高血糖、糖尿病和脆性骨折风险：观察性和孟德尔随机化研究

Hyperglycaemia,diabetesandriskoffragilityfractures:observationalandMendelianrandomisationstudies高血糖、糖尿病和脆性骨折风险：观察性和孟德尔随机化研究Diabetologia2024-05-20文献发表信息发表类型：JournalArticle期刊：Diabetologia发表日期：14-12-2023关键词：脆性骨折、高血糖、孟德尔随机化、1型糖尿病、2型糖尿病作者：FridaEmanuelsson、FridaEmanuelsson、ShoaibAfzal、ShoaibAfzal、ShoaibAfzal、..、MarianneBenn作者单位：1.grid.475435.4DepartmentofClinicalBiochemistry,CopenhagenUniversityHospitalRigshospitalet,CentreofDiagnosticInvestigation,Copenhagen,Denmark2./035b05819grid.5254.6000000010674042XDepartmentofClinicalMedicine,FacultyofHealthandMedicalSciences,UniversityofCopenhagen,Copenhagen,Denmark3./05bpbnx46grid.4973.90000000406467373DepartmentofClinicalBiochemistry,CopenhagenUniversityHospitalHerlevandGentofte,Herlev,Denmark主要背景几项观察性研究表明，患有1型和2型糖尿病的人可能会增加骨折的风险。2型糖尿病患者的骨密度通常正常或较高，但骨转换减少，这会损害骨质量，并可能部分解释骨折风险较高的原因。导致高脆性骨折风险的病理生理机制可能涉及慢性高血糖对微血管的有害影响，正如糖尿病的眼睛、神经和肾脏并发症所知，影响骨代谢和骨血管系统本身。糖尿病和脆性骨折之间的共同风险因素，如年龄、药物使用、低血糖引起的跌倒、视力差和周围神经病变，或噻唑烷二酮等降糖药物的副作用，可能会混淆这种关联。在一个大的普通人群环境中，使用观察性、单样本和双样本双向MR设计，作者检验了以下假设：（1）患有高血糖和糖尿病的个体发生脆性骨折的风险增加；（2）高血糖与脆性骨折风险增加有因果关系；（3）糖尿病和脆性骨折的死亡风险最高。主要背景—相关文献参考(PMID:35101185)标题：糖尿病患者的骨脆性：新概念和临床意义。期刊：Thelancet.Diabetes&endocrinology(影响因子：44.5)发表日期：2022-03-01第一单位：InstituteofPharmaceuticalSciences,DepartmentofChemistryandAppliedBiosciences,ETHZurich,Zurich,Switzerland.KeyMessages：在1型糖尿病患者中，骨量和骨强度降低，导致终生骨折的风险增加五倍。在2型糖尿病患者中，尽管骨量正常，骨折风险也会增加。本文综述了骨微环境对1型和2型糖尿病的反应，以及脆性骨折的机制。主要背景—相关文献参考(PMID:17575306)标题：1型和2型糖尿病与骨折风险的系统回顾。期刊：Americanjournalofepidemiology(影响因子：5.0)发表日期：2007-09-01第一单位：DepartmentofEpidemiologyandBiostatistics,SchoolofPublicHealth,IsfahanUniversityofMedicalSciences,Isfahan,Iran.janghorbani@KeyMessages：在男性和女性中，2型糖尿病与髋部骨折风险增加相关（汇总相对风险（RR）=2.8，95%可信区间（CI）：1.2，6.6）和女性（汇总RR=2.1，95%CI:1.6，2.7）。