药理学-电子教案

第一篇总论第一章绪言[目的要求]掌握内容：药物定义。药理学研究内容。药理学学科性质及任务。理解药效学及药物代谢动力学在指导临床合理用药、防治疾病中的地位。熟悉内容：常用药理学实验方法。了解内容：新药开发与研究过程。[教学内容]药理学的任务和内容一、药物（drug）定义：预防、治疗及诊断疾病的物质影响器官生理功能和/或细胞代谢的物质二、药理学(Pharmacology)的任务定义：研究药物与机体（含病原体）相互作用及作用规律药物机体药理学研究药效学和药动学，其目的在于：充分发挥药物的治疗效果，提高临床用药的安全性，尽可能减少不良反应的发生，为临床合理用药提供科学依据；为开发研究新药或新剂型提供实验资料；也有助于阐明药物的作用机制，进一步了解机体功能的生理生化过程的本质。①药物效应动力学（Pharmacodynamics）研究药物对机体作用，作用机制以及不良反应和适应症②药物代谢动力学（Pharmacokinetics）研究药物在机体影响下发生的变化及规律。体内过程（吸收、分布、代谢、排泄）。血药浓度随时间变化过程

三、学科性质桥梁学科，基础医学四、学习目的为临床合理用药提供理论依据五、学科任务①阐明药物作用、作用机制②新药的开发研制③为其他生命科学研究提供重要科学依据和研究方法第二节药物与药理学的发展史1、祖国医学中的建树与巨大贡献。《神农本草经》《本草纲目》（1596）2、化学药物的发展过程。近代药物飞跃发展概况3、药理学发展史第三节新药开发的药理学研究新药的药理学研究包括临床前药理研究和临床药理研究。新药的来源无非是包括：=1\*GB3①对已知化和物进行结构修饰；=2\*GB3②合成新型结构的药物；=3\*GB3③从天然物质中提取、分离；=4\*GB3④应用生物技术和基因重组方法制备。不论从上述哪种途径获得的新产品，都必须经过临床前药理试验和临床药理研究，在确认其安全性和有效性的基础上，并经过国家药品监督管理局严格审查、批准后方可上市。1、新药研究过程①临床前研究药效学研究一般药理学研究药代动力学研究新药毒理学研究②临床研究一期临床二期临床三期临床目前所实行的《药品注册管理办法》第二章药物对机体的作用—动力学[目的要求]掌握药物的基本作用、受体理论、构效关系、量效关系、药物安全范围、治疗指数、不良反应及药物作用的影响因素。熟悉不同给药方法对药物效应的影响。[讲授重点]1．药物的基本作用：作用的基本表现、作用的选择性、治疗作用和不良反应；2．药物剂量与效应的关系：量效曲线的理论与实际意义；效能、效价强度及治疗指数、安全范围的概念和意义；3.作用原理（机制）：作用于受体及其它生理化过程；受体的基本概念，亲和力、内在活性与药物作用强度、效能、激动药、拮抗药和部分激动药的关系；亲和力参数pD2和拮抗参数pA2的概念；受体类型、受体的调节及第二信使在受体—效应之间的作用重点][讲授难点]1.药效学的基本概念；2.药物作用机理。第一节药物的基本作用一、药物作用的性质和方式1.药物作用的性质药物作用（drugaction）：是指药物与机体组织间的原发作用；药物效应（drugeffect）：是指药物原发作用引起的机体器官原有功能改变。2.药物作用的方式局部作用（localaction）：根据药物作用部位，无需药物吸收而在用药部位发挥的直接作用。全身作用（又称吸收作用或系统作用）：是指药物通过吸收经血液循环（或直接进入血管）而分布到机体有关部位发挥的作用。二、药物作用的选择性和两重性（一）药物作用的选择性（二）药物作用的两重性1.治疗作用：凡能达到防治效果的作用称治疗作用。（1）对因治疗（etiologicaltreatment）：针对病因治疗。（2）对症治疗（symptomatictreatment）：用药物改善疾病症状，但不能消除病因。2.不良反应（Adversereaction）：凡与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反应。（1）副作用（sidereaction）：用药物治疗量后出现的与治疗无关的不适反应。特点：选择性低，治疗剂量，固有作用，可预料，随用药目的而改变（2）毒性反应（toxicreaction）：用药剂量过大或用药时间过长而引起的不良反应。特点：在治疗量时即出现中毒反应，用量大，可预知，应避免新药的开发研制急性毒性CVS、CNS、R慢性毒性肝、肾、骨髓、内分泌特殊毒性三致：致癌、致畸、致突变（3）变态反应（allergicreaction）：机体受药物刺激发生异常的免疫反应，而引起生理功能障碍或组织损伤。特点：免疫反应半抗原与剂量无关与药物原有效应无关药理性拮抗药无效致敏物：药物代谢产物杂质（4）继发性反应（secondaryreaction）：由于药物治疗作用引起的不良后果。（5）后遗效应(residualeffect)：停药后血药浓度虽已降至最低有效浓度以下，但仍残存的生物效应。特点：血浓阈浓度以下，残存药理效应短期；长期（6）致畸作用(teratogenesis)：有些药物能影响胚胎的正常发育而引起畸胎。第二节受体理论受体的基本概念受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，如细胞内第二信使的放大、分化及整合功能，触发后续的生理反应或药理效应。受体与配体结合的位点，主要是细胞膜或细胞内的大分子化合物如蛋白质、核酸、脂质等。这种特定结合部位称为受点（receptorsite）。二、受体的特征一个真正的受体，具有以下特征：饱和性（saturality）；特异性(specificity)；可逆性（reversibility）；高亲和力（highaffinity）；结构专一性（stucturalspecificity）；立体选择性（strereoslectibity）；区域分布性（regionaldistribution）；亚细胞或分子特征（subcellularormolecularcharacterization）；配体结合试验资料与药理活性的相关性（bindingdatavspharmacologicalactivityrelationship）；生物体存在内源性配体（endogenousligand）绝大多数配体与受点的作用是通过分子间的吸引力（范德华力）、离子键、氢键等形式结合。受体类型和受体调节受体类型根据受体存在的标准，受体大致可分为三类：1.细胞膜受体，位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片（内阿片肽）受体、组胺受体及胰岛素受体等。2.胞浆受体，位于靶细胞的胞浆内，如肾上腺皮质激素受体、性激素受体等。3.胞核受体，位于靶细胞的细胞核内，如甲状腺素受体存在于胞浆内或细胞核内。另外，也可根据受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置等特点，将受体分为四类：含离子通道的受体（channal-linkedreceptors）；G蛋白偶联受体（G-protiencoupledreceptors）；具有酪氨酸激酶活性的受体（tyrosinekinase-linkedreceptors）；调节基因表达的受体(regulargenetranscriptionreceptors）。受体调节（receptorregulation）受体与配体作用过程中，其有关的受体数目和亲和力的变化称受体调节。向下调节和向上调节同种调节和异种调节受体学说占领学说认为药理效应的大小与药物占领的受体数量成正比；药物与受体相互作用是可逆的；药物的浓度与效应服从质量作用定律。备用受体学说和速率学说认为药物的作用并不与被占领的受体数量呈正比，而是和单位时间内药物的结合速率常熟k1及解离速率常熟k2有关。变构学说和能动受体学说认为药物小分子可诱导生物大分子蛋白的构想变化，使其立体构想更适宜与药物分子结合，即诱导契合。药效学概述作用于受体的药物激动剂和部分激动剂1.激动剂激动剂也称完全激动剂，有很大的亲和力和内在活性，能与受体结合产生最大效应Emax。2.部分激动剂部分激动剂具有一定的亲和力，但内在活性低，与受体结合后只能产生较弱的效应。即使浓度增加，也不能达到完全激动剂那样的最大效应，却因占据受体而能拮抗激动剂的部分生理效应。竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂1.竞争性拮抗剂拮抗剂和激动剂对受体都有亲和力，均能与受体结合。但拮抗剂内在活性为0，结合后非但不产生生物效应，却使激动剂不能与受体结合发挥生物效应。其拮抗作用是可逆的。与激动剂相互竞争相同的受体，合用时的效应应取决于两者的浓度和亲和力。竞争性拮抗药与药效2.非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂与激动剂虽不争夺相同的受体，但它与受体结合后可妨碍激动剂与特异性受体结合，即使不断提高激动剂Ａ的浓度，也不能达到单独使用激动剂Ａ时的最大效应。非竞争性拮抗药与药效二、药物作用机制（一）非特异性药物作用机制（二）特异性药物作用机制1.