唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展

唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展2010.4.10

济南

5/8/20241唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展骨转移的主要治疗手段传统治疗放疗/放射性核素治疗(止痛及重要部位控制)内分泌治疗(乳癌/前列腺癌主要治疗方法之一)化疗(主要方法之一)矫形手术(治疗重要病灶)镇痛药物(三阶梯止痛，对症)单抗、生物治疗双膦酸盐抗骨破坏治疗5/8/20242唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展手术化疗

内分泌治疗化疗、放疗放疗双膦酸盐是骨转移治疗的基本药物死亡确诊为恶性肿瘤出现骨转移出现骨痛化疗骨痛缓解内分泌治疗内分泌治疗骨痛再次出现双膦酸盐--长期持续使用骨痛缓解早期治疗止痛治疗放疗维持治疗5/8/20243唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展双膦酸盐（Bisphosphonates,BPs）是人工合成的焦磷酸盐类似物,是近30余年发展起来的一类新药，用于治疗恶性肿瘤骨转移的SREs、骨质疏松症、骨更新代谢异常加快如Paget’s病及异位钙化等。

双膦酸盐是骨骼疾病常规药物5/8/20244唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展双膦酸盐与焦磷酸盐双膦酸盐为焦磷酸盐类似物，以

I(C)I一个碳原子代替中间的氧原子使O=P--O--P=O其能抵抗水解，一条侧链的部分

II

羟基可使钙离子晶体和骨质无机

OHOH盐高度亲和，另一侧链的差别使不同的双膦酸盐抗骨吸收的能力焦磷酸盐不同。5/8/20245唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展-不同双膦酸盐的化学结构EtidronatTiludronatClodronatOOP-COP--(CH)2OHN2)43OOP--COP--(CH)2)3OHNH2PamidronatAlendronatOP--COP--SClHOOOOOOOP--COOP--ClClOCH(CH)CH3OOONH2OOOOOOP--COOP-CH3OHO-OOP-COOP2)2OHIbandronat-O-O(CH)-BasicchemicalstructureORRCPOHOHPOHOOHHOOP-CONaOPOHZoledronat-O-OCH2-NHOOP-CONaOPOHRisedronat-O-OCH2-NN唑来膦酸独有的双氮原子环状结构使其具备极强的生物活性5/8/20246唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展双膦酸盐的发展史1875年工业用途为去污剂1968年第一次在医学上报导1977年第一个问世的产品依替膦酸钠（Etidronate）抗骨吸收能力最强，第一个批准在临床应用于治疗各种晚期恶性肿瘤骨转移的药物是唑来膦酸（Zoledronate）用于骨转移的双膦酸盐国内上市时间目前代表抗骨吸收能力1第一代氯屈膦酸盐1988年骨膦（固令）1第二代帕米膦酸钠1996年阿可达博宁10第三代伊班膦酸盐2001年艾本1000唑来膦酸2004年2005年天晴依泰择泰20005/8/20247唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展双膦酸盐的药理作用抑制破骨细胞形成、移动和破骨活性，促进凋亡骨质表面释放成骨细胞和破骨细胞活动时浓度增加调节成骨细胞和破骨细胞之间的信号5/8/20248唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展双膦酸盐的作用机制结合于磷灰石结晶选择性聚积在破骨细胞周围有骨质溶解时局部释放Osteoclast活性Osteoclasts数量抑制其成熟与分化抑制其向骨表面粘附酸产生减少酶活性降低异戊烯化降低细胞凋亡增加细胞骨架改变细胞内细胞毒产物5/8/20249唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展Nonapoptoticosteoclast

ApoptosisBisphosphonateApoptoticosteoclast

CaspaseactivationCytoplasmiccondensationNuclearfragmentationVacuolation双膦酸盐促进破骨细胞凋亡的机制5/8/202410唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展BPs的体外和体内作用强度的相关性体外相对抑制强度，骨培养体内相对抑制强度，高钙血症小鼠103102101100100101102103104105106唑来膦酸利塞膦酸盐伊班膦酸盐阿仑膦酸盐奥帕膦酸盐Neridronate帕米膦酸盐氯屈膦酸盐羟乙二膦酸盐GreenJR,etal.J

