心绞痛现状与药物治疗

心绞痛治(Zhi)疗的全新选择

河北医科大学医院心内科2009.12.5第一页，共四十四页。心绞痛的危(Wei)害

对生活质量的影响频繁心绞痛，运动耐量↓→活动受限，丧失劳力威胁生命：可进展为心血管事件→致死致残→预期寿命↓社会负担：占医疗费用相当大比重，

绝大多数用于住院及再灌注治疗

Heart.2006May;92(5):619–624

第二页，共四十四页。心绞痛流行病(Bing)学美国1）美国有1200万缺血性心脏病，600万有心绞痛，700万人发生过心梗在心梗发作后的五年内50%的病人出现心绞痛欧洲2）45~54岁女性的心绞痛患病率为0.1%~1%，男性2-5%65~74岁女性的患病率猛增至10%~15%，男性10-20%中国3）中国心绞痛的患病率约为0.9-1.3%,约1600万，其中约900万接受治疗1）Harrison2007Edition2）2006ESCguidelineforstableangina3）SocialSurveyResearchInformation，2008第三页，共四十四页。药物治(Zhi)疗ABCDPCICABGLAD狭窄PTCA后的结果慢性稳定性心绞痛的治疗策略SequentialvenousbypassRdILAD生活方式调整外加第四页，共四十四页。稳定性心绞痛治(Zhi)疗的两个主要目的Thegoalsoftreatmentincludereliefofsymptoms,inhibitionorslowingofdiseaseprogression,preventionoffuturecardiaceventssuchasmyocardialinfarction(MI),andimprovedsurvival.ACC/AHA指南ESC/中国指南首要目的是预防心肌梗死和死亡（延长寿命）其次减少心绞痛的症状和缺血的发生，改善生活质量

预防心肌梗死和死亡，改善预后；减少或消除症状Circulation,1999;99:2829EurHeartJ,2006;27:1341减轻症状(抗心绞痛治疗)减少心绞痛的症状和缺血的发生预防事件(改善预后)预防心肌梗死和死亡第五页，共四十四页。用于改善心绞痛症(Zheng)状的药物硝酸甘油（用于急救）已经有100多年的历史长效硝酸酯：单硝酸异山梨酯缓释片/胶囊在中国上市时间：1980’sβ阻滞剂：美托洛尔，比索洛尔在中国上市时间：1980’s钙离子拮抗剂：硝苯地平，氨氯地平，非洛地平在中国上市时间：1990’s第六页，共四十四页。用于改善(Shan)心绞痛预后的药物抗血小板药物：阿司匹林(ⅠA)所有无用药禁忌者他汀类药物(ⅠA)所有冠心病稳定性心绞痛患者，LDL-C<2.60mmoVL(100mg/dl)ACEI(ⅠA)所有合并DM、HF、左心室收缩功能不全、高血压、MI后左室功能不全的患者β受体阻滞剂(ⅠA)MI后稳定性心绞痛或ＨＦ患者中华心血管病杂志.2007;35(3):195-206第七页，共四十四页。抗心(Xin)绞痛药物的临床使用缓解心肌缺血症状改善预后劳力性心绞痛静息心绞痛预防CHD死亡和非致死性MI降低死亡率阿司匹林○他汀类○ACEI,ARB○β-阻滞剂○○硝酸酯类○○Ca拮抗剂○○8从临床上，缺乏一种药物能适用所有类型心绞痛，并能兼顾缓解症状和改善预后第八页，共四十四页。目前临床心绞痛药(Yao)物治疗的困惑…降脂治疗、抗栓、降压治疗药物突飞猛进，但近20年抗心绞痛无新药出现传统的硝酸酯治疗头痛发生率高、耐药性问题困扰临床使用心绞痛治疗中，既能有效控制/缓解症状，又可改善远期预后的药物较少从临床上期待新的治疗药物能有效治疗心绞痛，并能改善预后的药物第九页，共四十四页。全新的心绞痛(Tong)治疗药物

--喜格迈®

(尼可地尔片)首个上市的钾离子通道开放剂，作用机制独特既能有效控制心绞痛症状，又能改善预后第十页，共四十四页。11尼(Ni)可地尔分子式烟酰胺尼可地尔硝酸甘油NTGCH2-ONO2CH-ONO2CH2-ONO2ONO2O2NOOOISDNHOOOONO2ISMN第十一页，共四十四页。12AmJCardiol.1989;63:18-24具有独特双(Shuang)重机制的K通道开放剂尼可地尔首个上市的钾离子通道开放剂Nitrates-likeeffects类硝酸酯作用KATPchannelopenerATP敏感的钾离子通道开放剂第十二页，共四十四页。VMSC