对受体的激动或拮抗2.影响地址释放或激素分泌3.影响自身活性物质4.影响酶活性5.影响离子通道（三）药物作用的信号和转导1.配体跨膜调节胞浆基因表达2.配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶3.配体门控离子通道4.膜受体活化经G蛋白转导信号到效应酶（1）激活腺苷酸环化酶（2）抑制腺苷酸环化酶（3）调节离子通道（4）激活钙和肌醇磷脂代谢（5）激活鸟苷酸环化酶三、药物的构效关系与量效关系（一）药物的构效关系（structure-activityrelationship）（二）药物的量效关系（dose-responserelationship）在一定剂量范围内，药物剂量的大小与血药浓度高低成正比，亦与药效的强弱有关。这种剂量与效应的关系称量－效关系。最小有效量和最小中毒量量反应和质反应曲线量反应：药理效应强度的高低或多少，可用数字或量的分级表示。质反应：观察的药理效应是用阳性或阴性。药物剂量与效应的关系治疗指数TI(therapeutic)：是一个常用的数值，可用它来估计药物的安全性，此数值越大越安全。TI＝半数致死量LD50半数有效量ED50安全指数＝最小中毒量LD50最大治疗量ED95安全界限＝（LD1-ED99）×100%ED99第三章机体对药物的作用——药动学[目的要求]熟悉药物跨膜转运与体内过程的关系；正确理解药物的时效和时量曲线、房室模型、生物利用度、表观分布容积、清除率、一级和零级动力学等参数和概念；掌握药物的生物转化和血浆半衰期的含义与意义。[讲授重点]1.药物的跨膜转运:被动转运和主动转运(重点阐明单纯扩散的理论和实际意义)。2.吸收、分布、生物转化与排泄及其影响因素。3.基本参数及概念:生物利用度、血药峰值浓度、血浆半衰期、表观分布容积、清除率和房室概念。肝药酶诱导剂及抑制剂,首过消除等基本概念。4.药物消除动力学:零级动力学、一级动力学与药物半衰期(t1/2)的理论与实际意义。连续多次给药的血药浓度变化:经5个t1/2血药浓度达稳态坪值;首次负荷剂量。[讲授难点]1.熟知PK数据的意义和应用2.掌握如何应用这些参数优化治疗方案和个体化用药3.新药设计和制剂开发[教学内容]一、研究内容：1、药物体内过程机体对药物的处置（disposition），即吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)、排泄(excretion)。2、体内药物浓度（血药浓度）动力学规律第一节药物的体内过程药物的跨膜转运被动转运(passivetransport)是指药物分子只能由高浓度的一侧扩散到浓度低的一侧，其转运速度与膜两侧的药物浓度差（浓度梯度）成正比。简单扩散(simplediffusion)：脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过。特点：*转运速度与药物脂溶度（lipidsolubility）成正比*顺浓度差，不耗能。*转运速度与浓度差成正比*转运速度与药物解离度(pKa)有关*离子障（iontrapping）：分子极性低，疏水，溶于脂，可通过膜离子极性高，亲水，不溶于脂，不通过pH和pKa决定药物分子解离多少酸性药：Ka=[H+][A-]/[HA]pKa=pH-log10pH-pKa=碱性药：Ka=[H+][A-]/[HA]pKa=pH-log10pKa-pH=滤过（filtration）：水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。易化扩散（facilitateddiffusion）：在膜蛋白的帮助下物质从高浓度侧向低浓度侧跨膜转运。特点：*需特异性载体*顺浓度梯度，不耗能（二）主动转运(activetransport)：需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗ATP。特点：*逆浓度梯度，耗能*特异性（选择性）*饱和性*竞争性（三）膜动转运（cytosis）：大分子物质的转运伴有膜的运动，称膜动转运。1.胞饮（pinocytosis）：又称吞饮或入胞。某些液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内。2.胞吐（exocytosis）：又称胞裂外排或出胞。某些液态大分子物质可从细胞内转运到细胞外，如腺体分泌及递质释放等。二、药物的吸收和影响因素（一）药物的吸收吸收(Absorption)：是指药物从用药部位进入血液循环的过程。消化道吸收方式口服(peros)舌下(sublingual)直肠(perrectum)吸收部位口服小肠粘膜舌下颊粘膜直肠直肠粘膜首关消除(firstpasselimination)注射部位的吸收静脉注射(intravenousinjection,iv)静脉滴注(intravenousinfusion,ivindrop)肌内注射(intramuscularinjection,im)皮下注射(subcutaneousinjection,sc)呼吸道给药肺泡吸收5um左右微粒小支气管沉积10um左右微粒鼻咽部喷雾剂皮肤和粘膜吸收影响药物吸收的因素1.药品的理化性质2.首关效应（first-passeffect）是指口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，某些药物在通过肠粘膜及肝脏时，部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少，药效降低。3.吸收环境三、药物的分布和影响因素（一）药物的分布分布(distribution)：药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程称分布。与血浆蛋白结合D+PDP竞争置换结合型99%游离型1%结合型98%游离型2%影响因素：*可逆性（reversibleequilibrium），结合量与D、PT和KD有关*可饱和性（saturable）*DP不能通过细胞膜*非特异性和竞争性(nonspecific&competitive）器官血流量再分布组织的亲和力体液的PH和药物的理化性质体内屏障(1)血-脑屏障（blood-brainbarrier）特点：*大分子、脂溶度低、DP不能通过*有中枢作用的药物脂溶度一定高*也有载体转运，如葡萄糖可通过*可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效（2）胎盘屏障（placentalbarrier）与一般毛细血管无显著差别，不能保获胎儿免遭外源性化合物的影响特点：*胎毛细血管内皮对药物转运的选择性*脂溶度、分子大小是主要影响因素(<MW600易通过；>1000不能)*母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解*胎盘有代谢（如氧化）药物的功能*转运方式和其它细胞相同：简单扩散*大多数药物均能进入胎儿四、药物的代谢（一）药物代谢的反应Ⅰ相反应（第一步）氧化还原水解极性增加Ⅱ相反应（第二步）结合反应极性进一步增加葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸（二）肝微粒体混合功能氧化酶系部位：肝脏微粒体主要酶系：细胞色素P450酶系统（cytochromeP450enzymaticsystem）临床意义：五、药物的排泄(excretion)1、肾脏肾小球过滤肾小管水分重吸收主动分泌通道尿液pH2、胆汁排泄肝肠循环3、乳腺排泄4、其他第二节药物代谢动力学基本概念血药浓度-时间曲线的意义给药途径与药-时曲线生物利用度(fractionofbioavailability,F)：药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。绝对生物利用度F=AUCpo·Div/AUCiv·Dpo×100%相对生物利用度F=AUCt·Dr/AUCr·Dt×100%表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd或V）当药物在体内分布达到动态平衡，体内药量与血药浓度的比值。速率过程和有关参数一级动力学（first-orderkinetics）是指药物的转运或消除速率与血药浓度成正比，即单位时间内转运或消除某恒定比例的药量。T1/2=0.693/k，T1/2与浓度无关，为恒定值。速率常数消除半衰期（half-life,T1/2）:血浆药物浓度消除一半所需时间。零级动力学（zero-orderkinetics）是指单位时间内吸收或消除相等量的药物，也称恒量吸收或消除动力学。T1/2=C0/2k房室模型（compartmentmodel）视身体为一系统，按动力学特点分若干房室；为假设空间，与解剖部位或生理功能无关；转运速率相同的部位均视为同一房室；因药物可进、出房室，故称开放性房室系统；开放性一室模型和开放性二室模型为常见。