BoneMinerRes.1994;9:745-751.5/8/202411唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展双膦酸盐生物活性对比伊替膦酸盐（Etidronate）1氯膦酸盐（Clodronate）10帕米膦酸盐（Pamidronate）100阿仑膦酸盐（Alendronate）10000伊班膦酸盐（Ibandronate）50000唑来膦酸盐（Zoledronate）1000005/8/202412唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展

不同BPs的用法药物剂量/m注射时间

Zoledronic

4mgIV15minIbandronate4mgIV2+hPamidronate90mgIV2+h

Clodronate300mgIV2+h，5d5/8/202413唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展双膦酸盐适用癌种批准情况批准情况适应症唑来膦酸帕米膦酸氯屈膦酸伊班膦酸欧盟美国欧盟美国欧盟美国欧盟美国肺癌和其他实体瘤√√乳腺癌√√√√√√前列腺癌√√多发性骨髓瘤√√√√√唑来膦酸是被美国和欧盟同时批准适用癌种最多的双膦酸盐5/8/202414唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展唑来膦酸的临床应用价值控制SREs的发生缓解骨转移疼痛改善患者生活质量延长肺癌骨转移患者生存期预防骨转移抗肿瘤机理的研究5/8/202415唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展控制骨相关事件（SREs）5/8/202416唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展011研究：

Zoledronate对肺癌及其它实体瘤骨转移随机临床研究(n=773)

Zoledronate安慰剂4mg8mg/4mg1个SRE发生率38%35%44%

P值0.1270.023出现第1次SRE中位时间230天163天

P值0.023出现SRE危险率0.732

P值0.017AmJClinOncol21:3150-3157,20035/8/202417唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展

RosenLS,JClinOncol21:3150-3157.011研究：实体瘤骨转移患者每年发生SREs的次数Zoledronic减少每年发生SREs的次数5/8/202418唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展5/8/202419唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展5/8/202420唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展基于NSCLC和其它实体瘤分层分析~50%病人患NSCLC~7%病人患SCLC;~43%病人患其它实体瘤RANDOMIZED09months

Analysis21monthsFinalanalysisZOL4mgq3weeks*n=257Placeboq3weeksn=250唑来膦酸用于肺癌和其它实体瘤骨转移的临床试验AllpatientsreceiveddailyoralvitaminD400IUandcalcium500mg.

ZOL=Zoledronicacid;NSCLC=Non-smallcelllungcancer;SCLC=Smallcelllungcancer.

*Patientswerealsorandomizedto8mgZOL,butthisdosewasdiscontinued.

RosenLS,etal.Cancer.2004;100:2613-2621.5/8/202421唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展唑来膦酸显著延迟至首次SRE时间约

3个月 Median, days PvalueZOL 236 .009Placebo 155DaysafterstartofstudydrugPercentwithouteventZOL 257 107 47 15 11 7

Placebo 250 80 36 16 11 681daysRosenLS,etal.Cancer.2004;100:2613-2621.5/8/202422唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展唑来膦酸显著延迟病理性骨折的发生

Median,days PvalueZOL4mg NR .020Placebo NRZOL4mg 257 129 64 20 13 9

Placebo 250 100 54 24 16 9*Afterstartofstudydrug.

RosenLS,etal.Cancer.2004;100:2613-2621.5/8/202423唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展唑来膦酸显著延迟骨放疗 Median,days PvalueZOL4mg 424 .079Placebo 307*Afterstartofstudydrug.ZOL4mg 257 123 59 18 13 8

