危重病人抗生素临床应用

危重病人抗生素临床应用2危重病人的共同通路原发打击:sepsis、traumaSIRS/CARSSepsisSystemInflammatoryResponseSyndrome全身炎症反应综合征CompensatoryAnti-inflammatorySyndrome,CARS补偿性抗炎症反应综合征Severesepsis/sshockMODS/MOF3

4病原药物患者三因素一般状况基础疾病脏器功能感染部位可能病原种类敏感性耐药性混合感染状态抗菌活性、抗菌谱、药物浓度、半衰期、对人体器官影响、是否联合等5

重危病人的生理状况1恰当初始治疗4耐药与感染控制5感染灶、病原学2抗生素情况3危重病人抗生素临床应用678年龄病情危重、严重创伤免疫功能低下侵袭性操作多（损伤机体皮肤、粘膜的完整性。尤其是重复）广谱抗生素激素免疫抑制剂大手术9定植感染未感染耐药菌患者感染耐药菌患者个体因素：抗生素使用年龄原发疾病定植免疫系统合并疾病医疗机构因素：洗手手套,隔离衣,口罩的使用患者/家属对隔离的态度病房拥挤定植患者的隔离护士/患者比率环境清洁护工的依从Harrisetal.CID2006:43(Suppl2)10

重危病人的生理状况1恰当初始治疗4耐药与感染控制5感染灶、病原学2抗生素情况3危重病人抗生素临床应用11

医院获得性感染致病菌感染部位的影响肺部感染革兰阴性杆菌 60–70%血行性感染革兰阳性球菌 60–70%手术部位感染革兰阳性球菌 为主12

广谱抗生素在临床中的广泛应用，一方面对治疗危重感染患者起到了至关重要作用，另一方面也筛选出多种多样的耐药株，对抗生素的临床应用构成了严重威胁。医院感染细菌对常用第三代头孢菌素类抗生素的耐药率明显升高，达到23.5％-88.2％而非发酵菌是医院感染中一组很重要的病原体，我国近年来的分离率和感染率有不断增加的趋势。13

是指一大群不发酵糖类，专性需氧，无芽胞的革兰阴性杆菌。多为条件致病菌，常见有：假单胞菌属不动杆菌属黄杆菌属嗜麦芽寡养单胞菌洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属、鲍特菌属等何为非发酵菌14铜绿假单胞菌广泛存在于自然界、医院内各种医疗用具，成为住院患者特别是重危患者呼吸道、肠道最常见定植菌之一。不动杆菌呼吸道是最常见感染部位，鲍曼不动杆菌主要分离于痰和咽拭标本，其次是烧伤创面和手术部位从尿液标本很少分离到该菌15嗜麦芽窄食单胞菌近年来分离率有上升趋势，与免疫抑制剂的的大量使用和侵袭性诊疗技术的广泛开展有关，也与广谱抗生素(尤其是碳青霉烯类抗生索)的用量日益增多有很大关系，多侵犯免疫缺陷的危重患者，较常引起下呼吸道感染。最常见的基础疾病有AECOPD\免疫功能低下\如恶性肿瘤及接受化疗与放疗\糖尿病\激素治疗后16临床分离菌主要为需氧革兰阴性菌以及革兰阳性球菌DavidRPark..RespiratoryCare,2005,50(6):742-765VAP临床分离菌特点17DavidRPark.RespiratoryCare,2005,50(6):742-765临床分离菌中，铜绿假单胞菌、金葡菌以及肠道杆菌占主导地位VAP临床分离菌特点18TA培养结果与医院获得性肺炎痰培养=类酵母菌致病菌=其他菌?(如绿脓杆菌)致病菌=绿脓杆菌=1-敏感性

=100%-82%=18%连续三次未培养出致病菌的概率

=18%x18%x18%=0.6%19大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产ESBLs检出率高；可能与ICU患者病情危重，免疫功能较低，伴发的感染通常是医院感染有关；而且产ESBLs株对第三代头孢菌素及氨基糖苷类的耐药率明显高于非产ESBLs的菌株，严重影响临床治疗，20TA培养结果与医院获得性肺炎某些致病菌（如铜绿假单胞菌）培养为阴性时，可以除外其感染致病菌定植菌21下呼吸道分离出念珠菌的意义在接受ＭＶ的非粒细胞缺乏的危重病患者肺组织活检分离到念珠菌的比例高达40%明确的念珠菌肺炎仅为8%肺组织的不同区域普遍存在念珠菌定植呼吸道标本中分离到念珠菌，不能准确预测是否存在念珠菌肺炎，无论是否进行定量培养。elEbiaryM,TorresA,FabregasN,etal.SignificanceoftheisolationofCandidaspeciesfromrespiratoryslesincriticallyill,non-neutropenicpatients:animmediatepostmortemhistologicstudy.AmJRespirCritCareMed1997;156:583-59022

