第二章 药物代谢动力学课件

第二章药物代谢动力学------机体对药物的作用第二章药物代谢动力学

主要研究药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化及体内药物浓度随时间变化的规律(运用数学原理和方法研究药物在体内的量变)。第二章药物代谢动力学第二章药物代谢动力学第一节药物的体内过程一、药物分子的跨膜转运二、药物的吸收及给药途径三、药物的分布及药物与血浆蛋白结合四、药物的代谢五、药物的消除第二节药物的速率过程一、药动学基本原理二、药动学参数及其基本计算方法第二章药物代谢动力学第二章药物代谢动力学

药物要产生特有的效应，必须在作用部位达到适当浓度。要达到适当浓度，与药物剂量及药动学有密切相关，它对药物的起效时间、效应强度、持续时间有很大影响。

本章主要掌握药物吸收、分布、代谢和排泄的基本规律，熟悉常用药动学参数的意义。第二章药物代谢动力学

第一节药物的体内过程一、药物的跨膜转运及药物转运体

药物的体内过程（ADME），必须跨越多层生物膜，进行多次转运。转运：药物吸收、分布、消除的过程。第二章药物代谢动力学第二章药物代谢动力学（一）药物的转运方式生物膜是由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。由于生物膜的脂质性的特点，故只有脂溶性大、极性小的药物较易通过。第二章药物代谢动力学第二章药物代谢动力学1、被动转运(下山转运或顺流转运)：是指药物借助细胞膜两侧存在的药物浓度梯度或电位差，以电化学势能差为驱动力，从高浓度侧向低浓度侧扩散。分类：简单扩散和易化扩散两种。

药物的跨膜转运方式，按其性质不同可分为三大类：第二章药物代谢动力学（1）简单扩散①脂溶扩散（lipiddiffusion）：即药物通过溶于脂质膜而被动扩散。绝大多数药物是通过该方式转运，是药物转运最常见、最重要的形式。②水溶扩散（aqueousdiffusion）也称膜孔扩散、滤过扩散或限制扩散：指分子量小、分子直径小于膜孔的水溶性物质如尿素、水、乙醇等，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压一侧的过程。第二章药物代谢动力学①不消耗能量；②不需要载体；③无饱和现象；④无竞争性抑制现象。简单扩散的特点：第二章药物代谢动力学②药物的脂溶性：药物的脂溶性用油／水分配系数表示，分配系数越大，药物扩散就越快。注：油/水分配系数是指药物在有机溶媒中的溶解度/药物在水中的溶解度。

影响因素：①膜两侧浓度差：药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快，当膜两侧浓度相同时，扩散即停止。

第二章药物代谢动力学③药物的解离度

：非解离型药物因其脂溶性大，能溶入脂质膜中，才易于通过生物膜。而解离型一般较难通过，被限制在膜的一侧，称其为离子障（iontrapping）现象。④药物所在环境的pH。决定药物的解离度。第二章药物代谢动力学pH对弱酸或弱碱类药物的影响，可用数学公式进行定量计算。

对弱酸性药物：10pH-pKa=[解离型]/[非解离型]①10pH-pKa=[A-]/[HA]对弱碱性药物：10pKa-pH=[解离型药]/[非解离型]②10pKa-pH=[BH+]/[B]第二章药物代谢动力学归纳：弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸收多，排泄少；而在碱性环境中，解离多，吸收少，排泄多。当药物pKa不变时，改变溶液的pH，可明显影响药物的解离度，从而影响药物的跨膜转运。

第二章药物代谢动力学归纳为：“酸酸少易，酸碱多难”。解释为：“酸酸少易”-弱酸性药物在酸性体液中解离少，容易透过细胞膜；“酸碱多难”-弱酸性药物在碱性体液中解离多，则很难透过细胞膜。例如，临床上口服苯巴比妥等弱酸性药物中毒时，用碳酸氢钠洗胃，就是因为碳酸氢钠碱化中毒药物的吸收环境，使苯巴比妥的解离型增多，减少其吸收而解毒。第二章药物代谢动力学（2）易化扩散（facilitateddiffusion）易化扩散指顺浓度差的载体转运，故又称载体转运。一些亲水性物质（葡萄糖、氨基酸等）和带电荷的离子（K+、Na+、Ca2+等）不能透过细胞膜上的脂质双分子层，必须借助膜上的一种特殊的蛋白质作为载体进行转运，其转运的速度比脂溶扩散要快。包括载体介导的易化扩散和通道介导的易化扩散。第二章药物代谢动力学①载体介导的易化扩散:

在膜高浓度侧载体选择性的与某物结合，引起构象发生变化，载体移向细胞膜低浓度一侧，与结合物分离。特点：高度结构特异性(specificity)饱和现象(saturation)竞争性抑制(competition)顺浓度梯度，不需额外供能第二章药物代谢动力学第二章药物代谢动力学通道介导的易化扩散:

离子顺浓度梯度差移动。通道：与离子扩散有关的膜蛋白质，通道可瞬间激活与失活，跨膜电流

(transmembranecurrent)：当通道开放引起带电离子跨膜移动形成的电流

②经通道介导的易化扩散

(facilitateddiffusionviachannel)第二章药物代谢动力学

经通道易化扩散的特点:

①速度极快;(可达每秒106~108个离子)

②具有明显的离子选择性;③门控(gating)特性:通道“闸门(gate)”

可受某些因素的调控而开闭。第二章药物代谢动力学

门控通道的种类:

A.电压门控通道——受膜两侧电位差变化来控制开闭的通道。

B.化学门控通道——受膜两侧某些化学分子浓度变化来控制开闭的通道。也称配体门控通道。

C.机械门控通道——受膜两侧的机械力学因素变化来控制开闭的通道。第二章药物代谢动力学电压门控通道第二章药物代谢动力学化学门控通道（配体门控通道）第二章药物代谢动力学机械门控通道第二章药物代谢动力学2、主动转运（activetransport）：

药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一侧的转运，又称逆流转运、上山运动。

主动转运的特点：

（1）药物逆浓度差转运（2）耗能（3）需要载体（4）有饱和现象及竞争性抑制第二章药物代谢动力学

主动转运方式影响药物的排泄较大，与药物的吸收关系不大。如丙磺舒和青霉素在肾小管的主动排泌等都属于这种转运类型。由于两者在肾小管经同一分泌型转运体转运，当两者合用时，前者竞争抑制后者在肾小管的分泌，从而使青霉素的消除减慢，血中浓度升高，因此增强了青霉素的疗效。第二章药物代谢动力学主动转运的分类：（1）原发性主动转运（primaryactivetransport）：又称一次性主动转运。即直接利用ATP分解成ADP释放出的游离自由能来转运物质的方式。特点是：①转运体为非对称性，并具有与ATP结合的专属性结构区域；②将酶反应（ATP分解为ADP+Pi）与离子转运相结合，通过转运体构象改变来单向转运离子。第二章药物代谢动力学如Na+-K+-ATPase，也称钠钾泵（sodiumpump）：是存在于细胞膜（小肠上皮细胞和肾小管上皮细胞基底侧膜）上的一种具有ATP酶活性的特殊蛋白质，可被细胞膜内的Na+增加或细胞外K+的增加所激活，分解ATP释放能量，进行Na+、K+逆浓度和电位梯度的转运。ATP：Na+：K+＝1：3：2第二章药物代谢动力学当细胞内[Na+]升高或细胞外[K+]升高时,钠泵被激活。分解ATP供能，将Na+泵出细胞,同时将K+泵入细胞.第二章药物代谢动力学（2）继发性主动转运（secondaryactivetransport）：又称二次性主动转运。即不直接利用分解ATP产生的能量，而是与原发性主动转运中的转运离子相耦合，间接利用细胞内代谢产生的能量来进行转运。这种转运使物质跨膜转运的最普遍方式。作为驱动力的离子和被转运物质按同一方向转运者称为协同转运；按相反方向转运者称为交换转运或逆转运、对向转运。如Na+-H+交换泵。第二章药物代谢动力学第二章药物代谢动力学

极少数药物还可通过膜的运动促使大分子物质转运。膜动转运包括：胞饮：通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内的胞饮。胞吐：某些药物通过胞裂外排或出胞，从细胞内转运到胞外，即胞吐。3、膜动转运第二章药物代谢动力学第二章药物代谢动力学第二章药物代谢动力学受体介导入胞则是通过被转运物质与膜受体特异结合，二者一同凹入细胞内，再分离，细胞膜与受体均可以重复使用。通过这种方式入胞的物质很多，包括胰岛素及一些多肽类激素、内皮生长因子、神经生长因子、低密度脂蛋白颗粒、结合了铁离子的运铁蛋白、结合了维生素的运输蛋白质、抗体及一些细菌等。它与一般的入胞比较，速度快，特异性高。第二章药物代谢动力学第二章药物代谢动力学（二）药物转运体药物转运体（transporter）是跨膜转运蛋白，是药物载体的一种。转运体可分为：摄取性转运体（uptaketransporter）：是促进药物向细胞内转运，促进吸收的，如小肠的寡肽转运体1，促进寡肽的吸收。外排性转运体（effluxtransportor）：是将药物从细胞内排出，限制药物的吸收，其功能类似排出泵，如P-糖蛋白。第二章药物代谢动力学药物的吸收：药物自给药部位进入血液循环的过程。静脉注射和静脉滴注直接进入血液，没有吸收过程。吸收速率和程度受药物的理化性质、剂型、吸收部位的血流量、给药途径等因素影响。二、药物的吸收及给药途径第二章药物代谢动力学影响药物吸收的因素：药物的理化性质：（1）脂溶性：脂溶性药物可溶于生物膜的类脂中而扩散，故较易被吸收。（2）解离度：解离度大不易被吸收。（3）分子量：分子量大的水溶性药物不易被吸收，分子量小的水溶性药物可以自由生物膜的膜孔扩散而被吸收。分子量大，尽管是脂溶性药物，吸收也受限。第二章药物代谢动力学2.给药途径：不同的给药途径，药物吸收的速率的一般规律为：气雾吸入>腹腔注射>舌下给药>肌内注射>皮下注射>口服给药>直肠给药>皮肤给药。根据给药方法和吸收部位的不同，可将吸收途径分为：消化道内吸收和消化道外吸收。第二章药物代谢动力学（1）消化道内吸收影响药物经胃肠道吸收的因素：药物方面：a.药物的理化性质：一般认为：药物脂溶性越高，越易被吸收；小分子水溶性药物易吸收，水和脂肪均不溶的药物，则难吸收。解离度高的药物口服很难吸收。1）口服给药（peros，po）：是最常用、最安全的给药途径，吸收部位为胃肠道。第二章药物代谢动力学b.药物剂型：如水剂、注射剂就较油剂、混悬剂、固体剂、缓释制剂、控释制剂吸收的快。c.药物制剂：即使剂量、剂型相同的同一药物，因制剂工艺的不同，也会对药物作用产生明显影响。如胶囊剂由于在制剂中很少压制，崩解和溶出的问题比片剂小，因此吸收较好；加上胶囊剂不仅外形美观，还可掩盖苦、臭味，保持药物的稳定性不受光、热、潮气和空气的影响。

