乙型肝炎的流行病学

乙型肝炎的流行病学5/9/20241乙型肝炎的流行病学HBV的流行乙型肝炎病毒（HBV）感染是世界上最常见的感染性疾病之一

超过3.5亿人存在慢性HBV感染

每年约1百万人死于HBV相关的慢性肝炎、肝硬化或肝细胞癌（HCC）WHOFactSheet20005/9/20242乙型肝炎的流行病学HBV流行与肝细胞癌（HCC）的发生HBV携带者的全球流行情况HBsAg携带者–流行情况 <2%

2–7%

>8%

资料不全原发HCC的年发生率病例数/100,000

人口 1–3

3–10

10–150

资料不全

WHO19995/9/20243乙型肝炎的流行病学乙肝病毒感染具有全球性影响患者队伍庞大严峻的自然结局慢性感染一旦形成，要消除就困难/不可能沉重的经济负担需要以下紧急行动来解决难题免疫接种计划

慢性感染患者的治疗干预教育推动传播/感染的预防HBV:一个全球性难题5/9/20244乙型肝炎的流行病学HBV的负担预期寿命下降生活质量丧失终生治疗HBV感染引起的肝病和并发症费用高昂HBsAg阳性患者:住院机会更多住院时间更长保健费用随CHB进展而增加Pereira.Transfusion2003;Steinkeetal.Gut20025/9/20245乙型肝炎的流行病学HBV与HIV一样是通过接触血液或体液传播的。然而，HBV的传染性比HIV高50-100倍。传播模式:围产期的/垂直的儿童-儿童传播不安全的注射和输血/输液性接触传播模式WHOFactSheet20005/9/20246乙型肝炎的流行病学传播方式的流行情况在高度地方性流行的地区，如东南亚，围产期传播是最主要的传播形式。在没有疫苗接种的国家，水平传播常见。在工业化国家，通过性活动和注射吸毒传播常见。WHOFactSheet20005/9/20247乙型肝炎的流行病学高危人群发生慢性乙型肝炎风险较大的个体：新生儿垂直传播小于3岁的婴儿免疫功能不全的个体接受化疗的患者血透患者接受移植患者5/9/20248乙型肝炎的流行病学HBV感染转归决定于感染时的年龄慢性感染有症状的急性感染出生1–6个月7–12月1–4岁大龄儿童和成年人感染时的年龄WHO2001感染结局（%）5/9/20249乙型肝炎的流行病学HBsAg阳性患者中，HBeAg阴性乙肝的流行因地区而不同，并且主要由感染的基因型决定。在地中海地区高达90%在亚太地区约为30–55%

在北欧约为30–50%在美国高达40%HBeAg阴性乙肝的流行在全球范围内不断增加2。1.Hadziyannis,Vassilopoulos.Hepatology2001;2.Funketal.JViralHepat2002HBeAg阴性乙肝的流行状况5/9/202410乙型肝炎的流行病学乙型肝炎病毒与疾病5/9/202411乙型肝炎的流行病学HBV的特征双链DNA病毒嗜肝病毒4个开放阅读框架高病毒血症高感染性

整合到宿主基因组在肝细胞损害中，宿主免疫应答起重要作用Ganem,Prince.NEnglJMed20045/9/202412乙型肝炎的流行病学DNA聚合酶HBVDNA包含乙肝病毒表面抗原的外部脂质包膜内部核心蛋白(HBcAg)HBeAgHBsAgHBV的示意图5/9/202413乙型肝炎的流行病学HBV的病毒蛋白前核壳前体蛋白,HBcAg

和HBeAg核壳C前-S1、前-S2

和HBsAg包膜S阅读框架蛋白质编码P聚合酶XX

蛋白HBVDNA

多聚酶X蛋白1,

X蛋白2

5/9/202414乙型肝炎的流行病学cccDNAHBVmRNA内质网高尔基体HBV

复制周期DNA

依赖聚合酶RNA依赖聚合酶新的细胞ReproducedfromAntiviralResearch,Vol64,Zoulim,pp1-15,Copyright2004,withpermissionfromElsevier胞核肝细胞5/9/202415乙型肝炎的流行病学HBV基因型基因型主要流行地区A欧洲西北部、美国、中部非洲B台湾、日本、印度尼西亚、中国、越南C东亚、台湾、朝鲜、中国、日本、越南D地中海地区、印度E西部非洲F中、南美洲G法国、美国Kaoetal.JGastroentHepatol20025/9/202416乙型肝炎的流行病学HBV基因型的相关含义？与HBV基因型相关的有：临床转归（进展到肝硬化和肝癌)前C区突变的发生率对于干扰素治疗的应答Kaoetal.JGastroentHepatol20025/9/202417乙型肝炎的流行病学疾病进展急性HBV感染90%

新生儿25–30%

儿童<10%成人进展的慢性肝炎肝硬化肝细胞癌死亡失代偿肝硬化静止的携带者EASLConsensusGuidelines.JHepatol2003;

Lok,McMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines)慢性感染15–40%爆发性肝衰竭~2%5/9/202418乙型肝炎的流行病学慢性感染的症状和结局慢性感染期间：血清ALT水平升高肝硬化：不能治愈，但如果活动性复制显著降低则可停止进展代偿性肝硬化：