重危病人的生理状况1恰当初始治疗4病例5感染灶、病原学2抗生素情况3危重病人抗生素临床应用23理想的抗生素治疗最好的疗效

目标治疗药物优选剂量优化给药方式优化最小的副作用最低的花费;不易导致耐药不改变机体微生态平衡不导致二重和超级感染24可行的优化抗生素治疗措施最有效的治疗目标治疗：窄谱治疗或联合感染治疗PK/PD达标治疗减少选择性耐药的机会窄突变选择窗诱导耐药机会小正确的抗生素干预或轮换25ConsiderationsinAntibioticDosing

PK/PDMarkersforClinicalEfficacyReprintedwithpermissionfromSchentagJJetal.ClinInfectDis2001;32(Suppl.1):S39-S46.Cmin(trough)Half-lifeAUCTimeaboveMICTimeSerumConcentrationCmax(peak)AUC24MICMIC26浓度(mg/L)时间(小时)0Cmin(Trough)Cmax(Peak)MICAUCMICt>MIC时间依赖浓度依赖AUC/MIC=AUIC血清抗生素浓度与给药间隔的关系27AB血中浓度MIC时间A给药间隔时间TimeAboveMICB/ATimeaboveMIC与给药间隔时间比值，如4h/8h=50%B28预测治疗效果的PK/PD参数DrusanoGL,CraigWA..JChemother.1997;9:38–44

DrusanoGetal.ClinMicrobiolInfect.1998;4:S27–S41

Vesgaetal.37thICAAC.1997疗效参数T>MICAUC:MICCmax:MIC举例碳青霉烯头孢菌素大环酯类青霉素类阿奇霉素氟喹诺酮酮类酯氨基糖苷类杀菌方式时间依赖浓度依赖浓度依赖优化用药延长作用时间最大剂量最大剂量29预测良好疗效PK-PD参数值AUC24/MICorAUIC

125（喹若）Cmax/MIC10–12.5（氨基糖苷）T>MIC头孢60%–70%青霉素50%碳青霉烯40%DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.30

MPCMICMSW

突变选择窗口(MSW)服药后时间血清或组织中药物浓度＞MPC疗效佳，无突变

MSW疗效可，易突变＜MIC无效，亦无突变31抗生素抗生素敏感菌耐药突变菌抗菌药物对耐药菌的选择和富集作用传统抗菌治疗策略的一大弊端是仅仅强调了抗菌药物对敏感细菌的抑制或杀灭作用，而忽视了抗菌药物对耐药突变菌株的选择性富集扩增效应

3233抗生素–

发挥它们的最大价值!可以改变用药习惯:给药途径剂量给药频率输液时间如何改变用药习惯:理解细菌的耐药机制和类型理解药代动力学和药效学34

重危病人的生理状况1恰当初始治疗4耐药与感染控制5感染灶、病原学2抗生素情况3危重病人抗生素临床应用35

充分的初始治疗降低住院死亡率

KollefMHetal.Chest1999;115:462-474P<0.001P<0.00136VAP恰当抗生素延迟治疗的后果法国，142名患者，3个ICUs，通过侵袭性方法诊断呼吸机相关性肺炎（VAP）第0天：比较恰当治疗与治疗不当的比例第2天恰当治疗的比例增加到92%恰当抗生素治疗不当P-值(n=63)(n=79)LOD评分≤4(n=70)开始怀疑VAP的中位(范围)住院时间3(2–4)3(2–4)0.54开始怀疑VAP的中位(范围)SAPSII分值34(28–37)35(29–40)0.79ICU病死率2/27(7%)16/43(37%)0.006

住院病死率4/27(15%)19/43(44%)0.01Clec`hetal.IntensiveCareMed2004;30:1327–1333LOD=器官损害指数SAPSII=简化生理评分37旧观念新观念初始选用青霉素正确的初始治疗，然后降阶梯治疗小剂量

高性价比重拳猛击低剂量=更少的副反应低给药剂量

耐药长疗程≥2周很少超过7天恶化痊愈优化院内感染的早期诊断和治疗GoHardGoHome38某类（种）感染病原谱及其流行病学分布规律临床病情严重程度免疫状态用药限制因素（肝、肾功能）•••抗生素知识当地耐药情况循征医学证据

