医学培养讲座论刘友宁教授成长经历

抗感染药物PK/PD理论的

临床应用解放军总医院刘又宁致病原患者毒性药代动力学(PD)药效动力学(PK)防御功能感染耐药抗感染药物抗感染治疗三角平均寿命近长，生命支持手段进步，免疫抑制药物广泛应用等，致宿主的易感性增加，如真菌、CMV、条件致病菌等宿主的变化耐药细菌增加:如产ESBLs细菌、MRSA、产KPC酶肺炎克雷伯杆菌、耐碳青霉烯不动杆菌、NDM1等新致病原:H7N9、H10N8、中东急性呼吸综合征等致病原的变化因开发难度增大、成本增高，新上市抗感染药物逐年减少；即使顺利上市，因适应症、剂量疗程与其他药物（抗高血压、糖尿病）相比都非常有限；再加上也会面临上市后退市的风险（曲伐沙星、格帕沙星等），许多传统厂商停止开发抗感染药新药的危机/badbugsnodrugs.html;lastaccessFeb12,2010近25年FDA批准上市新抗菌药物细菌耐药性为避免致命感染无药可医的严重局面过早出现，国外相关部门已认识到应采取必要措施：

对抗感染药开发采取激励政策适当放宽抗感染药物注册限制发挥现有抗感染药潜力如何用好现有的抗菌药物延缓细菌耐药的发生在新的全能抗菌药物研制出来之前人类仍不可避免地要发生各种感染让现有抗菌药物继续发挥更好的抗菌作用，是当务所急

PK/PD理论可帮助优化给药方案、提高疗效，减少毒副作用，并能延缓细菌耐药的产生定义：药物在人体中吸收、分布、代谢和清除的过程与抗生素疗效相关的药代动力学参数有血浆浓度-时间曲线中的曲线下面积(AUC)血浆中药物的峰浓度(Cmax)药物的半衰期（T1/2）药物表观分布容积（药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度的比值）药代动力学(Pharmacokinetics,PK)及其参数定义：药物在体内发挥的作用，涉及药物的浓度与药理作用、毒副反应之间的关系与抗生素疗效相关的药效学参数有MIC：MIC50、MIC90亚MIC防耐药突变选择窗（MPC）杀菌效应作用的时间(包括PAE)病原菌的清除率药效动力学(Pharmacodynamics,PD)及其参数PAE(PostantibioticEffect,PAE)不要将长半衰期、亚MIC效应与PAE混淆在一起实验室如何测定PAE？将抗生素配制成一定浓度并与受试菌短暂接触，消除抗生素，然后与对照组细菌比较其恢复生长的时间，其差值即为该抗生素对受试菌的PAE吗啉硝唑的抗生素后效应

以10倍MIC浓度的吗啉硝唑对消化链球菌和多形拟杆菌冲击2小时后，两株细菌在去除药物之后复苏时间明显滞后，与无药对照相比约滞后8-10h，说明吗啉硝唑是具有后效应的浓度依赖的杀菌剂体外PAE测定的局限性:因抗生素一旦在体内应用就无法被“冲洗”，在体内是无法精确测定PAE的在体内真正起作用的往往是亚MIC+PAE>PAE“耐药细菌”是如何产生的？天然固有耐药抗菌药物的筛选作用亚MIC药物浓度不是细菌耐药产生的重要原因体外诱导耐药的方法：在培养基中加入高于亲代株MIC的抗菌药物，利用抗菌药物的选择压力，从自发突变的敏感菌株中分离出耐药菌株，这是实验室培养耐药菌株的最常用方法血清或组织药物浓度用药后时间MPC模式图MSWMPCMIC

药物浓度在该范围内时抗生素敏感菌株被抑制不能抑制发生第一步突变的菌株耐药菌株亚群选择性增殖MPC：防耐药突变浓度MSW：耐药突变选择窗MIC：最低抑菌浓度耐利福平金黄色葡萄球菌突变株体内选择的临床研究利福平在清除金黄色葡萄球菌敏感菌的同时，可导致获得性耐药，其原因是利福平的MPC／MIC之比高达160000，也就是有非常大的MSWYouningLiu,JunchangCui.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,1172–1175应用包括利福平在内的抗结核药治疗患者372例,有63例前鼻腔携带金黄色葡萄球菌,携带率为16.9%,其中2例治疗前携带的菌株对利福平耐药对照组:鼻腔携带金黄色葡萄球菌的糖尿病患者,实验期间未用抗菌药物YouningLiu,JunchangCui.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,1172–1175GroupsPatientsinitiallycolonizedwithRFP-SS.aureusPatientscolonizedwithRFP-RS.aureusafter4weeks