1.一室开放模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。

2.二室开放模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室。分布相与消除相多次用药和给药方案一次给药：峰浓度（Cmax）：一次给药后的最高浓度，此时吸收和消除达平衡。达峰时间（Tmax）：给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs。曲线下面积（AUC）：药-时曲线下所覆盖的面积，其单位为：ng×h/mL，反映药物体内总量。②多次给药：稳态血药浓度(steady-stateconcentration)：按照一级动力学规律消除的药物，其体内药物总量随着不断给药而逐步增多，直至从体内消除的药物量和进入体内的药物量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药物浓度称为稳态血药浓度。药－时曲线相关概念示意图影响药效的因素[目的要求]

掌握内容：药物相互作用及长期连续用药对药效的影响，以及选择最佳药物和制订最佳治疗方案的原则。

熟悉内容：机体、药物方面影响药物作用的因素。

了解内容：药物的固有的药物代谢动力学和药效学的特点可受一些因素的影响。[教学内容]机体方面的因素年龄和性别的影响（一）年龄小儿对药物较敏感；发育阶段，易受药物影响；小儿的药物代谢清除率较高；老年的器官功能降低，对药物敏感性增高。（二）性别药物反应和药物代谢酶活性有性别差异。酒精在女性代谢较性慢（女性更易发生中毒反应）；女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药）的心脏毒性更敏感；激素作用：雌、孕激素抑制药物代谢，女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠宁T1/2为男性的2倍。功能和病理状态的影响功能状态病理状态肝功能不全：影响PK：肝实质损伤酶活性降低；肝组织结构紊乱血流量改变。肾功能不全：影响PK。降低肾脏血流量/GFR，减少肾排泄。肾脏疾病对药物的影响肾脏疾病对药物的影响3.营养不良4.其他疾病三、个体差异和遗传因素（一）个体差异(individualvariation)在基本条件相同情况下，多数病人对药物的效应基本相似。但有少数病人对药物的反应有所不同，称个体差异。量的差别质的差异（二）遗传因素药物吸收和分布异常代谢过程异常遗传性高铁血红蛋白血症药物引起溶血性贫血种属差异动物种属差异人种或民族差异药物方面的影响剂量和剂型的影响剂量剂型给药途径和反复用药的影响给药途径给药的时间和次数反复用药耐受性（tolerance）抗药性(resistance)药物依赖性躯体依赖性（成瘾性，生理依赖性）精神依赖性（习惯性，心理依赖性）药物相互作用（druginteraction）药动学方面妨碍药物的吸收胃肠道PH的改变形成络合物影响胃排空和肠蠕动2．竞争与血浆蛋白结合3．影响药物代谢（1）加速药物代谢（2）减慢药物代谢4．影响药物排泄（二）药效学方面1．协同作用（symergism）合并用药作用增加.(1)相加作用（2）增强作用（3）增敏作用2．拮抗作用（antagonism）合并用药效应减弱，两药合用的效应应小于它们分别作用的总合。（1）药理性拮抗（2）生理性拮抗（3）生化性拮抗（4）化学性拮抗外周神经系统药理第五章传出神经系统药理概论【目的要求】

1．在传出神经系统的解剖学分类和生理功能的基础上，建立按传出神经系统突触传递过程中的递质（乙酰胆碱和去甲肾上腺素）分类的概念。掌握乙酰胆碱和去甲肾上腺素的生物合成、转运和转化及各型受体兴奋时的生理效应。

2.根据药物作用的机制与效应掌握传出神经药物的分类。

【讲受重点】

1．传出神经按递质的分类及其生理功能，效应器对传出神经冲动的反应。

包括突触传递、递质的生物合成、贮存、释放和灭活过程。

2．传出神经系统的受体分类：α及β肾上腺素受体，M及N胆碱受体。

3．传出神经系统受体的分布、双重受体支配的优势现象，递质与受体结合

产生的效应。

4．传出神经系统受体按信息转导机制的分类，离子通道型受体与G蛋白偶

联受体的各型受体激动后产生的生物效应。

5．传出神经系统药物的分类及作用机制。

[讲受难点]

1.传出神经按递质分类与按解剖学分类之间的关系。

2.传出神经系统受体的分布、双重受体支配的优势现象，递质与受体结合,

产生的效应。传出神经系统的结构与功能传出神经系统分为：自主神经包括交感及副交感神经、传入神经和运动神经。自主神经系统分布示意图实线：胆碱能神经虚线：去甲肾上腺素能神经传出神经系统的递质递质(transmitter):当神经冲动到达末梢时，从末梢释放的一种化学传递物称为递质。递质递质传递神经的冲动和信号，与受体结合产生效应。

递质是由神经末梢膨体内合成、贮存、前膜释放，释放的递质与受体结合产生效应，或被酶所灭活。一、传出神经按递质的分类传出神经系统最主要的递质是乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）和去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）。胆碱能神经包括全部交感神经和副交感神经的节前纤维；全部副交感神经的节后纤维；运动神经；极少数交感神经节后纤维。肾上腺素能神经大部分交感神经节后纤维二、递质的合成、释放和消除（一）去甲肾上腺素（二）乙酰胆碱三、传出神经系统的受体（一）受体命名

根据递质选择性与受体结合的不同而命名。

胆碱受体(acetylcholinereceptor)：能选择性与Ach相结合的受体。

肾上腺素受体(adrenoceptor)：能选择性与NA、AD相结合的受体。

(二)受体分型

1、胆碱受体

M胆碱受体(毒蕈碱受体，Muscarinereceptor,M受体)

用药理学方法，以配体对不同组织M受体相对亲和力不同，将M受体分为五种亚型，称为M1、M2、M3、M4、M5。而用分子生物基因技术发现M受体也有五种亚型，分别用m1、m2、m3、m4、m5命名。这两种亚型M受体的分布、效应基本相对应。

M1：自主神经节：神经节去极化

中枢皮质、海马：中枢兴奋

突触前膜：激动时抑制Ach释放

胃粘膜壁细胞：胃酸分泌；胃肠活动。

瞳孔括约肌收缩、睫状肌收缩。

M2：心脏：激动时心脏抑制

窦房结：减慢自发性除极，窦性心率减慢

心房：缩短动作电位时程，降低收缩强度

房室结：减慢传导速度

心室：降低收缩力

M3：外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌增加

平滑肌：胃肠平滑肌、支气管平滑肌、膀

胱逼尿肌兴奋收缩。

血管平滑肌：血管扩张

M4：外分泌腺、平滑肌

M5：中枢神经

N胆碱受体（烟碱受体，Nicotinereceptor）

N1(NN)受体：自主神经节、肾上腺髓质

N2(NM)受体：骨骼肌神经肌肉接头

2、肾上腺素受体

a受体

a1受体：皮肤、粘膜血管血管收缩，内脏血管收缩，冠状血管收缩，

胃肠平滑肌松弛。

a2受体：突触前膜：激动时负反馈抑制NA的释放；突触后膜（20%）:皮肤、粘膜血管收缩，胃、肠平滑肌松弛,脂肪分解。

β受体

β1受体：心脏，β1受体激动时心脏兴奋性增加，心收缩力加强，传导加快，心率加快，心输出量增加。

β2受体：支气管平滑肌、冠状血管、骨骼肌血管的b2受体激动时均表现为扩张，骨骼肌收缩，糖原分解、糖异生、脂肪分解。

β3受体：脂肪组织，脂肪分解。

突触前膜β受体：激动时促进NA释放。

中枢β受体：激动时交感神经活性增加。

3、多巴胺（DA）受体

中枢DA受体

外周DA受体：肠系膜血管、肾血管、冠状血管扩张。第三节传出神经受体的生物效应及机制传出神经的生物效应传出神经递质效应的分子机制（一）G蛋白偶联受体M受体属于与鸟甘酸结合调节蛋白（G蛋白）耦联的超家族受体，M受体