第二章药物代谢动力学B.机体方面：①胃肠内pH：胃内pH为1.0-3.0；肠内pH为4.8-8.2。②胃排空速度和肠蠕动：胃排空慢，药停留时间长，弱酸性药物吸收会增加。因大多数药物在小肠吸收，故排空快有利于药物在小肠的吸收。肠蠕动增加能促进固体制剂的崩解与溶解，使溶解的药物与肠粘膜接触，使药物吸收增加。③胃肠内容物：胃肠中食物可使药物吸收减少，这与食物的稀释、吸附药物或延缓胃排空有关。第二章药物代谢动力学④首过消除（首过效应）：指某些药物口服后首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，使进入体循环的有效药量减少的现象。首关消除明显的药物一般不宜口服给药（如硝酸甘油、利多卡因等）；但首关消除也有饱和性，若剂量加大，虽有首关消除存在，仍可使血中药物浓度明显升高。前提是药物的治疗指数高，否则，增加剂量常导致毒性反应发生。

第二章药物代谢动力学⑤药物转运体：胃肠道存在很多影响药物吸收的转运体。摄取性转运体促进药物吸收，而外排性转运体减少药物的吸收。第二章药物代谢动力学2）舌下给药（sublingual）

舌下给药的优点是舌下血流丰富，吸收较快。此外，药物由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，避免首过效应，因此破坏较少，作用较快。适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。如硝酸甘油、异丙肾上腺素。但舌下吸收面积小，吸收量有限，故不能成为常规的给药途径。第二章药物代谢动力学3）直肠给药（perrectum）直肠给药的优点在于：①防止药物对上消化道的刺激性；②部分药物可避开肝脏的首过效应，从而提高药物的生物利用度。药物经肛管静脉和直肠下静脉吸收后进入下腔静脉，可避开首过效应，但如果栓剂插入过深，药物吸收后进入直肠上静脉，则可经门静脉入肝而不能避开首过效应。第二章药物代谢动力学直肠下静脉直肠上静脉肛管静脉直肠静脉丛肠系膜上静脉肠系膜下静脉髂总静脉髂外静脉第二章药物代谢动力学1）经皮肤粘膜吸收完整的皮肤吸收能力很差，仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸酯类。皮肤单薄部位（耳后、胸前区、臂内侧等）或有炎症病理改变的皮肤，经皮吸收增加。药物加入促皮吸收剂如氮酮等制成贴皮剂或软膏，经皮给药后都可达到局部或全身疗效。如硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油缓释贴皮剂。

（2）消化道外吸收第二章药物代谢动力学2）从注射部位吸收皮下或肌肉注射，药液沿结缔组织或肌纤维扩散，穿过毛细血管壁进入血液循环，其吸收速度与局部血液流量和药物制剂有关。由于肌肉组织血管丰富、血液供应充足，故肌肉注射较皮下注射吸收快。休克时周围循环衰竭，皮下或肌肉注射吸收速度减慢，需静脉给药方能即刻显效。静脉注射时无吸收过程。第二章药物代谢动力学特点是：吸收迅速、完全。适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、庆大霉素）；也适用于肝中首过消除明显的药物（硝酸甘油）。

但有些药物注射后因为注射部位发生理化性质改变，导致吸收障碍和注射部位的不适或疼痛，吸收反而比口服的差(去甲肾上腺素、地西泮、地高辛、苯妥英钠）。第二章药物代谢动力学3）从鼻粘膜、支气管或肺泡吸收