肝硬化，但肝功能残留失代偿肝硬化：肝功能显著减退肝癌：世界范围内，HBV

是肝癌的首要原因死亡：严重的肝损害导致肝衰竭Hoofnagle,diBisceglie.NEnglJMed19975/9/202419乙型肝炎的流行病学<<>>HBeAg阳性HBeAg阴性/抗HBe阳性ALTHBV-DNA正常/轻度慢性乙肝中/重度慢性乙肝正常/轻度慢性乙肝无活动的携带者状态HBeAg阴性的慢性乙肝HBeAg阳性的慢性乙肝免疫耐受阶段低病毒复制阶段再激活阶段肝硬化无活动的肝硬化免疫清除阶段慢性乙肝感染的过程中/重度慢性乙肝肝硬化5/9/202420乙型肝炎的流行病学HBeAg阳性HBeAg阴性/anti-HBe阳性HBV自然史：HBeAg阴性乙肝的形成HBV感染的阶段复制/免疫耐受期HBeAg清除低复制期HBV再活化野生型HBV变异HBVBrunetto.JHepatol19915/9/202421乙型肝炎的流行病学慢性乙型肝炎的诊断和监测5/9/202422乙型肝炎的流行病学筛查、诊断和治疗对减少疾病负担的重要性确定HBV感染评估感染状态(急性、恢复或慢性)疾病的级别和阶段监测疾病进展肝细胞癌的早期检出治疗效果治疗预防HBV相关疾病的并发症预防其它感染5/9/202423乙型肝炎的流行病学感染复制血清学诊断的三个步骤疾病活动血清标志HBsAg、抗-HBc、抗-HBeHBeAg、HBVDNAALT123HBV感染的诊断：利用血清标志5/9/202424乙型肝炎的流行病学急性自限与慢性乙型肝炎患者的病毒和生化标志模式B

慢性HBV感染抗原或抗体水平WeekssinceexposureYearssinceexposure05101520482468>10HBVDNAHBeAgAnti-HBsHBsAgAnti-HBcAnti-HBeALTGanem,Prince.

NEnglJMed2004A

急性自限性HBV感染抗原或抗体水平WeekssinceexposureYearssinceexposure05101520482468>10HBVDNAHBeAgAnti-HBsHBsAgAnti-HBcAnti-HBeALT©2004MassachusettsMedicalSociety.Allrightsreserved5/9/202425乙型肝炎的流行病学HBeAg阳性慢性乙肝的典型病毒学和

生物化学标志HBsAg

检测2次，间隔至少6个月HBsAg两次均阳性没有出现抗-HBsHBVDNAHBeAg升高、波动、异常的ALT慢性HBV感染Lok,McMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines)5/9/202426乙型肝炎的流行病学HBeAg阴性慢性乙肝的诊断标准HBsAg阳性6个月以上HBeAg阴性6个月以上抗-HBe阳性6个月以上血清HBVDNA可检测到持续或间歇升高的ALT排除肝病的其他原因肝组织中有中到重度炎症坏死，与CHB相当Lok,McMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines)5/9/202427乙型肝炎的流行病学以下考虑治疗：HBeAg阳性、HBVDNA>105cp/mL和ALT>2xULNHBeAg阴性、HBVDNA>105cp/mL和ALT>2xULN以下考虑监测：HBeAg阳性、HBVDNA>105cp/mL、ALT≤2xULNHBeAg阴性、HBVDNA>105cp/mL、ALT≤2xULN以下不需治疗:HBeAg阴性、HBVDNA<105cp/mL、ALT≤2xULN

(如果ALT>1–2xULN，排除肝病的其他原因)患者何时存在进展性疾病的风险和需要治疗？*肝活检在帮助决定是否治疗方面非常有用

Lok,McMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines)5/9/202428乙型肝炎的流行病学HBeAg阳性慢性乙型肝炎—治疗目标、策略和指南5/9/202429乙型肝炎的流行病学HBeAg阳性乙肝治疗目标短期可行目标：推荐终点：HBeAg血清转换1其它终点：HBVDNA抑制、ALT复常长期目标预防/终止/减轻肝坏死发展成肝硬化、失代偿肝硬化或HCC

最终目标HBsAg血清转换延长无疾患生存期1.Lok,McMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines)5/9/202430乙型肝炎的流行病学

HBsAg血清转换：乙肝治疗的最终目标HBsAg血清转换:认为是治疗的最终目的与积极性的临床转归相关代表一个与急性感染患者实现有效控制HBV感染的相同的状态HBsAg血清转换使CHB最接近治愈但在较短时间内能实现转换的不常见Ganem,Prince.NEngJMed20045/9/202431乙型肝炎的流行病学

HBeAg血清转换:

HBeAg阳性乙肝持久缓解的标志在慢性HBV感染过程，HBeAg存在与进展性肝脏疾病相关HBeAg血清转换（HBeAg消失和抗-HBe出现）与以下相关：1–5

HBVDNA降低，ALT复常

临床病情缓解

组织学上炎症活动度显著减轻

HBsAg血清转换持续HBeAg血清转换（自发或干扰素诱导6–11）明显有利于长期转归（生存利益、无疾患生存期）

1.Realdietal.Gastroenterology1980;2.Hoofnagleetal.AnnInternMed1981;3.Liawetal.Gastroenterology1983;4.ChuetalHepatology1985;5.LiawetalHepatology1991;6.Hsuetal.Hepatology2002;7.Loketal.Gastroenterology1993;8.Niederauetal.NEngJMed1996;9.Lauetal.Gastroenterology1997;10.Krogsgaard.JViralHep1998;11.Linetal.Hepatology19995/9/202432乙型肝炎的流行病学HBeAg血清转换后的转归

HBeAg血清转换HBsAg消失/血清转换病情缓解防止HCC生存期延长Hoofnagle.AnnInternMed1981;Fattovich.Hepatology1986;

DiBisceglie.Gastroenterology1987;Niederau.NEngJMed1996;

Chu.Gastroenterology2002;vanZonneveld.Hepatology20045/9/202433乙型肝炎的流行病学84Niederauetal.NEngJMed1996病人生存率无并发症患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN

治疗获得HBeAg清除1.00.80.60.40.2IFN

治疗未获得HBeAg清除P=0.004*P=0.018**Accordingtotheproportionalhazardsmodel采用IFNα治疗取得HBeAg血清转换能够改善临床结局5/9/202434乙型肝炎的流行病学vanZonneveld.Hepatology2004治疗开始后的时间(年)46810121421.00.80.60.40.20HBeAg应答*无HBeAg应答HBsAg消失患者的比例*应答的定义标准为治疗的12个月内出现HBeAg消失50%HBeAg阳性患者清除HBeAg后HBsAg的应答IFN