1型糖尿病患者的糖尿病类型与髋部骨折发生率之间的关联性（汇总RR=6.3，95%CI:2.6，15.1）强于2型糖尿病（汇总RR=1.7，95%CI:1.3，2.2）。这些发现有力地支持了1型和2型糖尿病与男性和女性髋部骨折风险增加之间的关联。研究结果章节葡萄糖浓度与脆性骨折：观察分析糖尿病与脆性骨折：观察分析葡萄糖浓度与脆性骨折：一个样本、两个样本和双向MR分析糖尿病、脆性骨折和全因死亡率：观察性分析后果哥本哈根研究中按研究和糖尿病状况划分的个体基线特征如表1所示。与未患糖尿病的个体相比，患有1型和2型糖尿病的个体中，较大比例的人体力活动水平较低，较小比例的人身体活动水平中等（表1）。Table1：CCHS、CGPS（哥本哈根研究）和英国生物库中个体的基线特征(1)CharacteristicCharacteristicCopenhagenstudiesAllCopenhagenstudiesNodiabetesCopenhagenstudiesType1diabetesCopenhagenstudiesType2diabetesUKBiobankAllNumberofindividuals117054110,028(94)594(0.5)6432(5)390374Age(years)57(47–67)56(47–66)58(49–70)63(54–71)58(51–63)Sex(women)64,119(55)61,042(55)308(52)2769(43)210,967(54)BMI(kg/m2)25.6(23.2–28.4)25.4(23.1–28.1)25.7(23.6–28.9)29.1(26.3–32.7)26.7(24.2–29.9)Glucose(mmol/l)5.2(4.7–5.7)5.1(4.7–5.7)5.9(5.0–8.3)6.3(5.4–7.8)4.9(4.6–5.3)HbA1c(mmol/mol)35.2(32.7–37.8)HbA1c(%)5.4(5.1–5.6)Alcohol(units/week)8(3–15)8(3–15)8(3–15)7(2–16)9(5–15)Pack-years(smokers)15(5–30)14(5–29)19(8–35)23(10–40)20(10–33)后果哥本哈根研究中按研究和糖尿病状况划分的个体基线特征如表1所示。与未患糖尿病的个体相比，患有1型和2型糖尿病的个体中，较大比例的人体力活动水平较低，较小比例的人身体活动水平中等（表1）。Table1：CCHS、CGPS（哥本哈根研究）和英国生物库中个体的基线特征(2)CharacteristicCharacteristicCopenhagenstudiesAllCopenhagenstudiesNodiabetesCopenhagenstudiesType1diabetesCopenhagenstudiesType2diabetesUKBiobankAllPhysicalactivityLow34,727(30)31,756(29)211(36)2760(43)92,107(32)Moderate79,169(68)75,325(68)364(61)3480(54)148,294(53)High2782(2)2641(2)16(3)125(2)43,862(15)Type1diabetes594(0.5)–––3618(0.9)Type2diabetes6432(5)–––30,433(8)Fragilityfracture,any15,815(14)14,520(13)123(21)1172(18)13,971(4)Hipfracture3587(3)3150(3)52(9)385(6)4074(1)Armfracture12,435(11)11,516(10)80(13)839(13)8626(2)葡萄糖浓度与脆性骨折：观察分析图1显示了任何脆性骨折（图1a，d）、髋部骨折（图1b，e）和手臂骨折（图1c，f）在哥本哈根研究中作为研究开始时葡萄糖浓度的函数（图1a–c）和在英国生物库研究开始时作为HbA1c浓度的函数。与哥本哈根研究中5.2mmol/l的人群中位葡萄糖浓度相比，较高的葡萄糖浓度与任何脆性骨折、髋部骨折和手臂骨折的较高风险相关（p均<0.001），也低于糖尿病的临界值（随机血糖<11.1mmol/l）（图1a–c）。