小分子脂溶性、挥发性的药物或气体经呼吸道或直接由肺泡表面吸收，产生全身作用的给药方式，如吸入麻醉药（乙醚）、异丙肾上腺素气雾剂可治疗支气管哮喘等。鼻粘膜极薄，粘膜内毛细血管丰富，药物吸收后直接进入体循环，可避免首关效应和药物在胃肠道的降解。第二章药物代谢动力学吸入给药时要注意药物的粒径大小粒径在10μm以上主要接触上呼吸道；2-10μm可达细支气管；小于2μm可进入肺泡；粒径过小，如果小于0.5μm，吸入后可随呼气被排出。第二章药物代谢动力学3.制剂因素：药物的剂型对药物的吸收有很大影响。剂型不同，给药部位和吸收途径会有很大差异，直接影响药物的生物利用度。口服给药时，溶液剂较片剂或胶囊剂等固体制剂吸收快，因为后者需有崩解和溶解的过程。皮下或肌肉注射时，水溶夜吸收迅速，混悬济或油脂剂由于在注射部位的滞留而吸收较慢，作用时间久。第二章药物代谢动力学各种剂型中的药物吸收和生物利用度取决于剂型释放药物的速度与数量。一般认为，口服剂型生物利用度高低的顺序依次为溶液剂﹥混悬剂﹥颗粒剂﹥胶囊剂﹥片剂﹥包衣片。第二章药物代谢动力学三、药物的分布及药物与血浆蛋白结合药物的分布：指吸收入血液的药物通过各种生理屏障被转运至组织器官的过程。

药物作用快慢和强弱取决药物分布进入靶器官的速度和浓度，消除的快慢取决药物分布进入代谢和排泄器官（肝脏、肾脏）的速度。第二章药物代谢动力学（一）与血浆蛋白结合率

特点：①差异性。②暂时失活和暂时贮存血液中。③可逆性。④饱和性及竞争性。影响药物分布的因素：

药物+蛋白质复合物无活性、贮存型、难进入组织第二章药物代谢动力学与药物结合的血浆蛋白主要有三种①白蛋白：主要与血浆中弱酸性药物结合；②α1-酸性糖蛋白：主要与血浆中弱碱性药物结合；③脂蛋白：主要与血浆中脂溶性较强的药物（如脂溶性维生素等）结合。此外，β和γ球蛋白：主要与内源性生物活性物质结合。第二章药物代谢动力学

1.药物与血浆蛋白结合的饱和性：当药物结合达到饱和后，继续增加药量，游离型药物浓度增加，出现药物作用增强，甚至中毒；2.药物与血浆蛋白结合的竞争性抑制现象：同时使用两种以上的药物时，相互竞争与血浆蛋白结合，使其中某些药物游离型增加，出现药物作用或不良反应增强。如同时口服抗凝药双香豆素及解热镇痛药保泰松时，前者可被后者置换。药物与血浆蛋白结合的临床意义：第二章药物代谢动力学疾病对药物与血浆蛋白结合的影响：

当血液中血浆蛋白过少，如慢性肾炎、肝硬化、尿毒症时，使可与药物结合的血浆蛋白含量下降，也容易发生由于游离型药物增多而中毒。研究此规律，预测药物作用、毒性及药物间相互作用，对调整剂量、合理用药意义重大。第二章药物代谢动力学（二）细胞膜屏障1.血-脑屏障（BBB）：血液与脑组织间的一种特殊屏障。由毛细血管的内皮、基膜和星形胶质细胞的血管周足等构成，其中内皮细胞是主要结构，内皮细胞可高表达外排性转运体P-糖蛋白，P-gp的外排作用是某些高脂溶性药物（如环孢素、长春新碱、多柔比星等）不能进入血脑屏障的原因。除了P-gp外，还有其他的转运体，如碱性肽转运体等。第二章药物代谢动力学