Placebo 250 100 49 19 13 8117days5/8/202424唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展唑来膦酸显著降低发生SRE的患者比例P=.03918.8%RosenLS,etal.Cancer.2004;100:2613-2621.5/8/202425唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展唑来膦酸可有效降低发生各种SRE的患者比例PercentofpatientsZoledronicacidreducedalltypesofSREsRosenLS,etal.Cancer.2004;100:2613-2621.5/8/202426唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展唑来膦酸降低SRE发生风险InfavorofzoledronicacidInfavorofplaceboPvalueRiskratio(zoledronicacid4mgversusplacebo).003.016Solid

tumorsNSCLC00.20.40.60.811.21.41.61.82Risk

reduction31%32%0.6930.675RosenLS,etal.Cancer.2004;100:2613-2621.5/8/202427唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展小结：唑来膦酸对SREs的控制在肺癌骨转移方面，唑来膦酸是目前唯一有临床证据说明对SREs有效的双膦酸盐临床获益主要体现在预防、延缓和减少SRE的发生，与安慰剂比较唑来瞵酸降低SREs风险32%唑来瞵酸延长首次发生SRE时间达2个月以上唑来瞵酸减少每年发生SREs的次数5/8/202428唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展缓解骨转移疼痛5/8/202429唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展骨痛组胺缓激肽P物质前列腺素类K+ETTNF？神经生长因子H+ASIC肺癌骨转移疼痛发生机制5/8/202430唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展控制肺癌骨转移疼痛的方法止痛药物系统抗肿瘤治疗放疗（内照射、外照射）外科手术其他双膦酸盐类5/8/202431唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展双膦酸盐类控制骨转移性疼痛的机制干扰体液因子释放，减少体液因子对骨基质内神经纤维的刺激和敏化抑制破骨细胞活性，减少溶骨和成骨性破坏，防止骨小梁的塌陷，减少其对神经纤维的牵拉减少骨骼系统结构破坏，避免对骨膜的牵拉甚至撕脱以及骨膜下血肿的形成5/8/202432唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展Zoledronic缓解骨转移疼痛实体瘤骨转移609例，既往未使用过双膦酸盐Zoledronic4mg/3-4w，最多12次评价指标：VAS（100mm）止痛药消耗量24w后分析ASCOAnnalMetting，2004，Abstract

No:81405/8/202433唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展Zoledronic缓解骨转移疼痛P＜0.0001P＜0.0001ASCOAnnalMetting，2004，Abstract

No:81405/8/202434唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展其他双膦酸盐也能有效缓解骨转移疼痛——Pamidronate

21.51.00.50-0.5-1.0-1.5-2.0

36912FinalValueMonths终评painscore＜baseline：44%vs32%P=0.03Pamidronaten=185Placebon=195

Gabriel.etal.NewEnglandJourualofMedcine1996,335,1785-1791Pamidronate90mg/月共12月5/8/202435唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展改善患者生活质量（QOL）5/8/202436唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展QOL的概念1.躯体方面；2.心理方面；3.人际关系；4.精神方面的健康和满意。5/8/202437唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展静脉注射BPS，患者的偏好比较研究目的：常见恶性肿瘤患者对不同BPS药物的偏好参加单位：澳大利亚19个癌症中心入选患者：184例接受BPS治疗试验设计：随机对照首次治疗：输注唑来膦酸4mg2次、3次治疗：分别输注唑来膦酸4mg和帕米膦酸90mg治疗时间：1年患者问卷调研：138人答卷5/8/202438唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展双膦酸盐静脉输注时间BPs剂量/次静脉输注时间（分钟）唑来膦酸4mg15帕米膦酸90mg120～240伊班膦酸6mg≥120氯屈膦酸1500mg≥2405/8/202439唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展患者偏好唑来膦酸患者人数5/8/202440唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展患者偏好唑来膦酸的理由选择唑来膦酸的理由平均分值输注时间短5．9对日常生活影响小5．6对家庭影响小5．3输注前等待的时间短4．5医生说这种治疗较好4．35/8/202441唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展结论恶性肿瘤患者对QOL的要求主要集中在对个人生活和家庭生活的影响唑来膦酸4mg，15min静脉输注较帕米膦酸90mg，2h以上更方便，更乐意接受患者普遍认可唑来膦酸对QOL的改善5/8/202442唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展唑来膦酸延长肺癌骨转移患者生存期5/8/202443唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展国际多中心临床试验中对骨标记物的评估唑来膦酸治疗骨转移的试验>3000例前列腺癌(安慰剂对照)肺癌/其它实体瘤(安慰剂对照)乳腺癌(帕米膦酸对照)常规检测骨生化标记物NTX0,1,3,6,9,12月NTX和临床预后关系的独立分析LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)5/8/202444唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展试验设计观察骨转移病人接受唑来膦酸治疗每3-4周1次，共24个月后NTX水平和临床终点的相关性乳腺癌激素抗拒性前列腺癌(HRPC)非小细胞肺癌和其它实体肿瘤(NSCLC/OST)只有在基线和3个月均进行了NTX的病人被纳入了分析病人根据基线NTX水平进行了分层正常(<64nmol/mmolcreatinine)升高(≥64nmol/mmolcreatinine)LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)5/8/202445唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展试验设计3-monthNTXE

