骨质疏松症治疗新进展

骨质疏松症治疗新进展骨质疏松症的治疗方案基础措施：

调整生活方式、骨健康基本补充剂（钙剂、维生素D）药物治疗：抗骨吸收药物双膦酸盐类（福善美）降钙素选择性雌激素受体调节抑制剂（SERMs）雌激素类促骨形成药物其它药物

第2页,共41页，2024年2月25日，星期天维生素D的产生过程25(OH)D=25-hydroxyvitaminD;1,25(OH)2D=1,25-dihydroxyvitaminDAdaptedfromHolickMF.OsteoporosInt1998;8(suppl2):S24–S29.皮肤肝肾饮食维生素D3维生素D2肠骨骼ProD3PreD3

维生素D325(OH)D1,25(OH)2DPTH(+)UVBSun(+)LowPO2–4增加钙和磷的吸收转为钙存贮维持血清钙和磷代谢功能骨骼健康神经肌肉功能第3页,共41页，2024年2月25日，星期天*维生素D缺乏的定义是血清25(OH)D<30ng/ml研究设计:跨地区，观察性，国际性研究，评估血清25(OH)D情况。受试对象是18个国家的2589名社区骨质疏松妇女。方案经以下人员调整：LipsPetal.PosterpresentedatASBMR,Nashville,TN,USA,September23–27,2005;HeaneyRPOsteoporosInt2000;11:553–555.发病率(%)0103040608090地区N=258950702081.8%中东63.9%71.4%亚洲所有拉丁美洲53.4%澳大利亚60.3%欧洲57.7%2589名绝经后骨质疏松患者参加的跨地区，观察性国际临床研究维生素D缺乏问题:不易觉察的流行疾病根据最新的研究第4页,共41页，2024年2月25日，星期天所有非外伤性骨折住院患者实际上都存在维生素D缺乏*

—回顾性分析*维生素D缺乏的定义是血清25(OH)D<30ng/ml研究设计:苏格兰地区多中心研究，评估维生素D不足情况（检测血清25[OH]D）受试者为苏格兰地区548名年龄大于60岁髋部骨折住院患者。方案经以下人员调整：GallacherSJetalCurrMedResOpin2005;21:1355–1361;HeaneyRPOsteoporosInt2000;11:553–555.年龄大于60岁，非外伤性骨折住院患者血清25(OH)D

30ng/ml97.8%患者没有补充维生素D另一项最新临床试验25(OH)D浓度切点(ng/ml)发病率(%)0501104030201060708090100N=548<3298.9%<2898.0%<2495.6%<2092.7%<1681.0%<1268.4%第5页,共41页，2024年2月25日，星期天维生素D水平:不足，足量，过量严重维生素D不足:25(OH)D<30nmol/l(<12ng/ml)最佳维生素D水平:健康状态下25(OH)D水平应至少>75nmol/l(30ng/ml) 维生素D过量血清25(OH)D水平高于200ng/ml被认为是高钙血症–维生素D摄入大于10,000IU/日。健康的户外工作者，如：农民或救生员，他们的血清25(OH)D可以达到135nmol/l-163nmol/l1. Dawson-Hughesetal:EstimatesofoptimalvitaminDstatus.OPInternational2005Jul;16(7):713-62. Bischoff-Ferrarietal.:Estimationofoptimalserumconcentrationsof25-hydroxyvitaminDformultiple

healthoutcomes.AmJClinNutr.2006Jul;84(1):18-283.GertnerJMetal.:25-HydroxyvitaminDlevelsinpatientstreatedwithhigh-dosageergo-andcholecalciferol.

JClinPathol.1977;30(2):144-504.

ViethR:VitaminDsupplementation,25-hydroxyvitaminDconcentrations,andsafety.AmJClinNutr1999;69(5):842-56第6页,共41页，2024年2月25日，星期天阿仑膦酸钠

降低骨折风险1.BlackDM,CummingsSR,KarpfDBetal.Lancet.1996;348:1535–1541.2.DataavailableonrequestfromMerck&Co.,Inc.PleasespecifyDA-FOS73(4).无椎体骨折史有椎体骨折史椎体骨折髋部骨折椎体骨折髋部骨折FITCFA2

FITVFA1FITVFA1FITCFA2绝对风险降低相对风险%–60–40–200–48%–47%Year3–56%–51%P<0.001P<0.001P=0.0474年Year3P=0.0444年2.3%7.1%1.1%1.2%(T评分<–2.0)(T评分<–2.5)第7页,共41页，2024年2月25日，星期天骨折预防试验

钙剂和维生素Ｄ的使用及其结果

药物钙mg/dVitD,IU/d骨折风险降低率(RR)阿仑膦酸钠

Black1996

500*2500.5

Cummings98

500*2500.6利塞膦酸钠

Harris19991,000500†0.6雷洛昔芬

Ettinger1999

500400-6000.7*如果饮食中钙量

<1,000mg†如果25(OH)D水平<40nmol/L第8页,共41页，2024年2月25日，星期天减少骨折最佳治疗方案临床资料强烈支持双膦酸盐类药物可以减少骨折发生的风险

