达希纳-强效精准的第二代TKI

达希纳TM

强效精准的第二代TKI约15%的患者在格列卫治疗中产生耐药DrukerB,etal.NEJM.2006;355:2408-2417.RadichJ,etal.Haematologica.2008;93（s1）:55.SaglioG,etal.JClinOncol.2008;26（15s）:387s.IRIS5年随访有效耐药15%患者百分比（%）020406080100伊马替尼治疗伊马替尼耐药没有突变任何突变85%8%7%Bcr-Abl仍是CML疾病进展的关键靶点Al-AliHK,HeinrichM,LangeT,etal.HematolJ.2004;5:55-60.ShahNP,NicollJM,NagarB,etal.CancerCell.2002;2:117-125.DeiningerM,BuchdungerE,DrukerBJ.

Blood.2005;105:2640-2653.

格列卫成功治疗CML患者证实了Bcr-Abl是CML的确切病因以及关键驱动因素对于慢性期或加速期CML患者而言，治疗反应的丧失或耐药90%是由Bcr-Abl重新激活所引起在接受格列卫治疗后出现疾病进展患者中，仅有小部分患者（10%）可能是由于除Bcr-Abl的重新激活之外的其他遗传学或分子学事件所致理想的针对格列卫耐药的二代新药的生物化学特性特性潜在优势有效抑制Bcr-Abl靶向作用于针对Ph+CML各个病期的确切病因与关键驱动因素优先靶向作用于Bcr-Abl尽可能减少可能不需要的非靶位不良事件的发生率与Bcr-Abl的结合能力增强克服有可能妨碍药物结合的基因突变ManleyPW,Cowan-JacobSW,MestanJ.BiochimicaetBiophysicsActa.2005;1754:3-13.WeisbergE,ManleyPW,BreitensteinW,etal.CancerCell.2005;7:129-141.WeisbergE,GriffinJD.2003;6:231-238.BurgessMR,SkaggsBJ,ShahNP,LeeY,SawyersCL.PNAS.2005;102:3395-3400.为格列卫不耐受的患者，提供有效治疗手段达希纳TM—第二代酪氨酸激酶抑制剂O'HareTetal.CancerCell.2005;7:117-119.WeisbergEetal.CancerCell.2005;7:129-141.Tasigna®SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:Novartis;2007.NNNHNCH3NHOFFFNNCH3NNNHNCH3NHONNCH3伊马替尼

（格列卫®,STI571）尼洛替尼（达希纳TM,AMN107）达希纳TM的分子结构是在格列卫的基础上进行了改进，以便优化与ATP结构域的结合达希纳TM对ATP结构域要求没有格列卫严格，更具“柔韧性”,因此与其结合更紧密，可以克服对格列卫耐药的基因突变达希纳通过亲脂性相互作用，改善与辅助结合口袋的匹配性，使其对点突变的敏感性下降只维持4个氢键格列卫Ile360&His361的氢键辅助结合口袋LeCoutreetal.Blood.2008;112（11）:Abstract3229.PosterpresentationatASH2008.特定的氨基酸结合位点的氢键构象达希纳TM结构相对格列卫更容易

与Abl结构域紧密结合在一定浓度范围内（<3000nM），达希纳TM对其他可评估的激酶（包括Src,FLT3,VEGFR,EGFR,InsR,RET,MET,IGFR等）无显著影响Mestan.Blood2004;104（546a）:Abstract1978Weisberg.CancerCell2005;7（129）.达希纳TM：强效、精准抑制Bcr-Abl达希纳TM（细胞增殖IC50）Bcr-Abl（25nM）>PDGFR（57nM）>Kit（160nM）格列卫（细胞增殖IC50）PDGFR（39nM）>Kit（120nM）>Bcr-Abl（649nM）体外试验显示:达希纳抑制Bcr-Abl的活性是格列卫的25倍达希纳TM有效作用于格列卫耐药的BCR-ABL突变F317CG250VM388LE255DS348LF317VE275KM237IE355AM351TL387FE355GE281KE255RK285NG250AQ252HM244VF486SD276GE292KF317LL248VG250EF311VF359VA380SF359CE255KY253HE255VT315I05001,0001,50010,000达希纳TM敏感性：范围为19–791nM达希纳TM耐药：>10,000nM对于33种突变中的32种突变，达希纳TM400mgBID均能有效抑制H396RBID：每日两次WeisbergEetal.CancerCell.2005;7:129-141.细胞增殖IC50