EE

N升高正常组基线NTX分层ZOL4mg/3-4weeksEGroup

(≥64nmol/mmolcreatinine)NGroup

(<64nmol/mmolcreatinine)升高正常LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)5/8/202446唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展唑来膦酸治疗3个月内可将大多数病人的NTX水平降至正常BCNSCLCandOSTsHRPC8090706050403020100Normalized3-monthNTX(E

NGroup)Elevated3-monthNTX(E

EGroup)Patients,%HRPC=Hormone-refractoryprostatecancer;NSCLC=Non-smallcelllungcancer;OST=Othersolidtumors.LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)5/8/202447唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展0.517唑来膦酸显著降低实体瘤患者的死亡风险FirstSREBreastcancerHRPCDeathDeathFirstSRENSCLC/OSTDeathFirstSRE00.5050.4100.6150.51.01.52.00.430.614938.002048.0017.041159<.000139.28057.012Riskreduction,%

PvalueInfavorofEEGroupInfavorofENGroupLiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)5/8/202448唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展唑来膦酸能延长NTX水平降至正常的骨转移患者生存期Timeonstudy,months(startingatmonth3)E-NE-E10080604020031215182169Proportiondeceased,%patientsNSCLCandOSTs(n=204)LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)5个月以上5/8/202449唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展唑来膦酸能延长NTX水平降至正常的骨转移患者生存期E-NE-E1008060402003691215182124Proportiondeceased,%patientsTimeonstudy,months(startingatmonth3)BreastCancer(n=379)LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)P=.001710个月以上5/8/202450唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展唑来膦酸能延长NTX水平降至正常的骨转移患者生存期E-NE-E10080604020039121518212427Proportiondeceased,%patients6Timeonstudy,months(startingatmonth3)ProstateCancer(n=314)LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)10个月以上5/8/202451唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展小结：唑来膦酸延长骨转移患者生存期总结果：基线高NTX的患者中，唑来膦酸4mg/3~4w可使大多数患者的NTX在3个月内降至正常81%inBCorNSCLC/OST70%inHRPC延长了在3个月内NTX降至正常的亚组患者的生存NSCLC>5个月BC>10个月HRPC>10个月讨论：前瞻性、随机临床试验以进一步证实上述回顾性研究结果5/8/202452唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展前瞻性研究：Z-NEXT登记研究主要终点1.骨转移患者 至SRE时间,发生SRE患者比率,NTX与SREs发生的关系,总生存2.未发生骨转移的患者

探索NTX对骨转移早期检测的作用治疗/随访24个月骨转移患者4mgZOLq3-4weeks

骨转移+终止登记研究骨转移—如果NTX持续增高，每3个月骨扫描未发生骨转移的患者2年中每个月检测NTX骨扫描确认骨转移n=392/400不可切除的stageIIIB/IVNSCLCSRE=Skeletal-relatedevent;NTX=N-telopeptideoftypeIcollagen;NSCLC=Non-smallcelllungcancer;ZOL=Zoledronicacid.5/8/202453唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展zol预防肿瘤骨转移的研究正在进行中