----不是凭空的感觉什么是经验性治疗39经验性治疗虽属无奈，但绝对是必须的临床微生物诊断技术发展滞后某些部位的感染非创伤性手段难以获得无污染诊断标本临床感染本身的复杂性和某些不确定性为改善预后，任何感染特别中重症感染都必须及早抗菌治疗40经验性抗菌治疗的不足抗生素选择盲目性较大，增加选择性压力，也造成资源浪费临床判断与决策难度大，受个人因素影响给不规范行为留下空隙抗菌治疗不应停留在经验性治疗的水平，需要改善，更需要向靶向治疗转化

---经验性治疗不容责难，但需要改善41降阶出现病情反复?原因

1.病原学诊断结果的特异性和敏感性存在问题

2.存在或新出现其他部位感染

3.其他：药物反应···处理 根据可能的原因给予相应处理42无特异性病原学诊断能“降阶”？原则：结合临床，区别对待初始经验性治疗 有效:①继续原方案24～48h再作评估②先停用联合治疗方案中的AMG③培养阴性和CPIS积分未增加甚至下降，均可降阶梯甚至停药 无效：原因：原方案覆盖不足、耐药、并发症、诊断有误 处理：分清原因，针对性处置 不搞“抗生素轮番大战”43经验性治疗向靶向治疗转换的意义及时经验性治疗以改善预后在靶向治疗避免选择性耐药两者之间找到的结合点和平衡点一个目标两步走！同一治疗两步实施！是对传统处方原则与习惯的重大修正有助于澄清目前抗菌治疗的诸多混乱44经验性抗生素治疗需要考虑的各种因素感染部位常见致病菌药敏情况医院获得性vs.社区获得性宿主因素45“降阶梯“的概念

抗生素降阶梯概念的提出，是为了平衡高危患者初始抗生素充分治疗的需要，以及减少抗生素不恰当使用产生耐药的需要。Kollef.CriticalCare2001,5:189–195.46降阶……….起始恰当的广谱抗生素治疗如果感染可能性不大，停用抗生素换成窄谱抗生素

尽量单药治疗尽可能缩短抗生素的疗程Vidaur.RespCare2005,50:965–974.47降阶梯在临床实践中的应用降阶梯(n=88)升阶梯(n=61)不变(n=245)0601003050102040病死率%204080喹诺酮%调整抗生素的比例头孢吡肟碳青霉烯哌拉/他唑KollefMH.Chest2006;129:1210-121848经验性抗生素应该如何选择要求广谱对

-内酰胺酶水解作用稳定对-内酰胺酶的诱导能力低可选碳青霉烯

-内酰胺/

-内酰胺酶抑制剂四代头孢菌素49广谱抗生素碳青霉烯:亚胺培南,美罗培南(不包括厄他培南)抗菌谱:GPC,GNRs,铜绿假单胞菌,厌氧菌弱点:MRSA,李斯特氏菌,肠球菌,窄食单胞菌,军团菌ß-内酰胺/ß-内酰胺抑制剂抗菌谱:GPC,GNRs(ESBLs),铜绿假单胞菌,厌氧菌弱点:MRSA,AmpC,李斯特氏菌,军团菌头孢他啶抗菌谱:GNRs,铜绿假单胞菌弱点:MRSA,AmpC,ESBLs,李斯特氏菌,肠球菌,军团菌,拟杆菌头孢吡肟抗菌谱:GPC(

金黄色葡萄球菌),GNRs(AmpC,某些ESBLs),

铜绿假单胞菌弱点:MRSA,李斯特氏菌,肠球菌,军团菌,拟杆菌50对革兰阴性细菌感染的治疗选择轻度的感染：因致病菌耐药较严重，如产

ESBL，需用广谱的抗生素；中度的G-感染：如三代头孢疗效不佳，细菌可能产生ESBL及AmpC酶，需用碳青霉烯类抗生素、氨基糖甙类抗生素等。重症感染：为赢得抢救时间，起始经验治疗需用强有力的抗菌药物去覆盖所有可能的耐药菌（降阶梯疗法De-Escalation)。51产AmpC酶菌株感染的抗生素治疗对三代头孢菌素和单胺类抗生素耐药对抑制剂不敏感对头霉素耐药治疗可选用碳青霉烯类

52对产ESBLs酶菌株感染的抗生素治疗

某些含有ß-内酰胺酶抑制剂复合药(如头孢哌酮+舒巴坦)对产ESBLs株耐药率较低，仍可使用；亚胺培南对产ESBLs株保持高度的抗菌活性，可作为治疗此类感染的首选药物。对铜绿假单胞菌建议治疗方案