血脑屏障能限制物质在血液和脑组织之间的自由交换，对于保持脑组织周围化学环境的稳定和防止血液中有害物质侵入脑内具有重要意义。分子大、极性高的药物不能通过。脑膜炎症时，血-脑屏障通透性增加，与血浆蛋白结合较少的磺胺嘧啶（SD）能进入脑脊液，用以治疗化脓性脑脊髓膜炎。第二章药物代谢动力学室管膜细胞小胶质细胞神经元胶质界膜有髓神经纤维星形胶质细胞毛细血管有髓神经纤维内皮细胞少突胶质细胞图21中枢神经系统的神经胶质细胞模式图第二章药物代谢动力学脑组织毛细血管壁的结构第二章药物代谢动力学2.胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不同。绒毛毛细血管壁、绒毛间质及绒毛表面的细胞层第二章药物代谢动力学3.血眼屏障（bloodeyebarrier）：是血液与视网膜、血液与房水、血液与玻璃体屏障的总称。脂溶性药物及分子量小于100的水溶性药物易于通过。由于有血眼屏障，全身给药时药物很难在眼中达到有效浓度，因此需要采用滴眼或结膜下注射、球后注射及结膜囊给药的方式。第二章药物代谢动力学（三）体液的pH和药物的解离度生理情况下，细胞内液pH为7.0，细胞外液pH为7.4，由于弱酸性药物在弱碱性环境下解离型多，故一般弱碱性药物在细胞内浓度较高，弱酸性药物在细胞外液浓度较高。利用这一原理对药物中毒进行解毒。口服碳酸氢钠可碱化血浆和尿液，既可促进巴比妥类酸性药物由脑组织向血浆转运，也可使肾小管的重吸收减少，加速药物随尿液排出，这是抢救巴比妥类药物中毒的措施之一。第二章药物代谢动力学（四）组织器官的血流量与膜的通透性

吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官（肝、肾、脑、肺）分布，然后向血流量小的组织（皮肤、肌肉、脂肪）转移的现象，称为再分布。如静脉注射高脂溶性的麻醉药硫喷妥钠首先大量进入血流量大的脑组织而发挥麻醉作用，而后再向血流量少的脂肪组织转移，使患者迅速苏醒。药物通过膜表面积大的器官远比通过膜表面积小的器官要快。第二章药物代谢动力学（五）药物与组织的亲和力某些药物对特殊组织有较高的亲和力，如碘主要集中在甲状腺，甲状腺中碘的浓度超过其他组织的1万倍左右。钙主要沉积在骨骼中，汞，砷，锑等重金属在肝肾中分布较多。氯喹在肝内的浓度比在血浆中高700多倍，故常选用氯喹治疗阿米巴性肝脓肿。第二章药物代谢动力学（六）药物转运体药物转运体可影响药物分布。特别是在药物相互作用时，可使药物的分布发生明显变化而导致临床危象。如抗心律失常药物奎尼丁与止泻药洛哌丁胺均为P-gp的底物。洛哌丁胺作用于肠道阿片受体起止泻作用，由于中枢P-gp的外排作用，洛哌丁胺不能进入中枢。但当与奎尼丁合用时，由于奎尼丁抑制了中枢的P-gp，使本不能进入中枢的洛哌丁胺进入中枢，并作用于中枢的阿片受体，而产生严重的呼吸抑制作用。第二章药物代谢动力学药物的代谢：是指药物在体内发生化学结构的改变。四、药物的代谢（生物转化）药物代谢的场所：主要是肝脏，其次是小肠、肾、肺及脑组织等。第二章药物代谢动力学（一）药物代谢的方式与步骤

第一步：

药物氧化、还原、水解代谢产物第二步：药物或代谢物结合（葡萄糖醛酸）结合产物（活性消失或降低、水溶性增加易于排出）第二章药物代谢动力学（二）药物转化的酶系统1、专一性酶：专一性强，主要催化水溶性较大的药物。如AchE、MAO。2、肝药酶（非专一性酶）是混合功能氧化酶系统。主要存在于肝细胞内质网上，可促进多种脂溶性药物的转化，其中CYP450酶系统是促进药物转化的主要酶系统。第二章药物代谢动力学特点：●①选择性低。能同时催化数百种脂溶性药物的转化。●②变异性大。易受遗传、年龄、疾病等多种内在因素的影响，有明显的个体差异。●③易受药物等外界因素的影响而出现增强或减弱现象。第二章药物代谢动力学1.遗传因素：大量的研究表明，遗传因素决定了某些肝药酶的种类、含量和活性，从而影响了药物代谢的种类和速率，是造成个体差异的关键因素。大约1500人中有1人血中假性胆碱酯酶活性低，此酶能灭活琥珀胆碱(肌肉松弛剂)，虽然该酶缺乏不常见，但所引起的后果很严重。若琥珀胆碱不能有效地灭活，会导致肌肉麻痹甚至累及呼吸肌，这时就可能需要人工呼吸。（三）代谢的影响因素第二章药物代谢动力学

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶或简称G6PD，正常情况下存在于红细胞中保护细胞免受毒物影响。大约10%的男性黑人和少量女性黑人G6PD缺乏，治疗疟疾的药物，如氯喹(chloroquine)、扑疟喹啉(pamaquine)、伯氨喹啉(primaquine)及阿司匹林、丙磺舒(probencid)和维生素K可以破坏G6PD缺乏患者的血细胞，引起溶血性贫血。第二章药物代谢动力学2.环境因素环境中存在的许多化学物质可以使肝药酶活性增强或减弱，改变代谢速度，进而影响药物作用的强度与持续时间。

