药物化学第七章抗肿瘤药

1药物化学第七章抗肿瘤药肿瘤概述肿瘤是人体器官组织的细胞，在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。这种新生物与受累器官的生理需要无关，不按正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功能，破坏了原来器官结构，有的可以转移到其它部位，危及生命。肿瘤可以分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，良性肿瘤对人体健康影响较小，而癌症则是一类恶性肿瘤。第七章:抗肿瘤药第2页,共55页，2024年2月25日，星期天

癌的英文（cancer）名字，汉译意为螃蟹。这就是说癌是一种无限制地向外周扩散、浸润。正常细胞变为癌细胞后，就像一匹脱缰的野马，人体无法约束它，产生所谓的“异常增生”。异常增生是相对于细胞的正常增生而言的。人体细胞有一个生长、繁殖、衰老、死亡的过程。老化的细胞死亡后就会有新生的细胞取代它，以维持机体组织和器官的正常功能。但是这种正常细胞的增生是有限度的，而癌细胞的增生则是无止境的。正是由于这种恶性增生，使人体大量营养物质被消耗。同时，癌细胞还能释放出多种毒素，使人体产生一系列症状。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，最后导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热及脏器功能受损甚至死亡，其后果极为严重。

肿瘤概述第3页,共55页，2024年2月25日，星期天Fromlefttoright:Worldaverage,Africa,North-America,South-America,North-WestEurope,China第4页,共55页，2024年2月25日，星期天致癌因素化学因素物理因素生物因素肿瘤概述致癌因素

1、多环芳烃

2、亚硝胺类

3、其他化学物质(染料、奶油黄、黄曲霉毒素)

电离辐射热辐射机械刺激1.病毒2.细菌3.霉菌第5页,共55页，2024年2月25日，星期天第七章:抗肿瘤药肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和药物治疗（化学治疗）等。按作用靶可以分为：以DNA为作用靶的药物——烷化剂和抗代谢物以有丝分裂过程为作用靶的药物——某些天然活性成分按其作用原理和来源可分为：生物烷化剂抗代谢物抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药有效成分抗肿瘤金属化合物分类第6页,共55页，2024年2月25日，星期天

3.抗生素

2.抗代谢物

4.植物药

5.激素

6.杂类

1.烷化剂氮芥类、亚硝脲类等丝裂霉素、博来霉素等

长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等肾上腺皮质激素、雌激素等铂类配合物和酶等

根据化学结构和来源

第7页,共55页，2024年2月25日，星期天抗肿瘤药的应用趋势

1.从单一治疗向综合治疗2.从单一药物到联合用药3.从姑息治疗向根治治疗4.从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物第8页,共55页，2024年2月25日，星期天第一节生物烷化剂第七章:抗肿瘤药第9页,共55页，2024年2月25日，星期天分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中的功能基团如DNA碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使核碱配对错码，DNA链断裂,造成DNA结构和功能的损害，最终导致细胞死亡。属周期非特异性药。烷化剂第10页,共55页，2024年2月25日，星期天第11页,共55页，2024年2月25日，星期天第一节生物烷化剂盐酸氮芥按化学结构，可分为氮芥类，乙撑亚胺类，磺酸酯及多元醇类，亚硝基脲类，三嗪和肼类等。盐酸氮芥化学名：N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐理化性质：白色粉末，有吸湿性及对皮肤，粘膜有腐蚀性。在水中及乙醇中易溶。药理作用：作为抗肿瘤药物主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病。第七章:抗肿瘤药第12页,共55页，2024年2月25日，星期天第一节生物烷化剂盐酸氮芥

盐酸氮芥的药物改造：引入氧原子（氧氮芥）氮上的取代基交换引入氨基酸（美法仑）第七章:抗肿瘤药第13页,共55页，2024年2月25日，星期天第一节生物烷化剂环磷酰胺

环磷酰胺化学名：P-[N，N-双（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物第七章:抗肿瘤药第14页,共55页，2024年2月25日，星期天