激动后与G蛋白耦联，进而激活磷脂酶C（PLC），增加第二信使IP和DAG的形成，产生一系列效应。（二）含离子通道的受体第四节传出神经系统药物的作用方式和分类药物作用方式（一）作用于受体

药物直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合，产生的效应与神经末梢释放递质的效应相似，称为激动药。

药物与受体结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，并妨碍递质与受体结合，从而产生递质相反的作用，称为阻断药或拮抗药。（二）影响递质1)影响递质释放

①促进递质释放如麻黄素，间羟胺等。

②抑制递质释放如可乐定，碳酸锂等。

(2)影响递质转运和贮存如利舍平，去甲丙咪嗪等。

(3)影响递质的转化如AchE抑制药：新斯的明，有机磷酸酯类等。二、传出神经系统药物分类第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药[目的要求]

掌握内容：毛果芸香碱治疗青光眼的应用及注意事项。毒扁豆碱在眼科的应用及其主要不良反应。与毛果芸香碱比较在治疗青光眼方面的优缺点。新斯的明在全身应用的特点及不良反应。

熟悉内容：毛果芸香碱的缩瞳、降低眼内压、调节痉挛的作用及对腺体的作用、作用机制。毒扁豆碱的药理作用(特别是对眼的作用)及作用机制。

了解内容：拟胆碱药物的概念、分类。抗胆碱酯酶药的概念、分类及各类所包括的药名。胆碱受体激动药一、MN胆碱受体激动剂

（一〕胆碱酯类

乙酰胆碱(Acetylcholine,ACh)

[药理作用]

1.M样作用：

1〕心血管系统：

(1)舒张血管（小剂量）：兴奋M3-R，→EDRF释放→平滑肌松弛(2)负性频率作用：兴奋M2-R，使舒张期自动除极化延缓，使窦性心率减慢；

(3)负性传导作用：延长房室结和普肯野纤维不应期，减慢传导；

(4)负性肌力作用：

①ACh作用于心房肌，↓收缩性

②ACh兴奋交感神经突触前膜M受体抑制NE释放

(5)缩短心房不应期

2)平滑肌

(1)胃肠道作用：↑收缩和频率、↑分泌→恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便↑。

(2)泌尿道：逼尿肌收缩、括约肌舒张,→膀胱排空↑

3)眼：瞳孔缩小、调节痉挛（近视）

4〕腺体：分泌增加

2．N样作用：

1)兴奋神经节的NN－R：引起植物神经都兴奋的效应，结果通常由占支配地位的神经决定。

问题：给犬注射M－R阻滞剂（阿托品）后，再注射大剂量ACh，犬的血压、心率将有何改变？

答：阿托品阻断了ACh对心脏的抑制效应和扩张血管效应，故注射阿托品后，只表现交感神经节后纤维兴奋的效应，而心肌和小血管以去甲肾上腺素能神经占优势，使小血管收缩，ACh还兴奋肾上腺髓质嗜铬细胞的NN受体，可引起肾上腺素释放↑，故引起血压升高。

2)兴奋神经肌肉接头处的NM受体，引起骨骼骼肌收缩。

问题：有机磷酸酯类中毒时（抑制胆碱酯酶），病人为什么会出现肌震颤和肌痛？

醋甲胆碱（Methacholine）

属全拟胆碱药，不易被胆碱酯酶水解，作用时间较长，选择性兴奋M受体，N样作用很弱。

临床应用：治疗口腔黏膜干燥症。

禁用于支气管哮喘、甲状腺功能亢进、冠状动脉缺血和溃疡病患者。

卡巴胆碱（carbachol，又名氨甲酰胆碱）

性质：属全拟胆碱药，不易被胆碱酯酶水解，作用时间比乙酰胆碱长，对膀胱和肠道选择高。

用途：1.皮下注射用于术后肠胀气和尿潴留。

2.局部滴眼－可治疗青光眼。

氯贝胆碱（bethanecholchloride,乌拉胆碱，urecholine）

性质：比ACh稳定，不易被胆碱酯酶水解，选择性作用于膀胱和肠道平滑肌，

可口服或皮下注射，不作肌内或静脉注射。

用途：治疗手术后肠胀气和尿潴留。二、M胆碱受体激动药

毛果芸香碱（Pilocarpine），又名匹鲁卡品[药理作用]

作用机制：选择性(直接)激动M受体，产生M样作用。对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。

1.对眼睛的作用

(1)缩瞳兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。

(2)降低眼内压房水产生及回流：(3)调节痉挛

睫状肌M受体兴奋，睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧，悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛2.腺体皮下注射10~15mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。3.平滑肌激动消化道M受体，增加消化道平滑肌的收缩力和舒张力，大剂量可致痉挛。激动呼吸道平滑肌M受体，使气管收缩，对哮喘病人有危险，需要注意。[临床应用]1.青光眼毛果芸香碱是青光眼首选药物。

特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。

青光眼包括:

闭角型(angle-closureglauconma充血性青光眼)：前房角间隙狭窄。

开角型(open-closureglauconma单纯性青光眼)：巩膜静脉窦血管硬化。

2.虹膜炎

与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。

3.口腔干燥

口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。

不良反应：

眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。

注意滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。三、N胆碱受体激动药烟碱（Nicotine）尼古丁，由烟草中提取

作用：N样作用，具毒理意义。

1.兴奋神经节受体，先兴奋，后抑制。

2.兴奋神经肌肉接头N受体。胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)

乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶，acetylcholinesterase,AChE)

假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase)抗胆碱酯酶药

一、易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明等[药理作用]

1眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。

2胃、肠：↑胃、肠平滑肌收缩,↑肠蠕动，促进肠内容物排出。

3↑腺体分泌增加（支气管、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠、胰腺等）。

4收缩支气管；

5泌尿系统：输尿管、逼尿肌收缩，膀胱括约肌松弛，增加排尿。

6心血管系统，拟胆碱作用，减慢心室频率。

7骨骼肌神经肌肉接头：①ACh↑②直接兴奋骨骼肌（新斯的明）

8高剂量可引起中枢抑制或麻痹。

[临床应用]

1.重症肌无力：新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵

2.腹气胀和尿潴留：新斯的明（手术后或其他原因引起的）

3.青光眼：毒扁豆碱、地美溴铵

4.竞争性神经肌肉组滞药过量时解毒：新斯的明、依酚氯铵

新斯的明(neostigmine)为人工合成品

[体内过程]

1.本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。

2.口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后5~10min起作用，维持2~4h。

3.新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。

药理作用及作用机制：

1.抑制AchE，使Ach增加，产生M和N样作用。

2.直接激动N2受体。

3.促进运动神经末梢释放Ach。

新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。

[临床应用]

1.重症肌无力

2.术后腹胀气和尿潴留

3.阵发性室上性心动过速

4.非除极化肌松药过量中毒的解救

[不良反应]

胆碱能危象(cholinergiccrisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。

本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)

本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。

作用机制：抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。

特点：

1.主要用于治疗青光眼，但不作首选药；

2.作用快、强、持久，可维持1-2天；

3.局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。

4.为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。

5.对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。二、难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类药(一)难逆性抗胆碱酯酶药中毒机制：

难逆性抗胆碱酯酶药主要为有机磷酸酯类（organophosphates），包括杀虫剂甲拌磷、对硫磷、内吸磷、乐果、敌敌畏以及化学毒气塔崩、沙林、梭曼等。它们与ChE结合后难以水解，使ChE长时间受到抑制而出现ACh大量堆积引起的毒性反应。若不及时抢救，磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷基或烷氧断裂，生