治疗后的长期转归5/9/202435乙型肝炎的流行病学慢性乙肝的治疗策略有期限的治疗治疗后取得持续应答实现这种策略最好应用IFNα为基础的方案不需要持续用药的情况下，获得长期临床收益长期维持治疗患者只要处于治疗中，HBV被有效抑制的状态就能维持实现这种策略最好应用核苷/核苷酸类似物。治疗一旦终止，复发率高HBVDNA长期抑制能增加生存利益，但被耐药风险所抵销5/9/202436乙型肝炎的流行病学核苷/核苷酸类似物干扰素

慢性乙肝治疗的选择抗病毒作用抗病毒作用免疫调节作用T辅助细胞自然杀伤细胞细胞毒性T细胞抗原提呈细胞B细胞5/9/202437乙型肝炎的流行病学HBeAg阳性乙肝的现行治疗指南1.EASLConsensusStatement.JHepatol2003(EASLGuidelines);

2.Liawetal.JGastroenterolHepatol2003(APASLGuidelines);

3.Lok,McMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines)三个公布指南的推荐内容存在细微的差异推荐的一线治疗:EASL=IFN

1APASL=IFN

或拉米夫定2*AASLD=IFN

，拉米夫定或阿德福韦3推荐的治疗终点:

HBeAg血清转换3*IFN

用于ALT2-5xULN；拉米夫定用于ALT2–5xULN和>5xULN

5/9/202438乙型肝炎的流行病学改善临床结局的治疗策略一线治疗

疗程明确，持续应答（长期缓解）机会高如聚乙醇化干扰素

-2a或IFN

理想的特点

持续应答率高

明确的治疗期良好耐受性和安全性生存HBeAg血清转换是否*二线治疗维持治疗如核苷/核苷酸类似物

理想的特点

耐受性好

不诱导变异

良好的安全性*orIFN

contraindicated/nottolerated5/9/202439乙型肝炎的流行病学有限的治疗期更为持久的应答

(HBsAg消失/血清转换)不诱导抗药变异药理学改进，能做到1周1次给药与核苷酸类似物相比，不良反应较多CHB现行治疗的优点和局限比IFN更经济(如果仅给药1年)耐受性好持续应答虑比IFN低长期治疗抗药变异风险增加对发生拉米夫定抗药有效诱导变异低比拉米夫定更昂贵应答的持久性，长期安全性和

抗药风险尚不清楚拉米夫定阿德福韦有限的治疗期更为持久的应答

(HBsAg消失/血清转换)不诱导变异峰值相关的不良反应IFN派罗欣5/9/202440乙型肝炎的流行病学HBeAg阳性乙肝应答预测的基线因素1.EASLConsensusStatement.JHepatol2003(EASLGuidelines);2.Marcellin.EASL2002;3.Craxi.JHepatol2003;4.Erhardt.Hepatology2000;5.Hou.Hepatology2001对于常规IFN

、拉米夫定和阿德福韦1,2治疗前高ALT水平对于常规IFN

和拉米夫定的应答1低治疗前HBVDNA炎症坏死的程度高成年人感染针对常规IFN

的应答1,3–5基因型B(vsC)基因型A(vsD)5/9/202441乙型肝炎的流行病学

HBeAg阳性慢性乙型肝炎的核苷/核苷酸类似物治疗5/9/202442乙型肝炎的流行病学单一作用模式抑制病毒DNA多聚酶目前已获得批准的拉米夫定、阿德福韦即将批准的恩替卡韦(和其它)

核苷/核苷酸类似物5/9/202443乙型肝炎的流行病学拉米夫定5/9/202444乙型肝炎的流行病学单一作用模式以假核苷酸起作用链终止抑制病毒DNA多聚酶

拉米夫定5/9/202445乙型肝炎的流行病学拉米夫定治疗期间HBeAg阳性乙肝患者

的应答52

周对照HBeAg血清转化16–18%4–6%血清HBVDNA消失*44%16%ALT复常41–72%7–24%组织学改善49–56%23–25%HBsAg消失<1%0%应答的持久性50–80%NA*杂交或bDNA分析；NA=

未知AdaptedfromtheLok,McMahonAASLDPracticeGuidelines2003(availableatwww.AASLD.org)5/9/202446乙型肝炎的流行病学拉米夫定：需长期维持治疗以达到

HBeAg血清转换HBeAg血清转换

(%)5年疗程中，HBeAg血清转化率的变化Lok.Gastroenterology2004治疗年份16%17%23%28%35%9957736545611415/9/202447乙型肝炎的流行病学拉米夫定治疗停药后复发率

98个HBeAg阳性CHB患者

拉米夫定150mg/天

取得血清转化者的平均治疗时间为9.3±3

月

HBeAg血清转化2-4月后停用拉米夫定停药后复发率*治疗中应答HBeAg

血清转换

(%)1年2年复发*

(%)*ALT升高(94%),HBeAg再现(81%)Songetal.Hepatology200035%49%37%5/9/202448乙型肝炎的流行病学拉米夫定治疗获得的HBeAg血清转不如

IFN

持久累计HBeAg复发率（％）0 26 52 78 104 130156102030405060708090100治疗结束的周数拉米夫定IFN

AdaptedfromvanNunenetal.Gut2003HBeAg血清转换达到HBeAg血清转化患者治疗结束后的累计复发率5/9/202449乙型肝炎的流行病学1009080706050403020100612182430360M552V/I的累计检出率(%)治疗期间(月)拉米夫定耐药患者的M552V/I突变株的