环磷酰胺机制：代谢产物磷酰胺氮芥与DNA发生烷化。非周期特异性药物。本药还有免疫抑制作用。理化性质：含有一个结晶水时为白色结晶或结晶性粉末，失去结晶水后即液化。在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解，水溶液不稳定。药理作用：广谱抗肿瘤药物。主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤，肺癌，神经母细胞瘤等治疗。第七章:抗肿瘤药第一节生物烷化剂环磷酰胺第15页,共55页，2024年2月25日，星期天第七章:抗肿瘤药第一节生物烷化剂环磷酰胺

合成：第16页,共55页，2024年2月25日，星期天环磷酰胺4-羟基环磷酰胺4-酮基环磷酰胺醛基代谢物（开环物，不稳定）羧酸代谢物物磷酰氮芥

+丙烯醛

抗癌活性物

膀胱毒性显著肝脏正常组织酶正常组织酶肿瘤组织等摩尔细胞毒作用氮芥环磷酰胺的代谢途径第17页,共55页，2024年2月25日，星期天第一节生物烷化剂塞替派

塞替派化学名：1，1’，1”-硫次膦基三氮丙啶理化性质：白色结晶性粉末。易溶于水和乙醇中。第七章:抗肿瘤药第18页,共55页，2024年2月25日，星期天第一节生物烷化剂塞替派

塞替派吸收与代谢：其脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注射给药。本品进入体内后迅速分布到全身，在肝中很快被肝P450酶系代谢生成替派，而发挥作用。药理作用：主要用于治疗卵巢癌，乳腺癌，膀胱癌和消化道癌。是治疗膀胱癌的首选药。第七章:抗肿瘤药第19页,共55页，2024年2月25日，星期天第一节生物烷化剂卡莫司汀

卡莫司汀化学名：1，3-双（α-氯乙基）-1-亚硝基脲理化性质：无色或微黄色结晶或结晶性粉末。溶于乙醇，聚乙二醇，不溶于水。第七章:抗肿瘤药第20页,共55页，2024年2月25日，星期天第一节生物烷化剂卡莫司汀

卡莫司汀药理作用：属于亚硝基脲类抗肿瘤药物，适用于脑瘤，转移性脑瘤及其它中枢神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等治疗。其主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制。第七章:抗肿瘤药第21页,共55页，2024年2月25日，星期天第七章:抗肿瘤药第一节生物烷化剂卡莫司汀

合成：第22页,共55页，2024年2月25日，星期天亚硝基脲类典型药物洛莫司汀司莫司汀尼莫司汀卡莫司汀福莫司汀吡葡亚硝脲烷化剂第23页,共55页，2024年2月25日，星期天第一节生物烷化剂白消安

白消安化学名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯理化性质：白色结晶性粉末。溶于丙酮，微溶于水和乙醇。本品在碱性条件下水解生成丁二醇，再脱水生成具有乙醚样特臭的四氢呋喃。第七章:抗肿瘤药第24页,共55页，2024年2月25日，星期天第一节生物烷化剂白消安

白消安吸收与代谢：本品口服吸收良好，吸收后迅速分布到各组织中去。在体内甲磺酸酯经代谢后生成甲磺酸的形式自尿中缓慢排出。药理作用：主要用于治疗慢性粒细胞白血病。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。第七章:抗肿瘤药第25页,共55页，2024年2月25日，星期天第一节生物烷化剂顺铂

顺铂化学名：（Z）-二氨二氯铂理化性质：亮黄色或橙黄色的结晶性粉末。易溶于二甲基亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。在室温条件下，对光和热稳定。加热至170oC时，即转化为反式，溶解度降低，颜色发生变化。水溶液不稳定，能迅速水解和转化为反式。第七章:抗肿瘤药第26页,共55页，2024年2月25日，星期天第一节生物烷化剂顺铂

顺铂作用机制：使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞的分裂。药理作用：用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病。长期使用会产生耐药性。第七章:抗肿瘤药第27页,共55页，2024年2月25日，星期天烷化剂第一代铂类抗癌药——顺铂