（nM）Bcr-Abl仍是格列卫耐药的CML的确切病因和关键驱动因素达希纳TM是强效、高选择的第二代Bcr-Abl抑制达希纳能够优先抑制Bcr-Abl;达希纳的分子结构更具“柔韧性”,能够与ATP结构域结合更紧密，有效克服对格列卫耐药的基因突变;体外试验显示:达希纳抑制Bcr-Abl的活性是格列卫的25倍;除T315I外,达希纳能够有效抑制33种格列卫耐药的Bcr-Abl突变中的32种.结论达希纳TM

快速、持久获得有效治疗反应达希纳TM适应症达希纳TM适应症:用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。不推荐达希纳TM用于格列卫耐药的急变期患者对于慢性期或加速期CML患者而言，格列卫治疗反应丧失或耐药的关键因素是由Bcr-Abl的重新激活;而格列卫治疗反应丧失或耐药的CML急变期患者不仅是Bcr-Abl的重新激活所致,还有其他通路出现异常的因素。需要接受达希纳TM治疗的患者类型1400mg格列卫治疗失败的慢性期患者:3个月:未获得CHR6个月:未获得任何细胞遗传学缓解(Ph+>95%)12个月:未获得部分细胞遗传学缓解(Ph+>35%)18个月:为获得完全细胞遗传学缓解任何时间,丢失之前获得的CHR或CCyR,疾病进展或者出现耐药的Bcr-Abl激酶突变不能耐受格列卫治疗的患者持续存在格列卫相关的3/4级不良事件（AE），最佳支持疗法无效持续存在格列卫相关的2级不良事件，最佳支持疗法无效持续≥1个月，或格列卫减量超过3次

需要接受达希纳TM治疗的患者类型2多数不耐受格列卫治疗患者可以耐受达希纳TM治疗格列卫出现的非血液学AE,

达希纳TM治疗后罕见不耐受格列卫治疗的原因格列卫不耐受*:3/4级AE或者持续2级AEn(%)达希纳治疗间:3/4级AE或者持续2级AE†n(%)达希纳治疗间:3/4级AE‡

n(%)由于AE导致达希纳减量或者中止治疗n(%)CML-CPN=95§非血液学不良事件:60(63)

4(4)1(1)0(0)皮疹/皮肤毒性28(29)

0(0)0(0)0(0)液体潴留18(19)

0(0)0(0)0(0)

腹泻12(13)

3(3)1(1)0(0)

丙谷转氨酶水平升高3(3)1(1)0(0)0(0)丙草转氨酶水平升高4(4)0(0)0(0)0(0)肌痛/关节痛10(11)

0(0)0(0)0(0)CML-APN=27§非血液学不良事件:15(56)0(0)0(0)0(0)皮疹/皮肤毒性5(19)0(0)0(0)0(0)液体潴留5(19)0(0)0(0)0(0)

腹泻1(4)0(0)0(0)0(0)

丙谷转氨酶水平升高1(4)0(0)0(0)0(0)丙草转氨酶水平升高0(0)0(0)0(0)0(0)肌痛/关节痛2(7)0(0)0(0)0(0)JabbourE,etal.Blood.2008;112(11):1103.不耐受格列卫治疗的原因格列卫不耐受*:3/4级AE或者持续2级AEn(%)达希纳治疗间:3/4级AE或者持续2级AE†n(%)达希纳治疗间:3/4级AE‡

n(%)由于AE导致达希纳减量n(%)由于AE导致中止达希纳治疗n(%)CML-CPN=95§

血液学不良事件30(32)19(20)17(17)12(13)7(7)贫血3(3)1(1)1(1)00中性粒细胞减少9(10)5(5)5(5)2(2)0血小板减少25(26)16(17)14(15)10(11)7(7)CML-APN=27§血液学不良事件9(33)4(15)4(15)3(11)0贫血1(4)1(4)000中性粒细胞减少3(11)2(7)2(7)2(7)0血小板减少6(22)2(7)2(7)1(4)0格列卫出现血液学AE,

达希纳TM治疗后少见JabbourE,etal.Blood.2008;112(11):1103.无加速期患者因血液学AE而中止达希纳TM治疗达希纳TM治疗格列卫®耐药或不耐受的慢性髓性白血病慢性期患者24个月的结果：