所有关键性随机对照临床试验（RCT）中，有关治疗药物除每日给予维生素D和钙剂辅助性治疗外，均包含一种双膦酸盐类药物通过重复临床试验中所有骨质疏松症治疗方案，我们需要尝试以及选择可以降低骨折风险的最佳治疗第9页,共41页，2024年2月25日，星期天实际应用遇到的问题

药物治疗普及性患者服药依从性和坚持性差双膦酸盐辅助药物-维生素D第10页,共41页，2024年2月25日，星期天第11页,共41页，2024年2月25日，星期天第12页,共41页，2024年2月25日，星期天遵嘱=依从+坚持第13页,共41页，2024年2月25日，星期天

1年后，65％的患者停用钙剂和维生素D3

服用双膦酸盐的患者中，不到54％的患者同时在服用钙剂和维生素D2*>80%desjours2.IMSDiseaseAnalyserCMAavril2005.3.IMSDiseaseAnalyseroctobre2005.4.GrantAMetal.Lancet2005;365(9471):1621-28.Essairandomiséenplanfactorielayantinclus5292personnesâgéesdeplusde70ans(85%defemmes),validesavantleurfracturenontraumatique.Lespatienteontreçusoitducalcium(1000mg/j),soitdelavitamineD(800UI/j),soitl’associationdes2,soitduplacebo.AnalyseenITT.Critèreprincipal:récidivedefractureatraumatique.5.Vidal2005.每日补充钙剂和维生素D第14页,共41页，2024年2月25日，星期天您的患者该如何治疗？

第15页,共41页，2024年2月25日，星期天阿仑膦酸钠联合维生素D

联合用药:阿仑膦酸钠每周70mg维生素D每周2800IU第16页,共41页，2024年2月25日，星期天概述：阿仑膦酸钠+D2800长期安全性资料表明阿仑膦酸钠是可以有效减少骨折发生阿仑膦酸钠单片剂中加入维生素D有助于患者坚持服用维生素D，提高

25(OH)D水平，并降低骨折风险

第17页,共41页，2024年2月25日，星期天

有关阿仑膦酸钠+D2800的问题联合用药是否会影响维生素D水平?联合用药是否会影响阿仑膦酸钠的水平?联合用药是否会影响阿仑膦酸钠的疗效?维生素D2800IU每周一次能否维持维生素D水平?患者继续常规服用维生素补充剂是否安全?第18页,共41页，2024年2月25日，星期天生物等价性研究设计

两药联合是否影响阿仑膦酸钠水平？开放性、随机化、两部分、两期交叉研究244名18~65岁的健康男性和女性第19页,共41页，2024年2月25日，星期天生物等价研究设计

阿仑膦酸钠水平

Dataonfile,MSD.FOSAMAXPLUS™(alendronatesodium/Cholecalciferol)andFOSAMAX™(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc,

WhitehouseStation,NJ,USA.Part1:阿仑膦酸钠+维生素Dvs.阿仑膦酸钠Part2:FOSAMAX+Vit-Dvs.VitaminD3单片剂阿仑膦酸钠加D2800单片剂阿仑膦酸钠不加D2800单片剂阿仑膦酸钠加D2800单片剂阿仑膦酸钠不加D2800至少12天的清除期SingletabletFOSAMAX+Vit-DSingletabletVitaminD3

2800IUSingletabletVitaminD3

2800IUSingletabletFOSAMAX+Vit-D≥12dayswashout收集给药前2小时和给药后36小时的尿液N=214第20页,共41页，2024年2月25日，星期天阿仑膦酸钠

+D2800和阿仑膦酸钠的生物等价性

两药联合是否会影响阿仑膦酸钠的水平?MeanurinaryexcretionofALN,ameasureofbioavailability,wasverysimilarwithALNplusD2800andALNLS=leastsquaresDataonfile,MSD.LSmeanurinaryexcretion(µg)ALN+D2800ALN050100150250197.5191.9200第21页,共41页，2024年2月25日，星期天阿仑膦酸钠

+D2800和阿仑膦酸钠的生物等价性

两药联合是否会影响阿仑膦酸钠的水平?阿仑膦酸钠

+D2800和阿仑膦酸钠的的平均尿排泄量非常相似

LS=leastsquaresDataonfile,MSD.LS评价尿排泄量(µg)ALN+D2800ALN050100150250197.5191.9200第22页,共41页，2024年2月25日，星期天生物等价研究设计

维生素D水平

Dataonfile,MSD.FOSAMAXPLUS™(alendronatesodium/Cholecalciferol)andFOSAMAX™(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc,

WhitehouseStation,NJ,USA.Part1:福善美+维生素Dvs.福善美Part2:FOSAMAX+Vit-Dvs.VitaminD3单片剂阿仑膦酸钠加D2800单片剂阿仑膦酸钠不加D2800单片剂阿仑膦酸钠加D2800单片剂阿仑膦酸钠不加D2800至少12天的清除期SingletabletFOSAMAX+Vit-DSingletabletVitaminD3