累计检出率AdaptedfromLoketal.Hepatology20005/9/202450乙型肝炎的流行病学拉米夫定耐药随时间增加发生耐药的患者

(%)Loketal.Gastroenterology2003年23%46%55%71%65%5/9/202451乙型肝炎的流行病学肝硬化患者使用拉米夫定的维持治疗研究设计HBeAg阳性或检出HBVDNA的HBeAg阴性患者有高度纤维化的代偿性肝病（Ishak

纤维化计分4–6）拉米夫定维持治疗，100mg/天，对照组为安慰剂平均治疗期为32个月Liawetal.NEngJMed20045/9/202452乙型肝炎的流行病学肝硬化患者拉米夫定维持治疗疾病进展HCCChild-Pugh计分增加051015202505101520250510152025患者%患者%

患者%安慰剂n=215拉米夫定n=436Liawetal.NEngJMed2004年123然而，耐药的形成抵销了应答率5/9/202453乙型肝炎的流行病学野生株

(n=221)YMDD变异株

(n=209)(49%)时间

(月)0510152025061218243036发生YMDD突变后的疾病进展与时间的关系病情进展的患者(%)安慰剂

(n=215)5%13%21%Liawetal.NEngJMed20045/9/202454乙型肝炎的流行病学优点口服给药很少副作用对晚期患者安全(失代偿肝硬化，移植)与安慰剂相比，在晚期患者中减少疾病进展缺点治疗结束时的应答率较低持久缓解率低疗程不确定/长期维持治疗拉米夫定诱导的YMDD突变、耐药复发率高停止治疗后可能出现危及生命的ALT升高拉米夫定治疗CHB:小结5/9/202455乙型肝炎的流行病学阿德福韦5/9/202456乙型肝炎的流行病学015304560756%患者的百分率(%)12%安慰剂阿德福韦

10mgodHBeAg血清转化Marcellinetal.NEngJMed2003阿德福韦治疗期间HBeAg阳性乙肝

患者的应答EOT应答(48

周)25%53%HBeAg消失11%24%组织学改善5/9/202457乙型肝炎的流行病学拉米夫定和阿德福韦耐药率随时间增加发生耐药的患者

(%)拉米夫定11.Loketal.Gastroenterology2003;2.Qietal.JHepatol2004阿德福韦2年23%46%55%71%65%4%2%0%NANANA=无资料5/9/202458乙型肝炎的流行病学阿德福韦对拉米夫定耐药患者的作用1.Petersetal.Gastroenterology2004;2.Benhamouetal.

EASL2002;3.Schiffetal.Hepatology2003阿德福韦对拉米夫定耐药的HBV有效1，且对特殊患者群体有效:HBV/HIV

合并感染2接受肝移植前后的患者（OLT)3

5/9/202459乙型肝炎的流行病学1.Heathcoteetal.AASLD2001;2.ChangetalEASL2004;3.Shiffmanetal.EASL2004阿德福韦与治疗后的ALT升高有关(~24%患者，>10xULN)在HBeAg阳性和阴性患者中，阿德福韦停药后血清HBVDNA

水平回复到基线1尽管近期资料提示，HBeAg血清转化在停药后能维持，2但HBsAg血清转化非常少见3阿德福韦和停药5/9/202460乙型肝炎的流行病学阿德福韦治疗慢性乙肝患者:小结优点对拉米夫定耐药患者有效对移植和HBV/HIV合并感染患者安全口服给药很少副作用缺点治疗结束时的应答率中等持久治疗应答的证据不足肾功能不全时需调整剂量1停止治疗后ALT升高2

低水平的病毒抵抗31.Knightetal.JHepatol2002;2.Zengetal.AASLD2004;3.Xiongetal.EASL20035/9/202461乙型肝炎的流行病学恩替卡韦5/9/202462乙型肝炎的流行病学Changetal.AASLD2004恩替卡韦48周(EOT)0.5mgqd(n=354)拉米夫定48周(EOT)100mgqd(n=355)P值HBeAg血清转化21%18%NS检测不到HBVDNA*69%38%<0.0001组织学改善(主要终点)72%62%0.0085恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者*<400cp/mL5/9/202463乙型肝炎的流行病学恩替卡韦与拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者的比较恩替卡韦

0.5mgqd拉米夫定

100mgqdChangetal.AASLD20045021%18%010203040n=354n=355P=NSHBeAg血清转化(%)10-6.98log10-5.46log10-8-7-6-5-4-3-2-10012243648周***PCR检测的HBVDNA(log拷贝/mL)10-6.98log10-5.46log10-8-7-6-5-4-3-2-10012243648****治疗中每次比较均为

P<0.0001HBVDNA抑制5/9/202464乙型肝炎的流行病学优点治疗结束时的病毒应答好，但HBeAg血清转换水平中等(与拉米夫定相近)口服给药很少副作用与拉米夫定相比，耐药发生率更低缺点缺乏长期持续应答资料可能存在停止治疗后ALT升高对于拉米夫定耐药患者，延长治疗可引起新的突变恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者:小结5/9/202465乙型肝炎的流行病学普通a干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者

5/9/202466乙型肝炎的流行病学

干扰素(IFN)两种作用方式免疫活性增强MHCI

类蛋白的表达激活

CTL和

NK细胞抗病毒介导2‘,5‘-寡聚腺酸聚合酶，清除病毒诱导蛋白激酶Kuhlen,Samuel.Virology1999;Gale,Katze.PharmacolTher19985/9/202467乙型肝炎的流行病学a干扰素IFN

的作用方式抗病毒活性免疫活性T辅助细胞自然杀伤细胞细胞毒

T细胞抗原递呈细胞B细胞5/9/202468乙型肝炎的流行病学各研究中的不同点病人的特性治疗的剂量和疗程随访时间研究终点

差异较大的应答谱总体上，从12%到

44%亚洲人群为主时，从12%

到

25%3,12,13对普通干扰素的应答明显优于对照普通

IFN

对于

HBeAg阳性乙肝总体疗效1.DiBisceglie1993;2.Chen1999;3.Lok1992;4.Perrillo1990;5.Wong1995;