成更加稳定的单烷基磷酰化胆碱酯酶或单烷氧基酰化胆碱酯酶，这种现象称为“老化”，此时即使再用胆碱酯酶复活药，也不能恢复酶的活性，需待新生成AChE才能水解ACh。由于AChE在几分钟或几小时内就会“老化”，因此解救有机磷酸酯类中毒，必须争分夺秒。(二)有机磷酸酯类的急性中毒表现(三)有机磷酸酯类的慢性中毒表现

慢性中毒症状：神经衰弱综合征、腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小。(四)中毒防治:

1.预防

有机磷酸酯类大多剧毒，在生产和使用过程中要严格管理，加强生产人员及使用人员的劳动保护措施及安全知识教育，预防中毒。

2.急性中毒的治疗

⑴清除毒物避免继续吸收:将患者移出有毒场所。对经皮肤吸收中毒者，应用温水或肥皂水清洗染毒皮肤；对经口中毒者，可用2％碳酸氢钠或0.9%生理盐水反复洗胃，直至洗出液不再有农药的特殊气味为止，然后再用硫酸镁导泻。敌百虫口服中毒时，不能用碱性溶液洗胃，因敌百虫在碱性溶液中可变成毒性更强的敌敌畏。对硫磷中毒者忌用高锰酸钾洗胃，否则氧化成毒性更强的对氧磷。

⑵对症治疗减轻中毒症状:吸氧、人工呼吸、补液等。

(3)肌肉注射或静脉注射阿托品：1次1~2mg，每半小时至2小时一次。至M样中毒症状缓解出现轻度阿托品化，如散瞳、颜面潮红、心率加快、口干、轻度躁动不安等。

阿托品为有机磷酸酯类急性中毒的特异性、高效能解毒药，能迅速解除有机磷酸酯类中毒的M样症状。阿托品也能部分解除中枢神经系统中毒症状，使患者苏醒。此外，大剂量阿托品还能阻断神经节的NN受体，对抗有机磷酸酯类的神经节兴奋作用。

⑶胆碱酯酶复活药：－碘解磷定、氯解磷定胆碱酯酶复活剂[作用机制]

1.恢复胆碱酯酶活性：解磷定是一类含有带正电荷的季铵氮和肟基（＝N－OH）的化合物，如下图所示，正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位以静电引力结合，进而其肟基（＝N－OH）与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来，恢复其活性。2.与游离的有机磷酸酯类直接结合：碘解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合，避免继续中毒。

[药理作用特点]

1.迅速解除肌束颤动；

2.对M样症状作用较弱。

3.对中枢神经系统的中毒症状有一定改善作用，可使昏迷病人迅速苏醒，停止抽搐。

[临床应用特点]

解磷定使酶复活的效果因有机磷酸酯类不同而异，对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒的疗效较好，对美曲膦酯、敌敌畏中毒的疗效稍差，对乐果中毒则无效。故抢救乐果中毒应以阿托品为主。由于解磷定不能直接对抗体内积聚的ACh的作用，故应与阿托品合用及早用药。

碘解磷定(PralidoximeIodide)

[体内过程]轻度中毒者，0.5~1g，缓慢静脉注射。中度中毒者，1~2g，缓慢静脉注射，可根据患者中毒情况反复给药。重度中毒者，2~3g，缓慢静脉注射，0.5~1小时后可酌情重复注射1~1.5g药物。静脉注射后在肝、肾、脾、心等组织的含量较高，血、骨骼肌、肺中次之，仅有少量进入中枢神经系统。本药主要经肾排泄，t1/2<1小时，故需重复用药。

[不良反应]

1.剂量超过2g或静脉注射速度过快（每分钟超过500mg时），可产生轻度乏力、视力模糊、眩晕，有时出现恶心、呕吐和心动过速等症状。

2.此外，由于本药含碘，可引起口苦、咽痛及其他碘反应。

氯解磷定（PralidoximeChloride）

氯解磷定（PAM-Cl）的药理作用、临床用途与碘解磷定相似，但复活AChE的作用较强，约为碘解磷定的1.5倍。其水溶性高，溶液较稳定，可肌肉注射或静脉给药，肌肉注射1~2分钟即可生效，特别适用于农村基层使用和初步急救。[不良反应]较碘解磷定小，偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐和视力模糊。因本药给药方便，不良反应较碘解磷定轻，且价格低廉，因此已成为胆碱酯酶复活药中的首选药。胆碱受体阻断药[目的要求]

掌握内容：阿托品的应用(适应证、禁忌证)及其主要不良反应；山茛菪碱、东莨菪碱以及后马托品、丙胺太林、哌仑西平的特点。琥珀胆碱及泮库溴铵的应用(适应证、禁忌证)及其中毒与解救。琥珀胆碱及泮库溴铵中毒时应用新斯的明的适应证与禁忌证。

熟悉内容：阿托品的药理作用、作用机制、体内过程。琥珀胆碱及泮库溴铵的药理作用、作用机制、体内过程。

了解内容：本章药物的概念、分类(M胆碱受体阻断药：N胆碱受体阻断药)及各类所包括的药名。第一节M胆碱受体阻断药

胆碱受体阻断药分为：M胆碱受体阻断药和N胆碱受体阻断药。

一、托品类生物碱阿托品(atropine)

阿托品是从颠茄植物中分离出的生物碱，为消旋莨菪碱。现已人工合成。

[药理作用]

作用机制：阿托品为竞争性M胆碱受体阻断药，对M胆碱受体有高度的选择性及有较强的亲和力，阻断Ach对M胆碱受体的激动作用。阿托品与M胆碱受体结合后内在活性很小，一般不产生激动作用。阿托品对M胆碱受体亚型的选择性较低，对M1、M2、M3受体均有阻断作用。大剂量阿托品对N1(神经节)胆碱受体有阻断作用。阿托品对Ach的生物合成、贮存、释放过程均无影响。

1.腺体

阿托品阻断M胆碱受体抑制腺体分泌，唾液腺、汗腺对阿托品最敏感，抑制作用最强，0.5mg阿托品可产生明显抑制作用；对泪腺及呼吸道腺体的分泌也有较强的抑制作用；大剂量阿托品可减少胃液及胃酸的分泌量。

2.眼

(1)扩瞳

(2)眼内压升高(3)调节麻痹

睫状肌M受体阻断,睫状肌松弛而退向外缘悬韧带拉紧，晶状体变扁平，屈光度减低，近物模糊，远物清楚称调节麻痹。3.平滑肌

阿托品阻断平滑肌的M受体，对多种平滑肌产生松弛作用，尤其是过度活动或痉挛状态的平滑肌松弛作用更为明显。

(1)胃肠平滑肌：抑制胃肠平滑痉挛，降低蠕动的幅度和频率，缓解胃肠绞痛。

(2)对尿道平滑肌及膀胱逼尿肌也有松弛和降低张力的作用。

(3)对胆道、输尿管、子宫和支气管的平滑肌松弛作用较弱。

(4)阿托品对胃肠括约肌的松弛作用不太明显，常取决于括约肌的功能状态。

4.心脏

(1)心率

心率减慢：阿托品0.4~0.6mg时可出现心率减慢，每分钟可减慢4~8次，但作用短暂。

阿托品可阻断突触前膜M1受体，促进Ach的释放所致（突触前膜M1受体激动时负反馈抑制Ach的释放）。

心率加快：阿托品心率加快作用比较明显，心率加快作用取决于迷走神经的张力。阿托品阻断心脏的M2受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用。

(2)房室传导：解除迷走神经对心脏的抑制作用，使房室传导加快。

5.血管与血压

治疗量阿托品对血管与血压无明显影响，大剂量阿托品可解除小血管痉挛，增加组织灌注量，改善微循环。阿托品对皮肤血管扩张作用明显，出现潮红、湿热。

阿托品的血管扩张作用与M受体阻断无关，可能是直接血管扩张作用或是由于体温升高后的代偿性散热反应。

6.中枢作用

较大剂量（1-2mg）可兴奋延脑呼吸中枢和大脑皮层。此作用可用于有机磷中毒呼吸抑制作用的解救。中毒剂量（10mg)可出现明显中枢中毒症状，如烦躁不安，多言，幻觉，运动失调，惊厥等。

