条药品线的生产作业，并在某种药品生产作业结束后，立即开展对生产线的消毒处理工作，以防止本次药品存在残留，进而影响后续药品生产安全。结束语：综上所述，为提高药品生产质量，保障企业经济效益及患者健康安全，应对药品生产过程中存在的质量风险予以重视，了解导致风险形成的因素，并结合规范要求实施风险识别、评估、管理及审查工作，以实现有效管控质量风险，减少其对药品生产造成的影响或發生的可能性，进而为药品生产提供保障。基于此，制药企业将实现高质量发展。四、阿尔茨海默病(AD)药物企业《生产风险管理策略》制定手册在明确“生产风险管理策略”可执行的情况下，我们首先要动员和组织相关战略制定成员，进行学习和研究，并做好制定前的准备工作，再根据战略组成和制定流程，做出科学的具体方案。4.1动员与组织在决定制定“生产风险管理策略”后，就需要开始动员和组织相关人员进行战略规划。设计战略规划是企业战略规划管理中最为基础的内容，企业必须邀请具有丰富战略规划设计经验且对行业发展趋势有着深刻了解的专业人员，同时还应抽调对企业实际情况熟悉的一线工作人员，共同组成一支具有丰富经验、专业互补的战略规划设计小组负责设计战略规划。同时，企业应为小组提供尽可能齐全的资料，使小组得以综合考虑各种资料对企业外部机遇与挑战进行SWOT分析，进而有效提升企业战略规划的科学性和准确性。4.1.1动员对于任何一个企业而言，要想真正有效地开展高水平的战略规划管理存在着很大的难度，这就要求企业必须重视提升自身的战略规划管理能力，才可以更好地促进企业的发展。一方面需要不断加强理论研究，不断丰富战略规划管理研究成果，为企业战略规划管理提供理论支撑。另一方面，应重视战略规划管理团队的建设工作，吸收各种优秀人才参与战略规划管理，进而为企业战略规划管理提供团队支撑。部门序号推动事项推动要点责任人推动时间备注动员1决定在公司推行“生产风险管理策略”召开专门会议就推行“生产风险管理策略”作出决定2成立公司“生产风险管理策略”建设领导和制定小组确定公司“生产风险管理策略”建设小组的人员及分工。公司应当在设立战略委员会，或指定相关机构负责公司发展战略管理工作，履行相应职责。3进行建立“生产风险管理策略”思想动员召开公司建立“生产风险管理策略”思想动员会4.1.2组织战略管理者是企业战略管理的主体，他们是企业内外环境的分析者、企业战略的制定者、战略实施的领导者和组织者、战略实施过程的监督者和结果的评价者。因此，战略管理者的构成、各自的参与方式、程度以及相互关系等因素，都对企业成功地实施战略管理有着重大的影响。 由于战略管理者构成了企业战略管理的核心体系并直接参与到企业内外环境的分析的整个过程中，因此，企业的战略管理者既是分析者又是制定者，既是领导者也是组织者。一般企业的管理层由公司层管理者、事业层管理者和运营层管理者这三个主要的管理阶层构成。而战略管理者涵盖了企业这三个层次的管理者。通常战略管理者包括企业的董事会、高层管理者、各事业部经理、职能部门管理者以及专职计划人员。成员职责（一）董事会从战略管理的角度，董事会具有三项主要的任务：（1）提出企业的使命，为企业高层管理者划定战略选择的具体范围。（2）审批高层管理者的建议、决策、行动，为他们提出忠告和建议，规划出具体的改进措施。（3）董事会通过它的委员会监视企业内外环境的变化，注意这些变化将会给企业造成的影响。（二）高层管理者企业高层管理者负责制定和管理战略规划过程。为了确定企业的使命，建立企业的目标，制定企业的战略和政策，企业高层管理者必须高瞻远瞩。企业各层管理者分配在企业战略规划上的时间因其在企业内的地位不同而异。公司层管理者由企业的董事会董事、执行总裁、高级总裁、高级经理和高级顾问组成。（三）专职计划人员当企业高层管理人员无法应付过于繁重的战略指定工作的时候，通常将其中一部分工作交给一个由高层管理人员组成的计划委员会，或由一名副总经理负责的专门的战略计划或规划部门。这种专职的计划人员主要负责收集和分析各种数据，提出和评价各种可行的战略选择。4.2学习与研究4.2.1学习方案部门序号推动事项推动要点责任人推动时间备注学习与准备1组织相关人员参加“生产风险管理策略”班学习领导小组和公司主要干部系统学习“生产风险管理策略”的意义与方法2组织员工需求调查组织员工满意度调查和需求调查3组织执行组成员参加“深化班”学习执行员核心成员参加“深化班”学习，草拟方案4.2.2研究方案构建闭环的战略研究体系，一是要开展形势分析，明确“我们在哪里”；二是制定战略策略目标，明确“我们要去哪里”；三是推动战略实施，明确我们怎么去，包括战略规划与滚动规划的制定、年度计划的制定、战略实施的手段等；四是提升战略实施的保障水平，确保战略实施效果。也可以分领域、分区域、分业务持续深入开展研究，形成综合性、专题性研究报告，为公司指明发展方向，为项目提供决策支持服务。事项建议研究机制构建了以公司战略发展中心团队为核心，规划计划、财务、企业管理、人力资源等多部门参加，部门内部多岗位参与，外部支持机构协助的研究机制。研究团队形成了由战略发展中心+各部门组成的战略研究团队，充分发挥市场、研发、运营、管理、商务、后勤等多专业结合的优势，同时与项目公司、研究支持部门、总部机关各部门充分合作，做到跟踪及时、信息充分、数据齐备、研究有据、结论靠实。优化战略研究组织架构建立战略研究与管理工作机制，集中公司内外部战略研究机构及各地区和项目公司为支持力量，深入系统开展战略研究与管理工作。构建开放式研究网络加强与外部咨询公司、行业协会、政府研究部门的沟通联系，并建立合作关系，形成开放式的研究平台，开展重大战略课题的联合研究，实现跨部门、跨学科的开放合作。加快信息、成果共享与成果转化推进基础资料信息、业务信息、战略研究成果共享，拓宽资料和信息来源，构建战略研究与管理相关数据库，建立定期成果交流机制。形成业务战略研究成果，定期发布《战略发展报告》《行业要览》，以及《业务战略信息参考》、热点问题专题分析等不定期报告。加强战略研究队伍建设以战略支持机构研究人员为主体，培养和打造一支战略研究的核心专家团队。通过研讨培训、出差调研、定期交换、相互挂职等多种形式，大力培养业务战略咨询专家，巩固和提升业务战略研究队伍水平。4.3制定前准备企业发展战略规划不仅仅只是企业如何在经济市场中发展，而是涉及多方面的规划。企业发展战略规划人员需要对其包含的内容有清晰的了解，帮助企业制定出全面的发展规划，从而推动企业在经济市场中不断的发展。4.3.1制定原则科学制定发展战略，精心设计流程，突出战略制定的广泛性、层次性和互动性，结合形势分析找准切入点，发挥比较优势，分阶段差异化制定发展战略。原则建议社会性战略规划应充分结合外部社会环境，企业在进行战略规划的时候，不能仅仅只能对自身内部情况进行分析，而应综合考虑包括社会因素、经济因素、文化因素、法律因素、政治因素等外部社会环境，才可以更加精准地指导企业发展，从而促进企业