2800IUSingletabletVitaminD3

2800IUSingletabletFOSAMAX+Vit-D≥12dayswashout收集给药前2小时和给药后36小时的尿液N=214第23页,共41页，2024年2月25日，星期天生物等价性研究设计维生素D水平Dataonfile,MSD.FOSAMAXPLUS™(alendronatesodium/Cholecalciferol)andFOSAMAX™(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc,

WhitehouseStation,NJ,USA.Part1:FOSAMAX+Vit-Dvs.福善美™Part2:ALN+Dvs.维生素D3单片剂ALN+D2800单片剂ALN70mg单片剂ALN70mg+D2800单片剂ALN至少12天的清除期单片剂ALN+D2800单片剂VitaminD3

2800IU单片剂ALN+D

2800单片剂Vit-D至少12天的清除期收集给药前2小时和给药后36小时的尿液N=214收集给药前24小时和给药后120小时的血样N=30第24页,共41页，2024年2月25日，星期天生物等价性研究设计维生素D水平Dataonfile,MSD.FOSAMAXPLUS™(alendronatesodium/Cholecalciferol)andFOSAMAX™(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc,

WhitehouseStation,NJ,USA.Part2:ALN+Dvs.维生素D3单片剂ALN+D2800单片剂维生素D3

2800IU单片剂ALN+D

2800单片剂Vit-D至少12天的清除期收集给药前24小时和给药后120小时的血样N=30第25页,共41页，2024年2月25日，星期天

维生素D3水平

两药联合是否会影响维生素D水平?

阿仑膦酸钠/维生素D3与维生素D32800-IU单片剂比较：维生素D3的

AUC0–120hr曲线几乎是重叠的AUC=areaunderthecurveDataonfile,MSD.0–241234567024487296120时间（小时）血浆浓度

(ng/ml)仅维生素D3阿仑膦酸钠/维生素D38第26页,共41页，2024年2月25日，星期天阿仑膦酸钠+D2800：疗效研究

15周随机对照临床试验对象：男性和绝经后女性（平均年龄67岁）骨质疏松症患者每周阿仑膦酸钠

+D2800组(n=360)和仅阿仑膦酸钠组比较

(n=357)基线状态时,21%的患者维生素D水平

<15ng/mL主要终点：

25‑(OH)

D<15

ng/mL患者的比例

AdaptedfromLipsPetal.PosterpresentedatASBMR,Nashville,TN,USA,September23–27,2005.每日一次的阿仑膦酸钠+维生素D能否维持维生素D的水平?第27页,共41页，2024年2月25日，星期天阿仑膦酸钠+D2800：疗效研究冬季研究无维生素D补充剂或无保护性阳光照射基线平均维生素D水平=22.1ng/mL第28页,共41页，2024年2月25日，星期天25(OH)D<15ng/mL患者比例

05101520253035051015Weeks患者的比例64%RRR†adjusted†RRvsALN=0.36(p<0.001;95%CI:0.27–0.48)32%11%†Adjustedforbaseline25(OH)D

ALNALNPLUSD2800第29页,共41页，2024年2月25日，星期天25(OH)D<15ng/mL患者比例

05101520253035051015周数患者比例32%阿仑膦酸钠不加维生素DALNplusD2800第30页,共41页，2024年2月25日，星期天25(OH)D<15ng/mL患者比例

05101520253035051015Weeks患者比例64%RRR†调整†RRvsALN=0.36(p<0.001;95%CI:0.27–0.48)32%11%†校正基线25(OH)D水平阿仑膦酸钠不加维生素D阿仑膦酸钠+D2800第31页,共41页，2024年2月25日，星期天

维生素D缺乏*(<9ng/ml)患者(%)25(OH)D浓度<9ng/ml*维生素D缺乏指25(OH)D浓度<9ng/mlDataonfile,MSD

051510基线：基线状态无患者维生素D水平低于<9ng/ml（排除）第32页,共41页，2024年2月25日，星期天

维生素D缺乏*(<9ng/ml)25(OH)D浓度<9ng/ml*VitaminDdeficiencyisdefinedasaserum25(OH)Dconcentration<9ng/mlDataonfile,MSD

05151013.1%患者(%)第33页,共41页，2024年2月25日，星期天

维生素D缺乏*(<9ng/ml)25(OH)D浓度<9ng/ml*VitaminDdeficiencyisdefinedasaserum25(OH)Dconcentration<9ng/mlDataonfile,MSDALN(n=351)ALN+D2800(n=357)

0515101.1%13.1%p<0.001患者(%)第34页,共41页，2024年2月25日，星期天

阿仑膦酸钠的疗效

两药联合是否会影响阿仑膦酸钠的疗效?

UrinaryNTx/Cr0–60–50–40–30–20–100515–52%–52%Mean%change(±SE)ALN(n=312)ALN+D2800(n=318)Week10第35页,共41页，2024年2月25日，星期天骨吸收

两药联合是否会影响阿仑膦酸钠的疗效?

尿NTx/Cr0–60–50–40–30–20–100515–52%–52%平均改变%(±SE)ALN(n=312)ALN+D2800(n=318)周10第36页,共41页，2024年2月25日，星期天阿仑膦酸钠+D2800：总结阿仑膦酸钠+D2800显著提高血清维生素D(25[OH]D)水平