[临床应用]

1.解除平滑肌痉挛

2.抑制腺体分泌

(1)用于全身麻醉给药

(2)用于严重的盗汗及流涎症

3.眼科

(1)虹膜睫状体炎

(2)验光配眼镜

(3)眼底检查

4.心动过缓及房室传阻滞

5.抗休克

6.解除有机磷酸酯中毒

不良反应：

1.口干、皮肤干燥（0.5mg），心率加快、瞳孔散大、视力模糊（1mg）。

2.阿托品中毒（5~10mg），致死量：成人80~130mg，儿童10mg。

禁忌症：

青光眼及前列腺肥大者禁用阿托品。东莨菪碱（scopolamine）

特点：

1.东莨菪碱易进入中枢，中枢抑制作用强，小剂量镇静，较大剂量催眠。

2.麻醉前给药

3.抗晕动病

4.治疗帕金森病

禁忌症同阿托品山莨菪碱(anisodamine,654-2)

特点：

1.扩瞳作用及抑制腺体分泌作用为阿托品的l1/20~1/10。

2.解除胃肠平滑肌痉挛及血管痉挛作用比较明显，临床主要用于感染性休克及内脏绞痛。

3.本品不通过血脑屏障，中枢兴奋作用很少。

4.青光眼及前列腺肥大者禁用。二、阿托品的合成代用品（一）合成扩瞳药后马阿托品（homatropine）、托吡卡胺(tropicamide)、环喷托酯(cyclopentolate)、尤卡托品(eucatropine)。（二）合成解痉药

1.季胺类：溴丙胺太林（propanthelinebromide，普鲁本辛）

作用：选择性作用于胃肠平滑肌，抑制胃液分泌

用途：

(1)胃、十二指肠溃疡、胃肠痉挛、消化性溃疡辅助药

(2)遗尿症

(3)妊娠呕吐

2.叔胺类：有贝那替嗪（benactyzine）、双环维林（dicyclomine）、羟苄利明（oxyphencyclimin）等。

第二节Ｎ１胆碱受体阻断药－神经节阻断药美卡拉明(美加明，mecamylamine)和樟磺咪芬(trimetaphancamsilate)

本类药物能选择性阴断神经的N1受体，阻滞Ach与N1受体的结合，从而阻滞了神经节的冲动传递作用。

目前临床主要用于麻醉时控制血压，以减少手术区的出血。也用于主动脉瘤手术。阻断副交感神经节，产生不良反应如口干、便秘、扩瞳及尿潴留等。Ｎ２胆碱受体阻断药－骨骼肌松弛药骨骼肌松弛药：包括除极化型肌松药和非除极化型肌松药

一、去极化型肌松药(depolarizingmuscularrelaxants)

作用机制：

药物与神经肌接头后膜N2受体结合，产生与Ach相似的，较持久的除极作用，使N2受体对Ach不起反应而使骨骼肌松弛。

Ⅰ相阻断：N2受体除极作用

Ⅱ相阻断：占领N2受体，非除极作用

作用特点：

1.药物作用的开始，常出现短暂的肌束颤动。

2.快速耐受性。

3.抗AchE药新斯的明不能解除其肌松药的中毒作用，反能加强中毒作用。因新斯的明抑制AchE，减少琥珀胆碱的代谢。

4.治疗量无神经节阻滞作用。

琥珀胆碱(suxamethonium,succinylcholine,司可林,scoline)

[药理作用]

1.肌松作用

作用快、短，易于控制。静脉注射10-30mg琥珀胆碱后，1min出现作用，2min达高峰，5min作用消失。琥珀胆碱在体内被血浆AchE水解。

2.肌松作用顺序及恢复顺序

颈部→肩胛→腹部→四肢→面部→舌→咽喉→咀嚼肌→呼吸肌

3.肌松作用强度

以颈部及四肢松弛最明显,其次为面部、舌、咽喉、咀嚼肌。

[临床应用]

1.松弛咽喉肌，以利于插管。支气管镜、食管镜检查。

2.浅麻醉辅助用药，以利于肌肉松弛，有利于手术的进行。

不良反应：

1.窒息过量呼吸麻痹

2.肌束颤动

3.高血钾

药物相互作用：

1.本品不能与AchE抑制剂合用，合用时会增本药的毒性，如新斯的明，环磷酰胺，氮芥，普鲁卡因，可卡因等。

2.本品不能与骨骼肌松弛药合用，合用时会增本药的呼吸麻痹，如氨基甙类抗生素，多粘菌素B，呋塞米利尿药。二、非去极化型肌松药(竞争型肌松药,competitivemuscularrelaxants)

[作用机制]本类药物与Ach竞争神经肌接头的N2受体，阻断Ach对N2受体的激动作用而使骨骼肌松弛。

特点：抗AchE药新斯的明能解除其肌松作用。因本类药物代谢不受AchE的影响。

筒箭毒碱（d-tubocuratine）

[来源]箭毒是南美印地安人用数种植物制成的浸膏，涂于箭头，使中箭动物四肢麻痹不能动弹。因用竹筒装，故称筒箭毒，筒箭毒的主要成分为筒箭毒碱。药用筒箭毒碱系植物的流浸膏提取的生物碱，其右旋体具有活性。

[性质]属于季铵类化合物，口服不吸收，主要经静脉给药。2分起效，5分达高峰，40分恢复正常。

肌松顺序：眼→头部→颈→四肢→躯干→膈肌

药物作用消失后，其恢复顺序相反，膈肌首先恢复，若剂量加大，可引起肋间肌松弛，膈肌麻痹，病人呼吸停止。

肌松以外的作用：

促进体内组胺释放↘

神经阻滞作用→二者均可导致血压下降↓

[临床应用]全麻辅助用药，适用于胸腹部手术及气管插管等。

[不良反应]心率加快、血压下降、支气管痉挛、↑唾液分泌，过量可致呼吸肌麻痹。可用新斯的明解救并进行人工呼吸。

注意事项：重症肌无力、严重休克、呼吸肌功能不良或肺部疾患者，有过敏史者

慎用或禁忌泮库溴铵（pancuronium）

长效竞争型肌松药，起效时间4-6min，持续时间120-180min。第八章肾上腺素受体激动药[目的要求]

掌握内容：肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺的应用(适应证、禁忌证)、主要不良反应。间羟胺、多巴酚丁胺在应用方面的特点。

熟悉内容：肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺的药理作用及作用机制、体内过程特点。

了解内容：本章药物的概念、对不同亚型肾上腺素受体的选择性作用及其分类和各类所包括的药名。拟交感药的构效关系及分类按化学结构分为儿茶酚与非儿茶酚：苯环上3，4位有羟基，属于儿茶酚。

1．儿茶酚：①作用维持时间短，易被COMT灭活；②不易通过血脑屏障。

2．非儿茶酚：苯环上少1个羟基，外周作用减弱，作用时间延长，如间羟胺，少2个羟基，外周作用减弱，中枢作用增加。如：麻黄碱

3．乙胺上的α位-H被-CH3取代：易被摄取1摄取，不易被MAO氧化，在囊泡储存时间长，有促进NE释放作用，如：间羟胺、麻黄碱

4．氨基〔-NH-〕上的氢原子被不同基团取代的，其取代基团从甲基到叔丁基，对α作用减弱，对β受体作用α受体激动药α1、α2受体激动药去甲肾上腺素（NoradrenalineNA，orNorepinephrineNE）[体内过程]