6.Carreno1987;7.Thomas1994;8.Alexander1987;9.Fattovich1989;10.Hoofnagle1988;

11.Realdi1990;12.Cooksley2003;13.Yuen2001;14.Schalm20005/9/202469乙型肝炎的流行病学HBeAg阳性乙肝在治疗结束后对普通干扰素的应答人群 持续时间HBeAg消失/血清转化率总人群

12–52weeks12–44%(2–12月f/u)白种人 12–52weeks19–44%(2–12月

f/u)亚洲人 12–24weeks12–28%(6–12

月

f/u)1.DiBisceglieetal.AmJGastroenterol1993;2.Fattovichetal.JHepatol1989;3.Yalcinetal.ClinInfectDis2003;4.Thomasetal.JViralHepat

1994;

5.Cooksleyetal.JViralHepat2003;6.Loketal.Lancet1988;

7.Loketal.Gastroenterology1992;8.Yuenetal.Hepatology2001*以治疗为目的的分析5/9/202470乙型肝炎的流行病学普通干扰素治疗结果的Meta分析15个HBeAg阳性慢性乙肝患者的随机对照试验的Meta分析总病例=837患者用普通干扰素a治疗至少3个月治疗结束后至少随访6个月Wongetal.AnnalsIntMed19935/9/202471乙型肝炎的流行病学普通干扰素治疗结果的Meta分析1.81217337.837010203040HBsAg转阴HBeAg消失HBVDNA<106cp/mLIFN

-治疗无治疗对照患者主要感染HBVA基因型患者%Wongetal.AnnalsIntMed19935/9/202472乙型肝炎的流行病学干扰素治疗对HBeAg阳性乙肝

长期的益处12个研究的Meta-分析(n=1975)765干扰素治疗/1210不治疗追踪范围：2.1–8.9年(平均6.1)†8.7%4.9%肝病相关性死亡3.2%1.9%发展为HCC13.3%9.9%疾病失代偿2.6%11.4%HBsAg转阴无治疗IFN

Craxietal.JHepatol2003Long-termresponseintreatment-freefollow-up†Treatmentduration:4–6months5/9/202473乙型肝炎的流行病学00.10.20.30.40.50.60.701224364860728496月HBeAg

消失率％治疗组对照组P<0.001干扰素

治疗HBeAg阳性乙肝长期追踪结果Longtermresponseintreatment-freefollow-up†Treatmentduration:4–6monthsNiederauetal.NEngJMed19965/9/202474乙型肝炎的流行病学84Niederauetal.NEngJMed1996IFN

治疗后HBeAg血清转化与临床转归改善相关存活患者的比例无肝脏并发症的患者比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN

-治疗并HBeAg

清除1.00.80.60.40.2IFN

-治疗无

HBeAg清除P=0.004*P=0.018**Accordingtotheproportionalhazardsmodel5/9/202475乙型肝炎的流行病学IFN

治疗与延长存活率相关年AdaptedfromvanZonneveldetal.Hepatology20041510501.00.80.60.40.20基线有肝硬化基线无肝硬化1510501.00.80.60.40.20应答者无应答者患者存活比例年5/9/202476乙型肝炎的流行病学Janssenetal.Hepatology199928324052周HBeAg消失%IFN

治疗HBeAg阳性乙肝：延长疗程，提高疗效Randomisation162420364448病人(n=162)接受IFN

治疗16周

17%

获得HBeAg应答

16周时仍然HBeAg阳性的病人(n=118)随机接受: –继续IFN

治疗16周 –未继续治疗(标准疗程)28%12%↑P=0.045/9/202477乙型肝炎的流行病学拉米夫定停药后HBeAg的复发率

高于IFN

累积HBeAg血清转化复发％0 26 52 78 104 130156102030405060708090100治疗结束后的时间（周）LAMIFN

AdaptedformvanNunenetal.Gut2003患者治疗结束后的HBeAg血清转化累积复发率54%32%5/9/202478乙型肝炎的流行病学优势两种作用方式确定的治疗时间:4–6月对疾病转归和无并发症生存的积极影响可通过延长治疗提高应答不足较低的治疗结束后应答率较低的持续应答率

一周3次皮下给药较大的副作用不能用于失代偿性肝硬化IFN

治疗CHB:小结5/9/202479乙型肝炎的流行病学聚乙二醇化IFN

-2b治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎及其与派罗欣®的比较研究5/9/202480乙型肝炎的流行病学聚乙二醇化IFN

-2b

拉米夫定:研究设计聚乙醇化IFN

-2b100µgqw*+拉米夫定100mgqd

聚乙醇化IFN

-2b100µgqw*+口服安慰剂qd

0随访26周78研究周数随机52周治疗末78周随访末在这个研究人员发起的研究中，HBeAg阳性乙肝患者被随机按1:1的比例分组ITT人数:n=2663252*在第32–52周聚乙醇化IFN

-2b的剂量减至50μg

Janssenetal.Lancet20055/9/202481乙型肝炎的流行病学聚乙二醇化IFN

-2b

拉米夫定:研究终点主要疗效终点在随访结束时（第78周）HBeAg消失次要疗效终点包括:HBeAg血清转化HBVDNA抑制<200,000拷贝/mLHBVDNA抑制<400