临床疗效、安全性和长期结果1TheUniversityofTexasM.D.AndersonCancerCenter,Houston,TX;2UniversityofTexas,CancerTherapyandResearchCenter,InstituteforDrugDevelopment,SanAntonio,TX;3MedicalCollegeofGeorgiaCancerCenter,Augusta,GA;4H.LeeMoffitCancerCenter,Tampa,FL;5UniversityofChicago,Chicago,IL;6Heinrich-HeineUniversity,Düsseldorf,Germany;7MedizinischeKlinikIII,Frankfurt,Germany;8UniversitätsklinikumJena,Jena,Germany;9FredHutchinsonCancerResearchCenter,Seattle,WA;10UniversityofTurin,SanLuigiGonzagaHospital,Turin,Italy;11SAPathology,RoyalAdelaideHospital,Adelaide,SA,Australia;12UniversityofBologna,Bologna,Italy;13SeoulSt.Mary'sHospital,TheCatholicUniversityofKorea,Seoul,Korea;14NovartisInstitutesforBioMedicalResearch,Cambridge,MA;15NovartisPharmaAG,Basel,Switzerland;16NovartisPharmaceuticalsCorporation,EastHanover,NJ;17Charité,CampusVirchow,UniversitätsmedizinBerlin,Berlin,Germany达希纳TM二线治疗CML的疗效究竟如何?KantarjianHM,etal.Blood.2009;114(22):464.Abstract#1129.研究设计2期、开放性、单个治疗组患者人群：伊马替尼耐药或不耐受的Ph+CML-CP成人患者标准的合格标准QTc>450msec不合格达希纳给药方案:400mg每日两次,间隔12小时,口服 （服药前2小时和服药后1小时避免进食）研究终点:主要终点主要细胞遗传学反应（MCyR）次要终点完全细胞遗传学反应（CCyR）,完全血液学反应（CHR）,MCyR持续时间,无疾病进展生存1（PFS）；OS,安全性,MMR2,1.疾病进展定义为：进展至AP/BC,丧失CHR,丧失MCyR2.根据国际量表，BCR-ABL转录本水平≤0.1%

A2101研究中：CP患者伊马替尼耐药定义≥600mg/d伊马替尼的治疗下出现疾病进展，或者经过4周的治疗后未获得血液学反应<600mg/d伊马替尼治疗的患者出现了以下任何氨基酸突变：

L248，G250，Q252，Y253，E255，T315，F317，H396原发性耐药：治疗3个月未达到完全血液学反应（CHR）治疗6个月未达到细胞遗传学反应（CyR）治疗12个月未达到主要细胞遗传学反应（MCyR）继发性耐药：在任何时间，丢失曾经达到的CyR或者血液学反应（HR），疾病进展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变72%CP患者接受伊马替尼治疗剂量≥600mg/dKantarjianHM,etal.2009ASCOAnnualMeeting;Abstract#7029.A2101研究中：CP患者伊马替尼不耐受定义入组时患者未达到MCyR,且由于以下原因中止治疗：

持续存在伊马替尼相关的3/4级不良事件（AE），最佳支持疗法无效持续存在伊马替尼相关的2级不良事件，最佳支持疗法无效持续≥1个月，或伊马替尼减量超过3次

KantarjianHM,etal.2009ASCOAnnualMeeting;Abstract#7029.KantarjianHM,etal.Blood.2009;114(22):464.Abstract#1129.患者可耐受达希纳TM

400mgBID的标准剂量治疗

CML-CP患者中位剂量接近拟定剂量（800mg/d），提示达希纳TM耐受性良好尽管约50%患者暂时停药，但中位累积暂时停药时间短*剂量中断定义为无论何原因，中断时间>1天达希纳TM用药（N=321）达希纳TM治疗中位持续，天（范围）561(1-1096)中位剂量强度，mg/日（范围）789(151-1110)剂量中断的患者*，n(%)185(58)剂量中断的中位累积时间，天（范围）20(1-345)剂量中断时间的中位百分比，%天（范围）4(<1-62)减量的患者，n(%)125(39)*无论任何原因,中断治疗超过1天KantarjianHM,etal.Blood.2009;114(22):464.Abstract#1129.1.0个月:

达到CHR中位时间2.8个月:

达到MCyR中位时间（范围，0.9-28）3.3个月:

达到CCyR中位时间（范围，0.9-27）