1978年批准为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物，可作为黑色素瘤（转移）、头颈部癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、食道癌、肝胚细胞瘤（动脉插管）、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、睾丸癌、肾上腺皮质瘤、膀胱癌、成神经管胚胎瘤（胚胎瘤）、成神经细胞瘤、骨肉瘤、成视网膜细胞瘤等的的首选治疗药物。顺铂现已成为全球广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额达5亿美圆。第28页,共55页，2024年2月25日，星期天SAR烷化剂铂类配合物的构效关系第29页,共55页，2024年2月25日，星期天第一节生物烷化剂顺铂合成：第七章:抗肿瘤药第30页,共55页，2024年2月25日，星期天3.铂类化合物烷化剂CisplatinCarboplatinOxaliplatin

NedaplatinSunplaLobaplatin

其他铂类配合物第31页,共55页，2024年2月25日，星期天第二代铂类抗癌药——卡铂烷化剂

非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝胚细胞瘤、卵巢癌（上皮）、胚细胞瘤等的首选治疗药物(联合用药)，还可用作膀胱癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、生殖细胞瘤、肾瘤、头颈部癌、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤等的治疗。卡铂的肾毒性和引发的恶心呕吐均低于顺铂，几乎无耳毒性。其主要的毒性为骨髓抑制，尤其是血小板减少症。第二代铂类抗癌药物-卡铂第32页,共55页，2024年2月25日，星期天第二节抗代谢药物氟尿嘧啶

氟尿嘧啶化学名：5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮理化性质：白色或类白色结晶或结晶性粉末。略溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿，可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液。在空气和水溶液中都非常稳定，在亚硫酸钠水溶液中较不稳定。

药理作用：对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效。但毒性也较大，可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用。第七章:抗肿瘤药第33页,共55页，2024年2月25日，星期天第二节抗代谢药物氟尿嘧啶

合成：第七章:抗肿瘤药第34页,共55页，2024年2月25日，星期天第二节抗代谢药物盐酸阿糖胞苷

盐酸阿糖胞苷化学名：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮盐酸盐理化性质：白色细小针状结晶或结晶性粉末。极易溶于水，略溶于乙醇，不溶于氯仿。第七章:抗肿瘤药第35页,共55页，2024年2月25日，星期天第二节抗代谢药物盐酸阿糖胞苷

盐酸阿糖胞苷药理作用：本品在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP），发挥抗癌作用。主要用于治疗急性粒细胞白血病。代谢：口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注给药。因为该药物会迅速被肝的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷。第七章:抗肿瘤药第36页,共55页，2024年2月25日，星期天第二节抗代谢药物盐酸阿糖胞苷

合成：第七章:抗肿瘤药第37页,共55页，2024年2月25日，星期天第二节抗代谢药物巯嘌呤

巯嘌呤化学名：6-嘌呤硫醇一水合物理化性质：黄色结晶性粉末。遇光易变色。极微溶于水和乙醇，几乎不溶于乙醚。药理作用：可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛膜上皮癌，恶性葡萄胎也有效。第七章:抗肿瘤药第38页,共55页，2024年2月25日，星期天第二节抗代谢药物甲氨蝶呤

甲氨蝶呤化学名：L-（+）-N-[4-[[（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸理化性质：橙黄色结晶性粉末。几乎不溶于水，乙醇，氯仿或乙醚；易溶于稀碱溶液，溶于稀盐酸。第七章:抗肿瘤药第39页,共55页，2024年2月25日，星期天第二节抗代谢药物甲氨蝶呤

甲氨蝶呤药理作用：本品为叶酸的拮抗剂。主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤，乳腺癌，宫颈癌，消化道癌和恶性淋巴癌也有一定的疗效。大剂量使用会引起中毒。第七章:抗肿瘤药第40页,共55页，2024年2月25日，星期天第三节抗肿瘤抗生素放线菌素D抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。放线菌素D

商品名：更生霉素理化性质：鲜红色或红色结晶，或橙红色结晶性粉末；有引湿性；遇光极不稳定；在乙醇溶液中显左旋性。易溶于丙酮，氯仿或异丙醇；略溶于甲醇，微溶于乙醇，在水中几乎不溶。第七章:抗肿瘤药第41页,共55页，2024年2月25日，星期天第三节抗肿瘤抗生素盐酸平阳霉素