类硝酸酯作用NO尼可(Ke)地尔Ca2+Ca2+敏感性↓

KATP通道开放作用K+超极化cGMP产生↑Ca2+[Ca2+]i降低血管舒张尼可地尔的抗心绞痛作用机制13激活Ca2+泵，钙离子外流降低收缩蛋白对Ca2+的敏感性Ca2+通道关闭，Ca2+内流↓第十三页，共四十四页。

尼可地尔对冠状(Zhuang)血管作用部位14前后后后前前尼可地尔（200μg/kg）NTG（20μg/kg）NTG（20μg/kg）NTG（20μg/kg）尼可地尔（200μg/kg）尼可地尔（200μg/kg）******ID≦100（μm）100＜ID≦200（μm）200＜ID（μm）*p<0.05**p<0.01关口展代等.脉管学,1988;28:811

毛细血管阻力血管大血管第十四页，共四十四页。类硝酸酯作用（扩(Kuo)张小冠脉）KATP通道作用（扩张阻力血管ID<100um）尼可地尔对冠脉的作用第十五页，共四十四页。

尼可地尔对冠脉直径和血流(Liu)的作用NakaeIetalCardiovascDrugsTher,1994;8:137*******************P<0.01P<0.01CoD（冠脉直径）CBF（冠脉血流）3.50mm3.64mm20.7mL/min63.6mL/min尼可地尔（0.2mg/kg）(n=5)尼可地尔＋格列本脲(n=5)尼可地尔（0.2mg/kg）(n=5)尼可地尔

+格列本脲

(n=5)*p<0.05**p<0.0102.04.06.08.0(%)02.04.06.08.0(%)010020030001251020(min)(%)010020030001251020(min)(%)16第十六页，共四十四页。17尼(Ni)可地尔对冠脉血流的影响硝酸甘油（NTG）连续滴注(25ug/min)NTG0.3mgiv尼可地尔6mgiv间隔1min对照对照15min取样－方案设计－OkamuraAetal..J.Am.Coll.Cardiol.,2001;37:719.间隔1min第十七页，共四十四页。18尼(Ni)可地尔对冠脉血流的影响正常冠脉组（n=6）冠脉狭窄组(n=6)00.512345时间(min)-200204060-20-4002040608010000.512345时间

(min)尼可地尔

54.6%↑硝酸甘油19.7%↓%CBF变化%CBF变化硝酸甘油减少冠脉血流，而尼可地尔增加冠脉血流尼可地尔

89.6%↑硝酸甘油

21.2%↓*************P<0.01vs硝酸甘油OkamuraAetal..J.Am.Coll.Cardiol.,2001;37:719.第十八页，共四十四页。尼可地尔作用(Yong)机制小结尼可地尔通过类硝酸酯作用扩张大冠状动脉尼可地尔通过ATP依赖的钾离子通道开放作用来舒张冠状阻力血管，增加冠脉血流量，这一点与硝酸酯不同第十九页，共四十四页。20尼可地尔抗(Kang)心绞痛的有效性第二十页，共四十四页。21尼可地尔的有效(Xiao)性适合各种类型心绞痛，总有效率达71.8%(n=8349)0%20%80%100%40%60%71.8%总有效率71.8%劳力型心绞痛75.9%卧位心绞痛67.3%心肌梗死后心绞痛72.6%变异型心绞痛71.8%不稳定性心绞痛73.5%混合性心绞痛PharmaMedica2003;Vol21,163-168第二十一页，共四十四页。22与ISDM相(Xiang)比研究对象:60例稳定性心绞痛患者研究设计：

随机，开放，平行对照方法:尼可地尔

5-10mg,tid二硝酸异山梨醇酯(ISDM)10-20mg,

tid

Mimuraetal.JpnPharmacolTher(1985)1周2周3周

4周用药前57643210：尼可地尔

：ISDM****************心绞痛发作次数/周**:p<0.01p<0.05第二十二页，共四十四页。23与ISMN的比(Bi)较尼可地尔(5mg,tid,n=115)ISMN(20mg,bid,n=117)06848P<0.0520406080每周心绞痛发作次数减少50%的患者比例%WenlingZhu;CircJ2007;71:826-833研究对象:中国临床试验232例稳定性心绞痛患者研究设计：

随机，双盲，多中心，活性对照方法:尼可地尔

5mg,tid单异山梨醇酯(ISMN)20mg,bid

第二十三页，共四十四页。24与

β受体阻(Zu)滞剂比较研究对象:80例心绞痛患者研究设计:

随机、双盲、平行对照服药方法:尼可地尔 5-15mg,tid普萘洛尔 10-30mg,tidMuraoetal,ClinPharmacol(1982)发作次数/Z周发作次数的改变%1周2周3周4周5周*:p<0.05*****:p<0.001******************51015100500：尼可地尔：普萘洛尔第二十四页，共四十四页。25与(Yu)钙拮抗剂比较研究对象:101例心绞痛患者研究设计：