Fig.1：在哥本哈根研究和英国生物库中，脆性骨折（a，d）、髋部骨折（b，e）和手臂骨折（肱骨近端和手腕）（c，f）的风险分别与非空腹血糖（a–c）和HbA1c浓度（d–f）有关，通过将限制性三次样条分析纳入Cox比例风险模型，并根据性别、出生年份、BMI、当前吸烟、体育活动水平、每周饮酒量、非空腹血糖自上顿饭以来的时间和女性更年期状况进行调整。实线红色、绿色和蓝色表示HR，虚线表示95%CI。黑色实线表示HR＝1以进行比较。参考设定为人群中位数（葡萄糖为5.2mmol/l，HbA1c为35.2mmol/mol[5.4%]）。浅蓝色区域显示了人群中葡萄糖和HbA1c浓度的分布糖尿病与脆性骨折：观察分析图2显示了哥本哈根研究中任何脆性骨折、髋部骨折和手臂骨折的风险与糖尿病状况的关系。与非糖尿病患者相比，患有1型和2型糖尿病的患者发生脆性骨折的风险更高，HRs分别为1.50（95%CI1.19，1.88）和1.22（1.13，1.32）（图2）。Fig.2：哥本哈根糖尿病研究中任何脆性骨折、髋部骨折和手臂骨折（肱骨近端和手腕）的风险。估计值是通过Cox比例风险模型得出的，并根据性别、出生年份、BMI、当前吸烟、体力活动水平、每周饮酒单位、自上次用餐以来的时间和女性的更年期状况进行了调整。T1D，1型糖尿病；T2D，2型糖尿病葡萄糖浓度与脆性骨折：一个样本、两个样本和双向MR分析在一个样本MR分析中，哥本哈根研究中，每升高1mmol/l葡萄糖浓度，任何脆性骨折的RR为1.45（95%CI1.03，2.06），p=0.04；1.11（0.91，1.34），p=0.31，在英国生物银行；和1.18（1.00，1.41），p=0.06，在联合研究的荟萃分析中（图3）。因此，我们对BMI进行了额外的MR分析，显示出与主要分析相似的结果（比较图3和ESM图3）。Fig.3：哥本哈根研究、英国生物银行和非空腹血糖（非FPG）浓度升高1mmol/l的联合研究中，对任何脆性骨折、髋部骨折和手臂骨折（肱骨近端和手腕）风险的单样本MR分析。根据七种葡萄糖遗传变异的加权等位基因评分，通过工具变量分析得出估计值，并根据年龄和性别进行调整。对任何脆性骨折、髋部骨折和手臂骨折（肱骨近端和手腕）的风险进行双样本MR分析，采用MAGIC的β-空腹血糖（FPG）和HbA1c系数以及哥本哈根研究的β-骨折系数。对于与单样本MR分析中使用的相同的七种变体，通过逆方差加权MR得出估计值。Egger截距的p值源自MREgger回归糖尿病、脆性骨折和全因死亡率：观察性分析与没有糖尿病或脆性骨折的个体相比，既往脆性骨折、糖尿病和糖尿病与既往脆性骨折合并的个体的累积死亡发生率随年龄的变化逐步升高（总体logrankp<0.001）（图4a）。在既往有脆性骨折的个体中，葡萄糖浓度越高，作为年龄函数的累积死亡发生率越高（总体logrankp<0.001）（图4b）。Fig.4：哥本哈根研究中所有个体（a）按年龄和糖尿病/脆性骨折状态以及既往脆性骨折个体（b）按血糖分类的累计死亡发生率本文献讨论要点在对丹麦普通人群中117054人和英国普通人群中390374人的观察性分析中，作者发现，较高的葡萄糖和HbA1c浓度与较高的脆性骨折风险相关，并且与没有糖尿病的人相比，同时患有1型和2型糖尿病的人发生脆性骨折的风险更高。单样本和双样本MR分析支持高糖和HbA1c浓度与手臂骨折风险之间的因果关系。本研究的新发现包括，作者观察到葡萄糖浓度高于约6-7mmol/l与脆性骨折风险增加之间存在线性关系，脆性骨折和糖尿病联合导致普通人群中个体死亡率最高。此外，本研究中MR分析的另一个新观察结果是，作者发现高葡萄糖浓度与手臂骨折风险增加之间存在因果关系。总之，高血糖和糖尿病是脆性骨折的危险因素，MR分析支持高糖浓度对手臂脆性骨折的因果影响。本文献高频引用的参考文献⭐⭐⭐Bonefragilityindiabetes:novelconceptsandclinicalimplications【PMID:35101185】⭐⭐Large-scaleassociationanalysesidentifynewlociinfluencingglycemictraitsandprovideinsightint