本品口服不吸收，在碱性肠液中易破坏；不宜皮下及肌肉注射；也不宜静脉注射，一般采用静脉滴注给药。

药理作用：

[作用机制]对a受体具有强大的激动作用，对β1受体激动作用较弱，对β2受体无作用，激动突触前膜a2受体，负反馈抑制NA的释放。

1.血管

激动血管a1受体,使血管收缩,主要是小动脉、小静脉血管收缩。

血管收缩强度顺序是：皮肤、粘膜血管，肾脏血管，脑、肝、肠系膜血管，骨骼肌血管。冠状血管舒张，血流量增加其原因是：

(1)心脏兴奋，心肌代谢产物腺苷增加，腺苷具有很强的冠状血管舒张作用。这是由于心脏兴奋后，代谢加速，局部组织O2分压降低，心肌细胞内的ATP分解成ADP和AMP5`-核苷酸酶腺苷。(2)血压升高，提高了冠脉灌注压力。(3)激动突触前膜a2受体。

2.心脏

激动心脏β1受体，心肌收缩力加强，心率加快，传导加快，心输出量增加。大剂量可引起心率失常。

3.血压

小剂量NA兴奋心脏，收缩压升高，血管收缩不明显，舒张压不变，脉压差变大。大剂量收缩压和舒张压升高，脉压差变小。

[临床应用]

1.休克

2.药物中毒性低血压，如氯丙嗪引起的体位性低血压。

3.上消化道出血

[不良反应]

1.局部组织缺血坏死

2.急性肾功能衰竭间羟胺(metaraminol;阿拉明,aramine)为人工合成品

[作用机制]

1.直接作用于a1受体和b1受体。b1受体作用较弱。

2.间羟胺可被肾上腺素能神经末梢摄取，进入囊泡，置换囊泡中的NA，促进NA释放。

作用特点：

1.间羟胺收缩血管作用及升高血压作用比NA弱，因不被MAO灭活，故升压作用持久。为NA的代用品，用于各种休克的早期。

2.β1受体兴奋作用较弱，不引起心率失常。

3.本品化学性质稳定，因收缩血管作用较弱，可肌注，不引起局部组织缺血坏死。

4.对肾血管无明显收缩作用，不引起急性肾功能衰竭。

5.快速耐受性，因囊泡内NA的释放量逐渐减少，效应也逐渐减弱。α1受体激动药去氧肾上腺素(苯氧肾上腺素，新福林Phenylephrine,neosynephrine)α2受体激动药可乐定（clonidine）α、β受体激动药肾上腺素(adrenaline,AD；epinephrine)

肾上腺髓质：Ad85%，NA15%，NAAD

药用AD为肾上腺髓质提取或人工合成品。

[体内过程]

AD口服吸收很少，口服后在碱性肠液、肠粘膜及肝内破坏。皮下注射吸收较慢，维持1h；肌肉注射吸收较快，维持10-30min。0.25-0.5mg/次，皮下注射极量1mg/次。心内注射：0.25-0.5mg/次，用生理盐水稀释10倍。静脉注射或滴注：0.5-1mg/次。

[药理作用]

作用机制：激动a1受体和β1、β2受体，对受体激动作用强度相等。

1.心脏

激动β1受体，心脏兴奋性增加，心收缩力加强，传导加快，心率加快，心输出量增加。剂量大或静脉注射过快时，可出现心律失常，甚至心室颤动。

2.血管

激动a1受体，皮肤、粘膜、肠系膜、肾血管收缩。激动β2受体，骨骼肌和肝血管扩张。激动β2受体冠状血管扩张：与腺苷作用，血压升高，提高灌注压有关。

3.血压

小剂量AD：收缩压升高：心脏兴奋，心输出量增加。舒张压不变或下降，脉压差变大，这是因为骨骼肌血管扩张，抵消或超过皮肤粘膜血管收缩。

大剂量AD：收缩压、舒张压升高，脉压差变小，这是因为皮肤粘膜血管收缩超过骨骼肌血管扩张。

4.支气管

激动支气管平滑肌b2受体，使支气管扩张，并抑制肥大细胞释放过敏介质。

激动支气管平滑肌a1受体，粘膜血管收缩，通透性降低，消除粘膜水肿。

5.胃肠平滑肌张力降低。

6.血糖升高：激动ab受体，促进糖原分解；降低外周组织对葡萄糖的摄取；抑制胰岛释放。

[临床应用]

1.心脏聚停：心室内注射（三联针：NA+AD+ISO）

2.过敏性休克：AD首选。

过敏性休克：血压下降，支气管收缩，粘膜水肿，过敏介质释放，呼吸困难。

AD：激动激动a1、b1受体，血压升高。

激动激动b2受体，支气管扩张，抑制过敏介质释放，呼吸困难改善。

3.支气管哮喘

支气管哮喘急性发作

4.与局麻药配伍

目的：收缩血管，减少局麻药吸收，延长局麻作用时间，减少局麻药吸收中毒。局麻药中AD的浓度为1:25000(一次用量不超过0.3mg)。

不良反应：心悸、烦躁、头痛、血压升高、心律失常，心室颤动。禁用于心、脑血管疾病患者，糖尿病及甲亢患者。多巴胺(dopamine,DA)

DA为NA的前体物，药用为人工合成品。

体内过程：

1.DA口服易在肠和肝中破坏，口服无效。

2.静脉滴注给药，在体内易被MAO和COMT所灭活，作用时间短。

3.DA不易通过血脑屏障，外周给药无中枢作用。

[药理作用]

作用机制：激动a1、β1及DA受体

1.激动a1受体，皮肤、粘膜血管收缩，血压升高，其作用比NA弱，也不引起局部组织缺血坏死。

2.激动β1受体,心收缩力增强，心输出量增加，对心率影响较小，与AD、ISO比不引起心率失常。

3.激动DA受体

(1)肾、肠系膜及冠状血管扩张，由于DA激动D1受体而激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP含量增加而引起血管扩张。肾血管扩张，血流量增加，肾小球滤过增加，尿量增加，肾功能改善。

(2)激动肾小管D1受体，排Na+利尿。

[临床应用]

1.治疗各种休克，是理想的抗休克药。因作用时间短，需静脉连续滴注给药，开始滴注速度为2~5ug/kg/min。用药前必需补足血容量。

2.可用于急性肾功能衰竭及心功能不全。麻黄碱(ephedrine)

麻黄碱是从中药麻黄中提取的生物碱，现已人工合成。

[作用机制]

1.直接作用：激动a1、a2、β1、β2受体。

2.间接作用：促进神经末梢释放NA。

作用特点(与Ad比较)：

1.化学性质稳定，口服有效。

2.对心脏、血管、血压及支气管平滑肌的作用弱、慢、持久（维持3-6h）。

3.易通过血脑屏障，中枢兴奋作用明显，表现为精神兴奋，不安和失眠。

4.快速耐受性，与受体饱和及递质耗竭有关。

[临床应用]

1.防治轻度支气管哮喘，对重症急性发作明显无效。

2.消除鼻粘膜充血引起的鼻塞，0.5-1%溶液滴鼻。

3.防治低血压状态。

4.缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。β受体受体激动药一、β1、β2受体激动药物异丙肾上腺素(isoprenaline,ISO)异丙肾上腺素为人工合成品。

[体内过程]

1.口服吸收无效，口服后在肠粘膜与硫酸基结合而失活。

2.气雾剂吸入给药，吸收较快。

3.舌下给药，舌下静脉丛吸收。

4.静脉滴注给药，因不被MAO所代谢，作用时间较长。

[药理作用]

作用机制：

激动β受体，对β1、β2受体无选择性，强度相等；对a受体无作用。

1.心脏

激动β1受体，其作用比NA、AD强。

2.血管

激动骨骼肌血管β2受体，血管扩张；冠状血管扩张，血流量增加。

3.血压

兴奋心脏，收缩压升高；骨骼肌血管，舒张压下降，总体反应为血压下降。

4.激动支气管平滑肌β2受体，支气管舒张；抑制过敏介质释放。

[临床应用]