随机、双盲、平行对照服药方法:尼可地尔 5mg,tid硝苯地平 10mg,tidYamadaetal,RinsyotoKenkyu(1982)发作次数/周*:p<0.05**:p<0.01***:p<0.001*********均数±标准差与观察2周时比较：尼可地尔：硝苯地平510用药前2周用药前1周用药后1周用药后2周第二十五页，共四十四页。26对冠脉痉挛性(Xing)心绞痛的疗效研究对象：32例变异性心绞痛患者发作时ST段抬高>0.1mV研究设计：

单盲，动态心电图监测研究方法:尼可地尔

5mg,qidKishidaetal,ClinPharmacolTher(1987)012345安慰剂尼可地尔安慰剂发作次数/天P<0.001*P<0.05**与基线相比平均值±标准误第二十六页，共四十四页。27对运动耐力的(De)影响--日本研究对象:10例稳定性劳力性心绞痛且伴随显著冠脉狭窄患者研究设计：

开放研究方法:尼可地尔：5mg,tid10天Hiasaetal,TokushimaJExpMed(1989)01002003004005006000天5天10天p<0.01p<0.01秒第二十七页，共四十四页。尼可地(Di)尔在不稳定性心绞痛患者中的疗效研究目的评价不稳定性心绞痛患者中尼可地尔的抗缺血和抗心律失常作研究设计多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照研究188例不稳定性心绞痛患者，包括用于心律不齐和短暂性心肌缺血分析的队列在标准药物治疗的基础上，口服尼可地尔20mg，一天两次或匹配的安慰剂至少48小时研究终点无症状或疼痛的短暂心肌缺血的发作例数心律不齐(特别关注室性心动过速和室上性心动过速)的发作例数28PatelDJetal.EurHeartJ,1999;20:51第二十八页，共四十四页。基线时(Shi)的伴随治疗，组间无差异%尼可地尔安慰剂29PatelDJetal.EurHeartJ,1999;20:51第二十九页，共四十四页。短暂性心肌(Ji)缺血有症状无症状尼可地尔n=89安慰剂n=99p=0.0028020406080发作次数尼可地尔有效减少短暂性心肌缺血发作PatelDJetal.EurHeartJ,1999;20:51第三十页，共四十四页。室性心(Xin)动过速室上性心动过速p<0.001p=0.0017Pateletal,1999尼可地尔n=89安慰剂n=990714212835发作次数尼可地尔有效减少室性和室上性心动过速PatelDJetal.EurHeartJ,1999;20:51第三十一页，共四十四页。32有效性(Xing)小结适合各类心绞痛患者，总有效率达72.2%有效减少稳定性心绞痛症状的发作，疗效至少与硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙拮抗剂相当有效提高稳定性心绞痛患者的运动耐力有效减少变异性心绞痛的发作有效控制不稳定性心绞痛（减少室性和室上性心动过速）第三十二页，共四十四页。33尼可地(Di)尔临床应用的安全性第三十三页，共四十四页。34总体不良反应发生率低，头痛仅(Jin)为3.6%34临床研发上市后调查总计患者例数90913,41414,323所有不良反应169(18.6%)492(3.7%)661(4.6%)头痛133(14.6%)382(2.9%)515(3.6%)恶心呕吐34(3.7%)29(0.2%)63(0.4%)眩晕5(0.6%)16(0.1%)21(0.2%)发热3(0.3%)17(0.1%)20(0.1%)倦怠感8(0.9%)9(0.1%)17(0.1%)喜格迈说明书第三十四页，共四十四页。35头痛主要以(Yi)轻中度为主PharmaMedica,2003;21:163第三十五页，共四十四页。从治疗到出现头痛(Tong)的天数36（例）69%83%野木真一等.PharmaMedica,2003;21:163第三十六页，共四十四页。持续使用与停药的头痛消失率相(Xiang)当处理方法症状消失率停药（n=189）83.6%减量（n=26）92.3%持续（n=146）87.0%37野木真一等.PharmaMedica,2003;21:163第三十七页，共四十四页。38尼可地尔无(Wu)耐药AmHeartJ.1994;127(4Pt1):866-8734812162024(hours)1315171921232527PCWP(mmHg)硝酸甘油尼可地尔p=0.0014PCWP:肺毛细血管楔压尼可地尔无耐药，24小时持续有效第三十八页，共四十四页。尼可地(Di)尔与硝酸酯无交叉耐药ClinPharmacolTher1994;56(6)672-679在12名健康志愿者中，测定第0天和第7天注射硝酸甘油对收缩压的影响，来评估持续使用尼可地尔或硝酸甘油贴片对硝酸甘油的耐药