（1）酶的诱导（enzymeinduction）：某些化学物质能提高肝药酶的活性，从而提高代谢的速率，此现象称酶的诱导。酶的诱导剂（enzymeinducer）：具有肝药酶诱导作用的化学物质称酶的诱导剂。第二章药物代谢动力学常见的酶诱导剂有巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛等。这些药物的共同特点是亲脂、易与CYP结合并有较长的半衰期。酶的诱导剂能促进自身代谢，连续用药可因自身诱导而使药效降低。第二章药物代谢动力学酶的诱导作用可产生两种临床后果①使治疗效果减弱：由于药酶诱导后代谢加快、加强，导致血浆药物浓度降低，从而治疗效果减弱。如苯巴比妥是典型的酶诱导剂，它能加速华法林的代谢，使其抗凝效果降低。②使治疗效果增强：甚至产生毒性反应，这主要是指那些在体内活化或产生毒性代谢物的药物。如乙醇是肝CYP2E1的酶诱导剂，长期饮酒使对乙酰氨基酚转化的高度反应性毒性代谢物增多，因而诱发了肝毒性。第二章药物代谢动力学（2）酶的抑制（enzymeinhibition）：指某些化学物质能抑制肝药酶的活性，使其代谢药物的速率减慢。在体内灭活的药物经酶抑制剂作用后，代谢减慢，作用增强，作用时间延长。具有临床意义的酶抑制剂有：氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼、西咪替丁、保泰松等。第二章药物代谢动力学酶的抑制作用可产生两种临床后果①使治疗效果减弱：主要是指那些在体内活化的药物。因酶被抑制，药物的活性代谢物生成减少，药物作用减弱。如可待因可被CYP2D6代谢为吗啡，当与CYP2D6抑制剂合用时，因吗啡生成量减少从而降低了可待因的镇痛作用。②使治疗效果增强：对于在体内灭活的药物经酶抑制作用后，代谢减慢，作用增强，甚至导致毒性反应。如酮康唑是CYP3A4的抑制剂，当与特非那定合用时，导致特非那定代谢明显减慢，血药浓度明显增加，可诱发致命性的心律失常。第二章药物代谢动力学（1）年龄：肝药酶的活性与含量在新生儿期较低，药物的代谢较慢，半衰期延长，稳态血药浓度升高，出生数周后，药物的转化速率逐渐增快，至儿童期代谢最快，且高于成人。至老年，肝重量减少，肝血流量降低，肝药酶活力减低，药物代谢再度减慢。3.生理因素与营养状态第二章药物代谢动力学（2）性别：酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应）；女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药）的心脏毒性更敏感；

激素作用：雌、孕激素抑制药物代谢，女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠宁T1/2为男性的2倍。第二章药物代谢动力学特别注意妇女“三期”时的用药：①

月经期：不宜服用剧泻药和抗凝药，以免盆腔充血，月经增多。②

妊娠期：应严格禁用已知有致畸的药(酒精、华法林、苯妥英钠、性激素等)及易引起流产、早产等的药物。③哺乳期：第二章药物代谢动力学（3）昼夜节律：夜间的肝药酶活性较高，使药物的代谢加快；而昼间肝药酶活性较低，使药物的代谢减慢。故在一天之内的不同时间给予药物，可使血药浓度水平有一定差异，导致药物疗效不同。第二章药物代谢动力学（4）食物：具有肝药酶抑制作用主要有有西柚汁、葡萄汁、橙汁、果汁等饮料，这些饮品若与他汀类降脂药物同时服用，可使后者血药峰浓度增加，作用增强。所以，服用该类药物的人群，应尽量避免饮用此类饮品。

对肝药酶有诱导作用的食物有含咖啡因的饮料、绿茶、红茶以及芽甘蓝、卷心菜和花椰菜等。这些饮品和食物往往会增强药物的代谢，使药效降低。第二章药物代谢动力学有资料证明，西柚汁可能与多种药物发生相互作用，从而诱发不良反应。已先后发现有近40种药物在不同程度上受西柚汁的影响，其中包括心血管药(如非洛地平、硝苯地平和西伐斯汀)、胃药(如特非那定、西沙比利)、催眠药(如安定)、抗精神病药物(如氯米帕明)、免疫抑制剂(常用于器官移植，如环孢霉素)、抗艾滋病药物(如沙奎那韦)和抗寄生虫药(如青蒿素)等。第二章药物代谢动力学4.病理因素：肝脏疾病对药物代谢的影响较大且较为复杂，一方面肝细胞的损害降低了肝药酶的含量与活性，造成器官对药物代谢的能力降低；另一方面，肝病使血中白蛋白的含量降低，血中的游离药物浓度增加，经肝脏代谢的游离药物相应增加，肝脏功能低下时，药物在体内的转化速度和途径也可发生改变。第二章药物代谢动力学（四）代谢的意义：