Cancertype

Study

TreatmentEnrollment

enrolled/planned肺癌2419唑来膦酸

vs.阴性对照445/446乳腺癌AZURE标准治疗

±唑来膦酸3,360IntergroupS0307唑来膦酸vs.氯膦酸盐vs.伊班膦酸盐6,000planned前列腺癌ZEUS唑来膦酸

vs.阴性对照1,239/1,3005/8/202454唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展Theefficacyofzoledronicacidforthepreventionof

diseaseprogressioninpatientswith

non-smallcelllungcancerCompleted24months,n=58Ongoingtreatment,n=161Discontinuedtreatment,n=188Totalpatients,N=407Bonemetastases,n(%)Progression/Recurrence,n(%)Death,n(%)Progression/Recurrence/Death,n(%)2(3.4)4(2.5)20(10.6)26(0.6)19(32.8)46(28.6)131(69.7)196(48.2)5(8.6)0110(58.5)115(28.3)21(36.2)46(28.6)155(82.4)222(54.5)G.Scagliotti,etalStudy2419.2009.015/8/202455唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展双膦酸盐:对肿瘤细胞的直接作用Inhibitionofgrowth(Leeetal,CancerRes.2001)Invasiveness(Boissieretal,CancerRes.2000;Virtanenetal,CancerRes.2002)Apoptosis(Derenneetal,JBMR.1999;Senaratneetal,BrJCancer.2000)Adhesionto骨(vander

Pluijmetal,JCI.1996;Boissieretal,CancerRes.1997)InVitroevidence5/8/202456唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展zol抗肿瘤作用唑来膦酸可能的抗肿瘤机理抑制肿瘤细胞对骨基质的侵犯和粘附诱导肿瘤细胞系凋亡(乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌)抑制肿瘤细胞分泌能够刺激破骨细胞生长的生长因子抑制骨源性生长因子对肿瘤细胞的作用唑来膦酸对肺癌、乳腺癌、前列腺癌、骨髓瘤的抗肿瘤作用研究还处于动物试验及细胞学试验阶段5/8/202457唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展ZoledronicAcidInducesanEarly,Sustained,andLong-LastingDecreaseofPeripheralVascularEndothelialGrowthFactorLevelsinCancerPatients

DanieleSantinietal,ClinCancerRes2007;13(15)5/8/202458唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展Zoledronicacidslowstumorgrowth

fornon-small-celllungcancersYing-YingLietal,LungCancer(2008)59,180—1915/8/202459唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展国内的探索性研究《唑来膦酸对肺癌细胞生长抑制的观察及机制的初步研究》南京医科大学第一附属医院肿瘤科孙征，束永前0．1～100μmol/L,L浓度的唑来膦酸对A-549细胞均有抑制作用，且随着药物浓度的增加及作用时间的延长，抑制作用明显增强5/8/202460唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展国内的探索性研究与泰索帝联用后，细胞凋亡率较唑来膦酸单药、泰索帝单药明显升高，泰索帝(5nmoL／L)，泰索帝(5nmol／L)+唑来膦酸(1mol／L)，泰索帝(5nmol/L)+唑来膦酸(10μmol/L)细胞凋亡率分别为19．25％、29．04％和30．60％《唑来膦酸对肺癌细胞生长抑制的观察及机制的初步研究》南京医科大学第一附属医院肿瘤科孙征，束永前5/8/202461唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展zoledronicacidZoledronicacidvehicleB02

Zoledronicacid

inhibitstumour-inducedosteolysis

innudemicebearingB02breastcancercellsD0D18

D30Peyruchaudetal,JBMR,20015/8/202462唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展Zoledronicacid

inhibitsosteolysisinSCIDmicebearing

lyticandblasticprostatecancercellsPC-3(lytic)LuCaP23.1(blastic)Zoledronicaciddose:200µg/kgtwiceaweekvehicletreatmentvehicletreatmentCoreyetal,ClinCancerRes,20035/8/202463唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展Zoledronicacid

decreasesskeletaltumorburdeninmicebearingLuCaP23.1prostatecancercellsSerumPSA(ng/ml)Zol.:

250µg//kg,2x/w

SerumPSA(ng/ml)Zol.:

250µg//kg,2x/w

DaysaftertumorcellinoculationDaysaftertumorcellinoculationCoreyetal,ClinCancerRes,20035/8/202464唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展Anti-invasiveeffectofzoledronicacid

onhumancancercellsinvitro(breast,prostate)MDA-MB-231Denoyelleetal.,Br.J.Cancer,20035/8/202465唑来膦酸治疗肺癌骨转移研究进展Anti-adhesiveeffectofzoledronicacid

onhumancancercellsinvitro(breast