PvalueTBpatientstreatedwithregimenscontainingRFP（n=372）5850.025Untreatedcontrols（n=200）390YouningLiu,JunchangCui.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,1172–1175PFGEYouningLiu,JunchangCui.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,1172–1175RFP对治疗前5株金黄色葡萄球菌1-A、2-A、3-A、4-A和5-A的MIC为0.004~0.008ug/ml,治疗后相应分离的菌株1-B、2-B、3-B、4-B和5-B的MIC为256~512ug/ml药代/药效动力学曲线AUC时间依赖性与时间有关，PAE较长浓度依赖性杀菌作用取决于峰浓度,有较长PAE抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、甲硝唑酮内酯类、两性霉素B、达托霉素、氟喹诺酮类多数β-内酰胺类、大环内酯类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶链阳霉素、四环素、阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药，替加环素，利奈唑胺主要参数T>MICAUC>MIC主要参数AUC/MIC，PAE或T1/2

主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC根据PK/PD的抗生素分类铜绿假单胞菌ATCC27853的杀菌曲线0246024602468Time(h)Log10cfu/mL23456789Tobramycincontrol¼MIC1MIC4MIC16MIC64MICTicarcillinCraigWA.ScandJInfectDisSuppl1991Ciprofloxacin药代/药效参数与疗效关系F.Scaglione,L.Paraboni/InternationalJournalofAntimicrobialAgents32(2008)294–301a.轻度感染（免疫功能正常）；b.严重感染且免疫功能异常；c.7.5mg/kgQ12h;d.7.5mg/kgQ8h;e.根据临床前研究；f.葡萄球菌和链球菌抗感染治疗时，临床对PK/PD参数的需求不是固定不变的，它与细菌种类、感染严重程度和抗生素种类有关时间依赖性抗菌药物

b-内酰胺类PK/PD与杀菌作用Bacteriostaticandbactericidalactivityofβ-lactamsdependondurationoftimethatfreedruglevelsexceedMIC1Carbapenemshaveshortest%time>MICrequirementcomparedtopenicillinsandcephalosporins1%Time>MICStatic(%)Bactericidal*(%)Cephalosporins35-4060-70Penicillins3050Carbapenems20401.DrusanoGL.NatRevMicrobiol.2004;2:289-300.*3logreductionincolony-formingunits.3“D”原则Drug1.PD优异的抗菌药物

(MIC90值低的药物)2.PK具有充分的用药量(安全性高的药物)Dose3.增加每天的用药次数4.增加每次的使用剂量Duration5.延长每次用药的持续时间时间依赖性药物使T>MIC最大化的方法增加每次给药剂量每次给药量加倍的情况下，Cmax大幅度提高，但T＞MIC％增加有限药物浓度MIC0.1101001000101224204816时间（小时）单倍剂量(g)2倍剂量(g)增加每日给药次数是使T＞MIC％最大化的更高效方法MIC=11gq8h1.5gq12hT>MIC

%65.4%49.2%美罗培南美罗培南3g/d连续输注

给予负荷剂量，用输液泵控全天24小时输注浓度MIC连续输注单次剂量增加持续输注时间连续输注美罗培南回顾性队列研究：美罗培南作为初始经验性治疗革兰氏阴性杆菌所致VAP患者两组分别为美罗培南1克每6小时一次连续输注美罗培南1克30分钟输注每6小时一次LorenteetalAnnalsofPharmacotherapy2006