1.绝大多数药物经代谢后，药理活性都减弱或消失，称为失活（inactivation）。因此代谢是许多药物消除、解毒的重要途径。2.极少数药物被代谢后才出现药理活性，称为活化（activation）。如乙酰水杨酸钠去乙酰基后生成水杨酸钠才具药理活性；可待因去甲基后生成镇痛作用更强的吗啡。第二章药物代谢动力学3.很多药物经代谢生成的代谢物通常水溶性加大，易从肾或胆汁排出，因此起到了解毒作用。4.有些药物本身无毒性或毒性很低，但是在体内经代谢后，生成毒性代谢产物。如乙醇代谢后生成毒性较大的乙醛；非那西丁代谢后生成对乙酰氨基酚和对羟基苯乙胺，前者有解热镇痛的药理活性，后者则对肝脏有毒性作用。第二章药物代谢动力学五、药物的消除

排泄途径：肾脏是主要的排泄器官，胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺及头发、皮肤等也可排泄。

药物的消除是指药物及其代谢物通过消除器官被排出体外的过程。肾脏是药物排泄的主要器官。

第二章药物代谢动力学肾单位结构特点肾小体肾小球肾小囊肾小管近端小管髓袢细管远端小管袢升细段袢升粗段远曲小管袢降粗段近曲小管袢降细段第二章药物代谢动力学（一）经肾脏消除

（1）肾小球滤过：绝大多数游离型药物和其代谢产物均可滤过。血细胞、大分子物质及结合型的药物不能滤过。影响药物从肾小球滤过的主要因素是药物与血浆蛋白的结合程度以及肾小球的滤过率。如肾病、新生儿、老年人肾小球的滤过率低，药物从肾小球滤过的药量也随之减少。第二章药物代谢动力学（2）肾小管主动分泌：主要在近端肾小管细胞进行分泌，分为有机酸分泌和有机碱分泌系统。分别分泌有机酸类药物和有机碱类药物。分泌机制相同的两药合用，可发生竞争性抑制，如丙磺舒可抑制青霉素的主动分泌。

第二章药物代谢动力学（3）肾小管重吸收：①主动重吸收：主要在近曲肾小管进行，重吸收的物质主要是身体必需的营养品，如葡萄糖、氨基酸、维生素及某些电解质等；②被动重吸收：主要在远曲小管进行，重吸收的方式为被动扩散。脂溶性高、非解离型的药物和代谢产物又可经肾小管重吸收入血。若改变尿液pH值，则可影响药物的解离度，从而影响药物的重吸收。

第二章药物代谢动力学肾脏消除的三种途径①单纯经肾小球滤过，即无肾小管分泌和重吸收过程，如菊粉、氨基糖苷类抗生素等；②肾小球滤过+肾小管重吸收，但无肾小管分泌，如葡萄糖等一些营养物质；③肾小球滤过、肾小管分泌及重吸收过程都有，这种情况最多见，如多数弱酸性或弱碱性药物。第二章药物代谢动力学

肾脏排泄药物的多少，与药物和血浆蛋白结合率、肾小球的滤过率、尿液的pH和肾血流量有关。第二章药物代谢动力学（二）经胆汁消除

肝肠循环：某些药物经肝脏转化后，并自胆汁排入十二指肠，再经肠粘膜上皮细胞吸收，经门静脉、肝脏、肝静脉重新进入体循环的过程，称之…。胃肝门静脉肝静脉血液循环肠口服胆排出下腔静脉肾脏排出洋地黄毒苷、地高辛等有明显肝肠循环，使t1/2延长。第二章药物代谢动力学肝肠循环的临床意义①延长药物作用时间：药物从胆汁排出量多，肝肠循环能延迟药物的消除，使药物作用时间延长。②解毒：若中断肝肠循环，半衰期和作用时间都缩短，利于某些药物解毒。如洋地黄毒苷中毒后，口服考来烯胺可在肠内与洋地黄毒苷形成络合物，中断后者的肝肠循环，加快其从粪便排出而解毒。第二章药物代谢动力学③抗胆道感染：胆汁清除率高的药物，如氨苄西林、头孢哌酮、利福平、红霉素等主要经胆汁消除，其胆汁浓度可达血药浓度的数倍至数十倍，故可用于抗胆道感染。④肾功能不全时用药：主要经胆汁消除而非肾脏消除的药物，当肾功能不全时应用，常可不必调整用量。第二章药物代谢动力学胆道系统主要包括胆囊、肝总管和胆总管。第二章药物代谢动力学（三）经肠道消除即药物可经胃肠道壁脂质膜自血浆内以被动扩散的方式排入胃肠腔内。位于肠上皮细胞膜上的P-gp也可将药物及其代谢物直接从血液分泌外排至肠道。如地高辛、洋地黄毒苷、红霉素、奎宁、苯妥英钠等主要通过肠道消除。第二章药物代谢动力学经肠道消除的药物①未被吸收的口服药物；②随胆汁消除到肠道的药物；③由肠粘膜主动分泌消除到肠道的药物。