盐酸平阳霉素商品名：争光霉素，博来霉素理化性质：白色粉末。在水或甲醇中易溶，水溶液呈弱酸性，较稳定。药理作用：Bleomycin抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，从而干扰DNA的合成。对鳞状上皮细胞癌，宫颈癌和脑癌都有效。与放射治疗合并应用，可提高疗效。第七章:抗肿瘤药第42页,共55页，2024年2月25日，星期天抗生素博来霉素(bleomycin)或结构包括几种稀有氨基酸、糖、1个嘧啶环及1个平面结构的双噻唑。第43页,共55页，2024年2月25日，星期天第三节抗肿瘤抗生素盐酸多柔比星

盐酸多柔比星商品名：阿霉素理化性质：橘红色针状结晶。易溶于水，水溶液稳定，在碱性条件下不稳定，易迅速分解。第七章:抗肿瘤药第44页,共55页，2024年2月25日，星期天第三节抗肿瘤抗生素盐酸多柔比星

盐酸多柔比星药理作用：Doxorubicin是广谱的抗肿瘤药物，主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌，肺癌，卵巢癌，肉瘤等实体瘤。蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系表明：A环的几何结构和取代基对保持其活性至关重要，C-13的羰基和C-9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用。C-9和C-7位的手性不能改变，否则将失去活性，若9，10引入双键，则使A环结构改变而活性丧失。若将C-9位由羟基换成甲基，则蒽醌与DNA亲和力下降，而活性丧失。第七章:抗肿瘤药第45页,共55页，2024年2月25日，星期天第三节抗肿瘤抗生素盐酸米托蒽醌

盐酸米托蒽醌化学名：1，4-二羟基-5，8-双[[2-[（2-羟乙基）氨基]乙基]氨基]-9，10-蒽醌二盐酸盐理化性质：蓝黑色结晶，有吸湿性。在水中溶解，乙醇中微溶，氯仿中不溶。第七章:抗肿瘤药第46页,共55页，2024年2月25日，星期天第三节抗肿瘤抗生素盐酸米托蒽醌

盐酸米托蒽醌药理作用：用于治疗晚期乳腺癌，非霍奇金病淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。代谢：本品进入体内后很快被吸收进入组织，从尿中发现有侧链被氧化成羧基的代谢产物。第七章:抗肿瘤药第47页,共55页，2024年2月25日，星期天第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物羟喜树碱

羟喜树碱化学名：10-羟基喜树碱理化性质：黄色柱状结晶。不溶于水，微溶于有机溶剂，由于具有酚性羟基而溶于碱性水溶液，溶液具有黄色荧光。第七章:抗肿瘤药第48页,共55页，2024年2月25日，星期天第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物羟喜树碱

羟喜树碱药理作用：毒性比较低，很少引起血尿和肝肾功能损伤，主要用于肠癌，肝癌和白血病的治疗。代谢：本品一般为粉针剂，通过静脉注射，主要以原形从粪便中排出第七章:抗肿瘤药第49页,共55页，2024年2月25日，星期天第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物羟喜树碱羟喜树碱类化合物的构效关系：p251图7-7被氧化活性降低。被还原无活性。羟基，乙基，乙酰基取代无活性。取代有活性，乙基取代活性最大。A环上小基团取代有活性；大基团取代活性降低。苄基，烯丙基，炔丙基取代均有活性。β-型，酰化，-H，-Cl取代均无活性。药效必需，基团开环无活性。第七章:抗肿瘤药第50页,共55页，2024年2月25日，星期天第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物硫酸长春碱

硫酸长春碱理化性质：白色或类白色的结晶性粉末。有引湿性，遇光或热易变黄。易溶于水，微溶于乙醇，可溶于甲醇和氯仿。与1%硫酸铈铵的硫酸溶液即显紫色。药理作用：本品为干扰蛋白质合成的抗癌药物。主要对淋巴瘤，绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效，其他对肺癌，乳腺癌