--联合用药\加大剂量亚胺培南与阿米卡星联用，耐药率降至7％亚胺培南与环丙沙星联用，耐药率降至10％『1994～2001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁』中华医学杂志2003，83，5；385－340泰能说明书:对于由不太敏感的病原菌所引起的严重或威胁生命的感染(主要为某些绿脓杆菌株）使用剂量:3-4g/天54鲍曼不动杆菌的经验性治疗碳青霉烯类复合三代头孢菌素阿米卡星55

嗜麦芽窄食单胞菌对左氧氟沙星、米诺环素敏感，复方磺胺甲嗯唑、头孢哌酮-舒巴坦次之。

伯克霍尔德菌对哌拉西林-他唑巴坦、美罗培南、头孢他啶、米诺环素，敏感率较高;

米诺环素虽在体外对嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌有良好抗菌活性，但体内和临床资料缺乏，其临床应用价值待定;

肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌对阿米卡星的抗菌活性较稳定，细菌耐药率略有下降。中国感染与化疗杂志2008年1月20日第8卷第1期

ChinJInfectChemother，Jan2008，Vol8，No．156革兰阳性细菌尤其是MRSA，更多的是对它的早期认识，前糖肽类依然敏感。MRS菌感染报告原则：NCCLS(美国国家临床实验室标准委员会)指出：

凡MRS菌应对所有

-内酰胺药报告耐药,即使体外试验显示敏感,也应报告耐药。（青霉素类、头孢类、含酶抑制剂复方制剂、泰能、氨曲南）

美国FDA准许万古霉素（稳可信）可作为MRS感染症经验用药；可选用药包括氨基糖甙类、喹喏酮、大环丙脂类，但必须有药敏依据。57抗真菌治疗发病率有上升，实验室早期报告难、特异性低；注意高危人群，以临床为主。预防治疗抢先治疗经验治疗临床治疗确诊治疗58抗真菌活性的比较两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑PCZRCZ卡泊芬净

MFAF真菌白色念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌光滑念珠菌新型隐球菌组织胞浆菌芽生菌性皮肤炎CoccidiodesimmitisParacoccibrasiliensis卡氏肺囊虫烟曲霉菌毛霉菌spp酒曲霉菌spp镰孢子菌spp59如何改善危重感染的救治成功率降阶梯治疗策略起始适当的广谱抗生素治疗其后跟随合理的抗生素降级治疗受益人群：HAP和重症CAP、脑膜炎菌血症和脓毒血症(包括细菌和真菌病原体)重视抗感染药物之外的综合治疗改善营养状态增强免疫力局部引流防止诱发严重全身炎症反应60经验性抗生素治疗不能一成不变感染部位的影响宿主因素的影响即使亚胺培南+万古霉素+大扶康仍无法覆盖所有可能的致病微生物48-72h结合临床和实验室，转向目标治疗

61

重危病人的生理状况1恰当初始治疗4耐药与感染控制5感染灶、病原学2抗生素情况3危重病人抗生素临床应用62常见耐药机制生物被膜形成产生染色体与质粒介导的β-内酰胺酶PBP变异外排机制（排除多种抗生素底物）以上因素协同易产生交叉耐药、多重耐药632006年中国CHINT细菌耐药性检测金葡菌儿童分离株中MRSA仅占12～14，远低于成人株中MRSA；在2所医院中发现12株屎肠球菌对万古霉素耐药，经证实其中11株系VanA型耐药；铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南耐药率较2005年有所增高，尤以细菌对亚胺培南的耐药率升高较显著(自31%升高至42.8%)；肠杆菌科细菌大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和奇异变形杆菌产ESBLs检出率中，大肠埃希菌的产酶率高于克雷伯菌属；不发酵糖革兰阴性杆菌对所测试的抗菌药敏感率均在80%以下，仅少数例外。中国感染与化疗杂志2008年1月20日第8卷第1期

ChinJInfectChemother，Jan2008，Vol8，No．164

多重耐药株--革兰阴性杆菌中对第三、第四代头孢菌素、氨基糖苷类和喹诺酮类等均不同程度存在耐药；

泛耐药--对所测试的抗菌药全部耐药(包括碳青霉烯类)仅对多黏菌素类敏感的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌等。

突变菌＼＼新抗生素65非发酵菌占革兰阴性杆菌的65.3%，提示非发酵菌已在医院感染中占有重要地位，且天然耐药性较强，这与广谱抗生素的大量使用有关；因ICU中需机械通气患者的比例明显升高，下呼吸道感染显著增加，而血行感染和泌尿系感染相对减少。ICU中病原菌对抗菌药的耐药性问题；现普遍认为，革兰阴性杆菌对临床常用抗生素的耐药性不断增高，与大量使用第三代头孢菌素所造成的抗生素选择性压力密切相关。中国感染与化疗杂志2008年1月20日第8卷第1期

ChinJInfectChemother，Jan200