药物自肠道消除可降低药物的吸收程度，在药物的解毒中有一定的临床意义。第二章药物代谢动力学（四）经乳汁消除药物自乳汁排出属被动转运。乳汁的pH（约为6.6）与血浆的pH（约为7.34~7.35）相比呈偏酸性，故一些弱碱性药物如吗啡、阿托品、红霉素等易自乳汁排出。哺乳期的人要慎用自乳汁排泄的药物。第二章药物代谢动力学（五）经其他途径消除

通过唾液、汗液、泪液、皮肤、肺等消除。某些药物在唾液中的浓度与血药浓度相关良好，临床常用唾液代替血浆用于治疗药物监测。挥发性药物主要经肺消除，其消除速率与药物的血气分配系数有关，分配系数大的肺消除慢。第二章药物代谢动力学

（一）药动学模型：为了定量的描述药物体内过程的动态变化规律，借助数学的原理和方法来系统的阐明体内药量随时间变化的规律。房室模型理论是从速度论的角度，建立一个数学模型来模拟机体。一、药动学基本原理第二节药物的速率过程第二章药物代谢动力学1.开放性一室模型，又称单室模型。

是假定机体是由一个房室组成，给药后药物可立即均匀的分布在整个房室（全身体液和组织），即药物在全身各组织部位的转运速率相同或相似，并以一定速率从该室消除。第二章药物代谢动力学2.开放性二室模型

假设机体由两个房室组成（中央室和周边室），并有两种消除（转运和转化）的速率。给药后，药物立即分布到中央室（代表血液、细胞外液以及血流丰富的肝、肾、心、肺等），然后再慢慢分布到周边室（血流供应较少的组织如脂肪、肌肉、皮肤、骨、软骨）。第二章药物代谢动力学3.生理药动学模型

是建立在机体的生理、生化、解剖和药物热力学基础上的一种整体模型。通常将每个组织器官作为一个单独的房室看待，房室间模拟生理情况，以血液循环连接。理论上该模型有下列功能：①预测任何组织器官中药物浓度及代谢产物的经时过程；②定量的描述病理情况下药物的体内过程变化；③将在动物中获得的结果外推至人，从而预测药物在人体的药动学过程。第二章药物代谢动力学（二）药物消除速率过程

按药物转运速度与药量或浓度之间的关系药物消除速率过程分类如下：一级动力学过程（一级速率过程或恒比消除）：指药物在某房室或某部位的转运速率与该房室或该部位的药量或浓度的一次方成正比。即单位时间内转运或消除某恒定比例的药物。

第二章药物代谢动力学2.零级动力学消除（零级速率过程或恒量消除）：

指药物在某房室或某部位的转运速率与该房室或该部位的药量或浓度的零次方成正比。即单位时间内始终以一个恒定的数量进行消除。消除速度与血药浓度无关。第二章药物代谢动力学3．米-曼氏速率过程（混合型消除）：

是一级动力学和零级动力学互相移行的过程。此过程在高药物浓度时是零级动力学过程，而在低药物浓度时是一级动力学过程。如当药物剂量急剧增加或患者有某些疾病，血浓达饱和时，消除方式则可从一级动力学消除转变为零级动力学消除。如乙醇血浓<0.05mg/ml时，按一级动力学消除；但当>0.05mg/ml时，则可转成按零级动力学消除。

第二章药物代谢动力学（一）半衰期（halflife，t1/2）

1.定义：指血浆中药物浓度下降一半所需的时间,用t1/2表示。t1/2=0.693/k

一般是指消除半衰期，k指消除速率常数。t1/2是反映药物在体内消除的一个重要的药动学参数。二、药动学参数及其基本计算方法第二章药物代谢动力学（2）预测按t1/2的间隔连续给药，血药浓度达到稳定状态所需时间为5个t1/2；（3）预测病人治愈停药后血中药物基本消除的时间为5个t1/22.临床指导意义：（1）确定给药的间隔时间；第二章药物代谢动力学（二）表观分布容积（Vd）

药物在体内达到平衡后，按血药浓度（C）推测体内药物总量（D）在理论上应占有的液体容积，即Vd=D（mg）/C（mg/L）意义：主要估计药物在组织中的分布范围广不广，结合程度高不高，血药浓度越低，Vd越大；反之，血药浓度高，Vd越小。根据Vd值可推测药物主要分布在什么部位。第二章药物代谢动力学（三）血药浓度-时间曲线下面积1.药物浓度-时间曲线：以时间作横坐标，血药浓度作纵坐标，绘制出一条反映血药浓度随时间动态变化的曲线。第二章药物代谢动力学图3-8血管外单次用药的药物浓度-时间曲线图

潜伏期持续期残留期第二章药物代谢动力学血药浓度-时间曲线的特点是：“一二三四”。“一”--一个峰浓度，“二”--两个支（上升支和下降支），“三”--三个浓度域（无效浓度域、有效浓度域即治疗范围和中毒浓度域），“四”--四个时间（潜伏期、高峰时间，持续期，