1.支气管哮喘，用于控制支气管哮喘急性发作，舌下或气雾给药。

2.房室传导阻滞,治疗Ⅱ、Ⅲ房室传导阻滞，舌下或静脉滴注给药。

3.心脏聚停，比AD作用强，心室内注射。

4.感染性休克，应补足血容易。

[不良反应]

1.心悸、头晕。

2.心律失常，严重时心动过速，甚至心室颤动。禁用于冠心病，心肌炎及甲亢。二、β1受体激动药物多巴酚丁胺(dobutamine)

药用为人工合成品，口服无效，静脉给药。由于对β1受体激动作用强于β2受体，故属于β1受体激动药物。

多巴酚丁胺分为：

右旋体：阻断a1受体，激动β受体。

左旋体：激动a1受体，对β受体激动作用弱。

作用机制：

选择性激动β1受体，为β1受体激动药，加强心收缩力和增加心输出量。

对β2受体作用很弱，对a1受体几无作用。与ISO比较，多巴酚丁胺正性肌力作用显著，不增加心肌氧耗和心动过速。

临床应用：

1.心力衰竭：由于心脏手术或心肌梗塞引起的心力衰竭。

特点：是选择性激动β1受体，增加心收缩力和心输出量，改善心脏泵功能的同时，很少影响心率和心肌氧耗增加。这是多巴酚丁胺治疗心力衰竭的主要依据。ISO不能用于心力衰竭。

2.抗休克，其疗效优于ISO,且较安全。

不良反应：可引起血压升高、心悸、头痛、气短等不良反应。剂量过大时，偶可引起心律失常和增加心肌氧耗。β2受体激动药物本类药物对β2受体激动作用较强，对β1受体作用需要较高的药物浓度，具有相对选择性。沙丁胺醇（salbutamol）对β2受体作用强于β1受体，兴奋心脏作用仅为异丙肾上腺素的1/10。支气管平滑肌扩张作用强度与异丙肾上腺素相近。可以多种途径给药。第九章肾上腺素受体阻断药[目的要求]

1．熟悉α受体阻断药及β受体阻断药的分类、及药动学特点。

2．掌握α受体阻断药、β受体阻断药对血流动力学的影响、作用机制、临

床用途与不良反应。

[讲授重点]

1．酚妥拉明、妥拉唑啉、酚苄明、哌唑嗪、特拉唑嗪等对α受体的选择性

阻断特点，药理作用、对血流动力学的影响、临床用途与不良反应。

2．普萘洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔等选择性阻断β1、β2等受体的特点、

对血管、心脏、肾素活性、支气管的影响，内在拟交感活性，临床用途与不良反应。

[讲授难点]1．不同受体组织剂对心血管的影响；

2．临床应用特点与原则及注意事项。概述：肾上腺素受体阻断药又称为抗肾上腺素药(antiadrenergicdrugs)或肾上腺素受体拮抗药(adrenoceptorantagonists)。

肾上腺素受体阻断药包括a受体阻断药和β受体阻断药；分为三类：α受体;β受体;α、β受体阻断药。第一节a受体阻断药a1、a2受体阻断药：酚妥拉明、苄酚明按对受体的选择性分为：a1受体阻断药：哌唑嗪，为降压药

a2受体阻断药：育亨宾，为科研工具药

按作用时间：长效类短效类a受体阻断药能选择性与a受体结合，阻断递质或受体激动药与受体的表现结合，拮抗它们对a受体的兴奋作用，而产生抗肾上腺素的作用，表现为动静脉血管扩张，外周阻力降低，血压下降。

这类药物可产生抗肾上腺素的升压作用，使肾上腺素的升压翻转为降压，这种现象称为“肾上腺素作用的翻转”(adrenalinereversal)。这是因为AD可激动a受体和β2受体，本类药物阻断了a受体，而保留了β2受体的作用，导致骨骼肌血管扩张，血压下降。这类药物引起的血压下降不能用AD治疗，只能用NA治疗。一、a1、a2受体阻断药（一）短效类α受体阻断药

酚妥拉明phentolamine（利其丁，regitine)

[内过程]

酚妥拉明生物利用度低，口服吸收差，口服给药的疗效只有注射给药的20%，口服后30min疗效达高峰，维持3~6h；肌肉注射维持30~50min。

[药理作用]

作用机制：选择性阻断a1、a2受体，对β受体无作用。酚妥拉明与a受体结合较松散，易于解离，为竞争性a受体阻断药。

1.血管：血管扩张，外周阻力降低，血压下降(具有明显的AD翻转作用)。直接血管扩张作用和阻断a1受体作用。

2.心脏：

心脏兴奋，心收缩力加强，心率加快，心输出量增加。其原因是：(1)血管扩张，血压下降反射性兴奋心脏；(2)阻断突触前膜a2受体，促进前释放NA而激动心脏β1受体。

3.拟胆碱样作用，兴奋胃肠平滑肌。组胺样作用，胃酸分泌增加，皮肤潮红。

[临床应用]

1.外周血管痉挛性疾病，如肢端动脉痉挛性病。

2.静脉滴注NA外漏，酚妥拉明5-10mg+10ml生理盐水浸润注射。

3.抗休克：适用于感染性、心源性和神经源性休克。

目的：扩张血管，降低外周阻力，增加血液灌注，改善微循环；增加心输出量，降低肺循环阻力，防止肺水肿发生。用药前必需补足血容量与NA合用目的是阻断a受体，保留β受体作用。

4.急性心肌梗死和充血性心力衰竭

机制：扩张血管，降低外周阻力及心脏后负荷，心输出量增加，心肌氧耗降低，心力衰竭减轻。

5.嗜铬细胞瘤的诊断：嗜铬细胞瘤的主要症状是持续高血压(肾上腺嗜铬细胞含AD)，酚妥拉明可使血压下降。

[不良反应]

1.体位性低血压

2.胃肠平滑肌兴奋引起腹痛，腹泻，呕吐。

3.诱发和加重溃疡，拟胆碱作用，胃酸分泌增加。

4.心动过速，心率失常，诱发和加重心绞痛。

妥拉唑林(tolazoline)

药理作用、临床应用、不良反应均同酚妥拉明。

特点：

1.口服吸收慢，排泄快，以注射给药为主；

2.可用于治疗新生儿的持续性肺动脉高压；

3.不良反应发生率高。

（二）长效类α受体阻断药

酚苄明phenoxybenzamine（苯苄胺，dibenzyline）

酚苄明为人工合成品，口服吸收差，只有20~30%吸收；因剌激性强，不作皮下和肌肉注射，常采用缓慢静脉注射给药。静脉注射后1h达高峰。本药脂溶性高，主要分布于脂肪组织中，缓慢释放。

[临床应用]

1.外周血管痉挛性疾病

2.抗休克

3.治疗嗜铬细胞瘤

4.良性前列腺增生引起的排尿困难

不良反应：

体位性低血压，心动过速，心律失常。(三)a1受体阻断药哌唑嗪（prazosin）哌唑嗪选择性阻断a1受体，是此类药的代表。第二节β受体阻断药本类药主要阻断NA、AD与受体结合，为典型的竞争性β受体阻断药。构效关系与药理作用[构效关系]物的化学作用决定了其与受体的结合力和内在活性。本类药物都具有相似的基本结构。研究表明异丙基仲胺的基本结构与β受体亲和力最强，故目前β受体阻断药理作用药多为异丙基的取代物。[药理作用]1.β受体阻断作用

(1)心脏β1受体阻断：心率减慢，房室传导减慢，心收缩力减弱，心输出量减少，心肌氧耗量降低，血压稍降低。此作用是本类药物的药理作用基础。

(2)血管与血压：短期应用β受体阻断药，由于阻断β2受体和代偿性交感反射，可使肝、肾、骨骼肌、冠脉血流量都有不同程度减少，但长期应用可使外周阻力恢复原来水平。

β受体阻断药对正常人影响不明显，对高血压患者具有降压作用。

(3)支气管