连续输注组常规输注组临床治愈率 90.5% 59.6%

p<0.001延长哌拉西林/他唑巴坦的滴注时间，

能有效延长T＞MIC哌拉西林/他唑巴坦血药浓度(mg/L)治疗时间(h)吕扬,等.中华危重病急救医学.2013;25(8):479-483.纳入50例铜绿假单胞菌感染的医院获得性肺炎，治疗组方案为哌拉西林/他唑巴坦4.5g，iv，q6h，延长给药时间至3小时；对照组的治疗方案为哌拉西林/他唑巴坦4.5g，iv，q6h，每次静脉滴注30分钟，比较两组的临床治疗结果延长滴注时间组未延长滴注时间组哌拉西林/他唑巴坦血药浓度(mg/L)治疗时间(h)延长滴注时间组未延长滴注时间组铜绿假单胞菌的MIC=8ug/ml铜绿假单胞菌的MIC=16ug/ml延长滴注时间增加的T＞MIC延长滴注时间增加的T＞MIC

氨基糖甙类如何应用？日剂量一次应用提高疗效耳蜗细胞、肾小管上皮细胞摄取氨基糖甙类有“饱和现象”浓度依赖性抗菌药物MIC

T>MIC达标率%比阿培南对大肠杆菌的T>MIC累计达标率（%）比阿培南MCS肺炎克雷伯菌MIC累计分布曲线MICT>MIC达标率%比阿培南对铜绿假单胞菌的T>MIC累计达标率（%）比阿培南MCSChemotherapy2008;54:386–394TA%:300mgQ12H<300mgQ8H<600mgQ12H<600mgQ8H;0.5h静滴<持续静滴(8or12h)<3h静滴比阿培南不同给药方案Monte-Carlo模拟氨基糖苷类日剂量单次给药

1、提高抗菌活性氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量2、降低耐药性发生

GouldIM,MilneKandJasonC.DrugExpClinRes.1990;16:621~8.3、降低肾毒性

VerpootenGA,GiulianoRA,VerbistL,etal.ClinPharmacolTher1989;45:22-274、降低耳毒性

FishmanDN,KayeKM.InfectDisClinNirthAm,2000，14(2):47530只豚鼠复制肺炎模型后,随机分成：日剂量单次给药组(QD)，给予丁胺卡那100mg/kg肌注，1次/d;日剂量分2次给药组(BID)，给予丁胺卡那50mg/kg肌注，12h一次;对照组(C)，给予等量生理盐水肌注，1次/d阿米卡星日剂量单次与分两次给药的药效及毒性比较张歆刚,刘又宁,王睿.中华医学杂志,2002,82(5):356-356.阿米卡星日剂量单次与分两次给药的疗效比较治疗后72h，治疗组体温、外周血白细胞、体重减少量和肺组织匀浆菌落均显著低于非治疗组（P<0.05），但治疗组中的QD和BID两组间差异无显著意义（P>0.05）阿米卡星日剂量单次与分两次给药的肾毒性比较QD组用药2周时尿NAG酶、4周时血BUN及肾病理积分显著低于BID组，4周时Ccr显著高于BID组（P<0.05），提示QD组肾功能损害轻于BID组阿米卡星日剂量单次与分两次给药的耳毒性比较左图Qd组第5号豚鼠左耳第一回扫描电镜（×1700倍）外毛细胞局限的散在缺失；右图Bid组第6号豚鼠右耳第三回下段扫描电镜（×1110倍）外毛细胞广泛的散在缺失，累及第二排和第三排外毛细胞。环丙沙星治疗铜绿假单胞菌感染疗效与AUC0-24/MIC关系AUC0-24/MICEffectiverates细菌清除时间与环丙沙星AUIC024681012140255075100AUIC<125，32dAUIC125-250,6.6dAUIC>250,1.9d细菌清除率%时间（d）喹诺酮类如何应用？长半衰期短半衰期浓度依赖性抗菌药物重症感染（VAP、脓毒血症等）抗感染药物PK/PD的特殊性病理和医源性条件影响药物的分布和代谢PeaD,VialeP.ClinicalInfectiousDisease2006;42:1764-71胸水大量输液腹水纵隔炎水肿术后引流低蛋白血症药物滥用增加血流动力学的药物烧伤白血病低蛋白血症肾功能障碍透析增加增加减少抗生素稀析或流失考虑增加剂量抗生素肾排泄加快考虑增加剂量抗生素肾排泄减少考虑减少剂量危重病人细胞外液改