拷贝/mLALT复常HBsAg血清转化组织学改善

Janssenetal.Lancet20055/9/202482乙型肝炎的流行病学01020304050聚乙二醇化IFN

-2b

拉米夫定

HBeAg消失和HBeAg血清转化n=136n=13635%36%29%29%n=130n=130聚乙醇化IFN

-2b+安慰剂聚乙醇化IFN

-2b+拉米夫定HBeAg消失HBeAg血清转化

Janssenetal.Lancet2005患者(%)随访结束时5/9/202483乙型肝炎的流行病学HBVDNA水平与时间的关系

Janssenetal.Lancet2005345678908162432404856647280周HBVDNA水平(geq/mL)聚乙二醇化IFN

-2b

+拉米夫定

(n=130)聚乙二醇化IFN

-2b(n=136)治疗中的HBVDNA抑制5/9/202484乙型肝炎的流行病学治疗结束时的HBeAg血清转化治疗结束时的HBeAg血清转化率29%29%n=136n=130聚乙醇化IFN

-2b+安慰剂聚乙醇化IFN

-2b+拉米夫定5/9/202485乙型肝炎的流行病学不同基因型患者在PEG-IFN-2b+/-

拉米夫定治疗的后HBeAg消失率HBV基因型47%44%28%25%ACDB

Janssenetal.Lancet2005发生HBeAg消失患者(%)n=90n=23n=39n=1035/9/202486乙型肝炎的流行病学聚乙二醇化IFN

-2b

研究小结

Janssenetal.Lancet2005在治疗结束时，聚乙二醇化IFN

-2b联合治疗组的

HBeAg消失率、HBVDNA抑制和ALT复常显著高于聚乙醇化IFN

-2b单用然而，治疗结束后的26

周，两组在持续应答方面检测不到显著的差异。感染基因型A的患者HBeAg消失(主要疗效终点)率最高不良事件类似常规干扰素；12%

患者出现严重的不良事件31%的患者需要调整剂量，9%的患者停止治疗5/9/202487乙型肝炎的流行病学聚乙二醇化IFN

-2b

研究结论作者的结论是聚乙二醇化IFN

-2b

联合拉米夫定的效果不优于其单用由于没有既定HBV治疗方法做为参照，不能将聚二乙醇化IFN

-2b

与既定治疗方法（拉米夫定）进行比较5/9/202488乙型肝炎的流行病学聚乙二醇化IFN

-2a（派罗欣®）和聚乙二醇化IFN

-2b的研究比较5/9/202489乙型肝炎的流行病学CHB中的聚乙醇化IFN研究比较聚乙醇化IFN

-2a(派罗欣1)聚乙醇化IFN

-2b2研究人群542266用已知制剂作为比较对象Yes(拉米夫定)No治疗时间;随访时间48周;24周52周;26周ALT水平包含ALT低/轻微升高的患者(28%，基线ALT1≤2xULN；7%，基线ALT正常)只入选随机分组前8周内2次ALT水平≥2xULN的患者研究剂量180µgqw

剂量不变100µgqw；32

周后剂量减为

50µgqw随访结束时的研究终点1.HBeAg血清转化

1.HBeAg消失2.HBVDNA<100,000cp/mL2.HBVDNA<200,000cp/mL3.HBVDNA<400cp/mL3.HBVDNA<400cp/mL1.Lauetal.AASLD2004;2.Janssenetal.Lancet20055/9/202490乙型肝炎的流行病学聚乙二醇化IFN研究:患者的基线特征*聚乙醇化IFN

-2a(派罗欣1)聚乙醇化IFN

-2b2种族:白种人

亚洲人7%86%74%20%基因型:A B

C

D

7%28%59%4%34%9%15%39%基线平均ALT(xULN)3.74.4基线平均(log拷贝/mL)10.09.11.LauetalAASLD2004;2.JanssenetalLancet2005*foralltreatmentarmscombined5/9/202491乙型肝炎的流行病学派罗欣®

(聚乙二醇化IFN

-2a40kD)治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎5/9/202492乙型肝炎的流行病学派罗欣治疗HBeAg阳性乙肝的

II期临床试验5/9/202493乙型肝炎的流行病学派罗欣HBeAg阳性乙肝的II期“理念检验”研究JournalofViralHepatitis,2003,10,298–3055/9/202494乙型肝炎的流行病学随访24周周48例数：194

例数随机分配180

g

派罗欣

qw270

g

派罗欣

qw治疗至24周末061218244.5MIUIFN

-2atiw

90

g

派罗欣

qw随访至48周末派罗欣II临床研究设计Cooksleyetal.JViralHepat20035/9/202495乙型肝炎的流行病学研究目的比较用派罗欣（peginterferonalfa-2a[40KD]）90mg,180mg和270mg

每周一次和传统IFNa-2a4.5MIU每周3次,治疗HBeAg阳性的慢性乙肝患者24周的效果和安全性Cooksleyetal.JViralHepat20035/9/202496乙型肝炎的流行病学主要入选标准

HBeAg-阳性慢性乙肝

PCR(AMPLICOR)检出

HBVDNA>500,000copies/mL血清

ALT:2xULN<ALT<10xULN肝活检符合慢乙肝<20%

研究对象有硬化代偿期的肝脏疾病(Child-PughClassA)血液学情况白细胞计数1.5x103/mm3

血小板计数

90x103/mm3Cooksleyetal.JViralHepat20035/9/202497乙型肝炎的流行病学患者人口学资料男性38(75%)34(69%)35(76%)36(75%)亚洲人48(93%)46(100%)46(100%)47(98%)平均年龄(年)31313230肝硬化(%)88910ALT基线(xULN)3.24.23.53.4PEGASYS(40KD)270µg

n=48PEGASYS(40KD)180µg

n=46PEGASYS

(40KD)90µg

n=49IFN

-2a4.5MIU

n=51Cooksleyetal.JViralHepat20035/9/202498乙型肝炎的流行病学派罗欣治疗后应答的评价指标血清学应答随访结束:HBeAg消失,HBeAg

血清转化治疗时:HBeAg定量联合应答ALT正常HBVDNA<500,000copies/mLHBeAg

消失有用药意向的人群用PCR方法检测HBVDNACOBASAMPLICOR®

(敏感性400copies/mL)HBeAg定量AbbottAxSYMCooksleyetal.JViralHepat20035/9/202499乙型肝炎的流行病学治疗中降低HBVDNA定量结果Log10HBVDNA(copies/ml)研究周数56789104812162024270μgPEGASYS(40KD)180μgPEGASYS(40KD)90μgPEGASYS(40KD)4.5MIUIFN

-2aCooksleyetal.JViralHepat20035/9/2024100乙型肝炎的流行病学90g随访结束后的联合应答†

P=0.036*HBeAg消失,

HBVDNA<500,000copies/mL,andALT正常0510152025304.5MIUIFN-2a患者*(%)180g

270g

12%n=5127%n=4928%n=4619%n=48派罗欣Alldoses24%†n=143Cooksleyetal.JViralHepat20035/9/2024101乙型肝炎的流行病学派罗欣

随访结束时的个体应答4.5MIUIFN

-2atiw(n=51)180mgPEGASYSqw(n=46)HBeAg消失25%35%HBeAg血清转化25%33%HBVDNA抑制25%39%ALT正常26%35%*<500,000copies/mLCooksleyetal.JViralHepat20035/9/2024102乙型肝炎的流行病学结论派罗欣每周一次治疗HBeAg阳性慢乙肝是个重要的承诺证明派罗欣

180µg

在提高HBeAg转换和DNA抑制、诱导联合应答方面有明显优势派罗欣有良好的耐受性*HBeAg消失,HBVDNA<500,000copies/mL,ALT正常5/9/2024103乙型肝炎的流行病学HBeAg阳性慢性乙肝的派罗欣III期

临床试验5/9/2024104乙型肝炎的流行病学派罗欣HBeAg阳性慢性乙肝的III期临床试验FirstpresentedatAALSD2004byGeorgeKKLau,representinginvestigatorsfrom15countriesPeginterferonalfa-2aasmonotherapyandin

combinationwithlamivudineversus

lamivudinemonotherapyinpatientswith

HBeAg-positivechronichepatitisB5/9/2024105乙型肝炎的流行病学研究方案HBeAg-阳性乙肝患者随机按1:1:1

比率分配ITT人群:

n=814拉米夫定100mgqd派罗欣180

gqw+拉米夫定100mgqd派罗欣180

gqw+口服安慰剂

qd0244824周随访72研究周数随机分配治疗48周结束随访72周结束Lauetal.AASLD20045/9/2024106乙型肝炎的流行病学主要入选标准HBsAg-阳性>6月HBeAg-阳性Anti-HBs-阴性HBVDNA>500,000cp/mL

(COBASAMPLICORHBVMONITOR®)血清

ALT

>1,但

10x正常值肝活检证实慢性乙肝Lauetal.AASLD20045/9/2024107乙型肝炎的流行病学主要排除标准

失代偿肝病合并HAV,HCV,HDVorHIV研究前6个月以内开始抗病毒治疗Lauetal.AASLD20045/9/2024108乙型肝炎的流行病学研究终点主要终点(随访结束后的标准)HBeAg血清转化HBVDNA<100,000cp/mL (COBASAMPLICORHBVMONITOR®)Lauetal.AASLD20045/9/2024109乙型肝炎的流行病学基线特性派罗欣

+安慰剂(n=271)派罗欣

+拉米夫定(n=271)拉米夫定(n=272)男性

(%)79%77%79%种族

欧美人(%)

亚洲人(%)9%87%8%87%12%85%平均年龄(年)323232平均体重

(kg)666667平均基线ALT(xULN)3.83.83.4平均基线HBVDNA

(log10cp/mL)9.710.110.1桥连纤维化/硬化*(%)18%15%17%曾使用拉米夫定(%)11%9%15%曾使用传统IFN

(%)11%12%12%*asassessedbyinvestigatorsLauetal.AASLD20045/9/2024110乙型肝炎的流行病学治疗结束后24周(72周)HBeAg血清转化32%19%HBeAg血清转化患者(%)派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定拉米夫定27%n=271n=271n=272P=0.232(OR=0.8)P=0.023(OR=1.6)P<0.001(OR=2.0)Lauetal.AASLD20045/9/2024111乙型肝炎的流行病学治疗期随访期疗程增加HBeAg血清转化率提高研究周数HBeAg血清转化(%)27%24%20%32%27%19%派罗欣+安慰剂拉米夫定派罗欣+拉米夫定P=0.023P<0.001Lauetal.AASLD20045/9/2024112乙型肝炎的流行病学HBeAg血清转化患者(%)27/9219/9329%20%20%19/9630%27%16%41%37%28%HBeAg血清转化率与基线ALT水平的关系36/12130/11120/12924/5825/6713/47

2xULN2–5xULN>5xULN派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定拉米夫定

ALTLauetal.AASLD20045/9/2024113乙型肝炎的流行病学12/234/183/1552%22%20%23/7624/8217/7330%29%23%31%28%18%22%18%18%50/16243/15629/1622/92/113/17基因型派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定拉米夫定随访结束后的HBeAg血清转化率

(72周)与基因型的关系HBeAg血清转化患者(%)Cooksleyetal.EASL20055/9/2024114乙型肝炎的流行病学HBeAg血清转化患者(%)37/7020/5653%36%31%24/7828%27%17%18%21%10%随访结束后的HBeAg血清转化

(72周)与基线

HBVDNA39/13840/14721/12311/6314/687/71

9.07(1stQuartile)9.07–10.26>10.26(4thQuartile)

HBVDNA(log10cp/mL)派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定拉米夫定

Cooksleyetal.EASL20055/9/2024115乙型肝炎的流行病学随访（第72周）末的HBVDNA<100,000cp/mL32%22%HBVDNA<100,000cp/mL患者

(%)派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定拉米夫定34%n=271n=271n=272P=0.652(OR=1.1)P=0.003(OR=1.8)P=0.012(OR=1.6)Lauetal.AASLD20045/9/2024116乙型肝炎的流行病学随访（第72周）末的HBsAg消失和血清转换*

派罗欣

+安慰剂

(n=271派罗欣+拉米夫定

(n=271)拉米夫定(n=272)HBsAg消失，n(%)9(3%)11(4%)2(<1%)P=0.012P=0.033HBsAg血清转换，n(%)8(3%)8(3%)0(0%)*

HBsAg消失和抗-HBs出现P=0.004P=0.004Lauetal.AASLD20045/9/2024117乙型肝炎的流行病学依据基因型的HBsAg血清转换派罗欣

+安慰剂

(n=271)派罗欣+拉米夫定

(n=271)拉米夫定

(n=272)HBsAg血清转换8(3%)

P=0.004*8(3%)

P=0.004*0基因型A–D**A5/23(22%)2/18(11%)-B0/76(0%)1/82(1%)-C3/162(2%)4/156(3%)-D0/9(0%)0/11(0%)-Hadziyannisetal.EASL2005*Vs拉米夫定**一患者感染基因型H，且达到HBsAg血清转换5/9/2024118乙型肝炎的流行病学派罗欣与拉米夫定比较，停药24周后的以下应答率显著提高：HBeAg血清转换HBVDNA应答(<100,000cp/mL)派罗欣联合拉米夫定与派罗欣单用比较，疗程结束后的持续应答无提高HBsAg血清转换在派罗欣（±拉米夫定）患者中有16例，相比之下，拉米夫定单用患者中却没有小结Lauetal.AASLD20045/9/2024119乙型肝炎的流行病学聚乙醇化IFN

-2a40kD（派罗欣）的有效性和安全性记录，加上明确的治疗期限支持其作为HBeAg阳性乙肝的一线治疗。结论Lauetal.AASLD20045/9/2024120乙型肝炎的流行病学HBeAg阴性慢性乙型肝炎-治疗目标、策略和指南5/9/2024121乙型肝炎的流行病学HBeAg阴性慢性乙肝的危险性疾病进程后期HBV持续复制(HBVDNA>105–106cp/mL)ALT升高/波动，伴有进行性炎症坏死和纤维化临床转归不良自发缓解罕见发生肝硬化，临床失代偿和肝细胞癌（HCC）机会更多更为“难治”对现行治疗应答率低5/9/2024122乙型肝炎的流行病学HBeAg阴性乙肝治疗的目标短期可行目标显著减少血清HBVDNA，ALT复常长期目标预防/终止/减轻肝坏死发展成肝硬化诱导HBsAg血清转化预防/减少临床并发症和延长生存期AdaptedfromAASLDGuidelinesLok,McMahon.Hepatology20045/9/2024123乙型肝炎的流行病学IFN

治疗HBeAg阴性乙肝患者的生存情况

AdaptedfromPapatheodoridisetal.JHepatol2001年年4681012142IFN

治疗:持续应答未治疗IFN

治疗:无持续应答P=0.027SRvsnon-SR P=0.019SRvsnon-SRP=0.048SRvsuntreated P=0.012SRvsuntreated4681012142患者生存的比例无并发症患者的比例1.00.80.60.40.21.00.80.60.40.25/9/2024124乙型肝炎的流行病学

HBsAg血清转换：CHB治疗的最终目标HBsAg血清转换1

:认为是治疗的最终目的与积极性的临床转归相关代表一个与急性感染患者实现有效控制HBV感染的相同的状态HBsAg血清转换构成CHB最接近治愈的转归但在较短时间内能实现转换的不常见Ganem,Prince.NEngJMed20045/9/2024125乙型肝炎的流行病学HBeAg阴性的慢性乙肝的治疗策略有限期的疗程治疗停止后的持续应答（长期缓解）实现这种策略最好应用IFN为基础的方案不需要持续用药的情况下，获得长期临床收益长期维持治疗患者只要处于治疗中，HBV被有效抑制的状态就能维持实现这种策略最好应用核苷类似物。治疗一旦终止，复发率高HBVDNA长期抑制能带来生存利益，但被药物耐药风险所抵销5/9/2024126乙型肝炎的流行病学核苷/核苷酸类似物干扰素

CHB治疗的选择抗病毒作用抗病毒作用免疫调节作用T辅助细胞自然杀伤细胞细胞毒性T细胞抗原提呈细胞B细胞5/9/2024127乙型肝炎的流行病学HBeAg阴性乙肝的治疗指南1.EASLConsensusStatement.JHepatol2003(EASLGuidelines);

2.Liawetal.JGastroenterolHepatol2003(APASLGuidelines);

3.Lok,McMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines)需要长期治疗(≥12月)，最理想的治疗期限不清楚1–3一线治疗:EASL=IFN

1APASL=IFN

或拉米夫定

2*AASLD=IFN

、拉米夫定或阿德福韦3**治疗终点:持续ALT复常+采用PCR检测不到HBVDNA3**IFN

或阿得福韦适合长期治疗的需求*IFN

比拉米夫定有更好的持续应答5/9/2024128乙型肝炎的流行病学限定的治疗期限更为持久的应答

(HBsAg消失/血清转换)不诱导抗药药理学记录改进，能做到1周1次给药与核苷酸类似物相比，不良反应较多CHB现行治疗的优点和局限比IFN更经济(如果仅给药1年)耐受性好应答的持久性比IFN低长期治疗抗药变异风险增加对拉米夫定抗药变异株有效诱导变异低比拉米夫定更昂贵应答的持久性，长期安全性和

抗药风险尚不清楚拉米夫定阿德福韦限定的治疗期限更为持久的应答

(HBsAg消失/血清转换)不诱导突变峰值相关的不良反应IFN派罗欣5/9/2024129乙型肝炎的流行病学改善临床转归的治疗策略一线治疗

疗程明确，持续应答（长