仿制药相关解答

仿制药相关解答问题一：我公司现开发一种单剂量口服溶液，原研制剂的处方参加了防腐剂，考虑到艺10.22um10℃306个月的稳定性争论结果中微生物限度检查均合格。这种状况下，产品中不加防腐剂是否可行？答：从目前口服溶液生产环境的掌握要求、口服溶液剂型特点和处方特点考虑，口服溶液在生产和贮藏过程中，发生微生物污染及生殖的可能性较大。上述问题中，虽对产品的处方组成与是否易造成微生物污染进展了分析，但尚无充分也并不能够完全代表样品的微生物符合要求。综上，对于口服溶液而言，处方中不使用防腐剂，其微生物污染超标的风险将远大于处方中使用防腐剂。如处方中使用防腐剂，应对防腐剂的种类、用量、质控标准等进展全面的筛选争论。问题二其处方中使用了一种抗氧剂，但在国内无法购置到有合法来源有药用批准文号的该抗氧剂，请问可以使用食品级标准吗？答：原则上，除了应承受已获准注册的药用辅料外，在研发中更应关注通过全面的供艺争论和质量掌握争论工作等，选择并固定适宜的供给商，制定严格的辅料内控质量标准，验报告。对于处方中用量较少的着色剂、矫味剂、抗氧剂等辅料，假设确无药用产品上市，也用制剂，可能也存在类似问题，可以参考上述处理原则。问题三：关于临床期间修改溶出度、释放度测定方法需做哪些争论工作？答：药物争论是一个连贯，不断推动的系统工程，在临床试验期间仍应进展相应的药求。〔3定样品与原研产品质量相当且等效的前提下假设可以获得原研企业或者国外药典的溶出度方法，建议承受与之全都的溶出度测定方法，及含量测定方法等。应留意，调整后的溶出度方法应能灵敏反响产品质量变化状况，不得放宽对产品质量的评价要求，也不行影响产品的质量。问题四15851585%以上，然后才能以相像因子比较相像性。答：在比较溶出度曲线相像性时，可承受多种方法，包括应用相像因子的模型非依靠〔f2〕是简洁的应为三至四个或更多；试验条件应严格一样；两个曲线的溶出时间点应一样〔如15、30、4、60分钟；应承受均值进展计算，在较早时间点〔如15分钟〕的变异系数百分率应不高于2010%，只能有一个时间点的溶出到达85%90%以上或达溶出平台等。当原研制剂以及仿制制剂在多种溶出介质中15min内的平均溶出度均到达85%以上时，可认为原研制剂和仿制制剂溶出行为根本全都相像因子〔f2〕比较。不同国家对溶出曲线相像性的判定标准略有差异，如FDA公布的《口服固体制剂溶出体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则 问题五：某仿制药规格为1mg，而原研制剂规格为2mg。比较溶出曲线的相像性时，2mg答：仿制产品的特点之一是其质量应与原研制剂相当。假设一样规格原研制剂可以获其他规格进展比较。问题六3-63-6答：目前对变更直接接触药品包材的稳定性争论要求：假设变更前后样品进展了至少66无差异，则可沿用变更前的有效期，但最长确定为24个月。假设仅对变更后样品进展了稳定性争论，则一般依据长期留样试验状况确定有效期，如长期留样试验未满12个月时，但612对于注射制剂由玻璃包装变更为塑料包装的状况，一般仍建议依据长期留样试验状况12612问题七：质量争论用比照品需供给哪些技术资料？答：比照品〔标准品〕是执行药品质量标准的实物比照，是量值传递的重要载体，是件，才能发挥其统一量值的作用。在药物研发当中，比照品〔标准品〕涉及量值溯源、产品〔标准品〕的参照如下原则：1、所用比照品〔标准品〕中检院已有发放供给〔可参阅中国药典2023年版二部附录ⅩⅤG，且使用方法一样时，应使用中检院供给的现行批号比照品〔标准品法不同时，如定性比照品用作定量用、效价测定用标准品用作理化测定法定量、UV法或容据；假设色谱法含量测定用比照品用作UV法或容量法，定量用比照品用作定性等，则可直接应用，不必重标定。2.〔标准品期根底性争论工作：〔标准品或国外制药企业的工作比照品〔标准品，但应供给其包装标签的彩色照片及使用说明的复印件，说明批号、有效期、使用方法等信息，能保证其量值溯源性；〔标准品〕的标定，申报时供给标准物质的争论资料及相关信息，一般包括如下内容：①主成分比照品--制备工艺、构造及含量方面的争论资料以及通用名、化学名、构造式、分子式、分子量、各种杂质含量〔水分、残留溶剂、无机盐等、主成分含量测定数据〔不同分析技术、用途、贮藏条件等信息。②杂质比照品--制备工艺、构造〔UV，IR，NMR，MS，X谱〕及含量〔不同分析技术〕方面的争论资料以及化学名称、构造式、分子式、分子量、用途、贮藏条件等信息。③混合比照品〔定位〕--各组分制备工艺、构造〔UV，IR，NMR，MS，X析或供给比照图谱〕及纯度方面的争论资料以及化学名称、构造式、分子式、分子量、含量〔如必要、定性具体方法与限度要求。同时，申请人应准时与中检院接洽比照品〔标准品〕的标定事宜，以便产品上市后可以准时获得法定标准物质。3报资料中明确产品上市后，标准物质的可获得性及相应措施。4〔或化学名称、化学构造式、分子式、分子量等相关信息，以准确指称、掌握各特定杂质。5、一般状况下，为确保标准物质的准确使用和掌握，尚需供给比照品〔标准品〕的质量标准，并规定专属性掌握工程，如非对映异构体杂质的比旋度等。问题八：关于仿制药杂质分析方法的几点留意事项答：1ICH载的检测方法与申报方法有无明显差异，是否进展了方法比较争论。假设申报方法与ICH成员国药典方法之间存在较大差异，应进展包括检测力量和样品测定结果的方法比照争论，在此根底上优选专属性好、灵敏度高，能够充分检出相关杂质的检测方法。需要留意的是：在杂质全都性的争论求证中，分析手段不能等同于日常检测，分别技术〔如HPLC法〕应与质谱分析〔或二极管阵列检测〕相结合或使用分析标识物〔如杂质比照品UV2HPLC的验证，并在质量标准中规定色谱柱的品牌、规格、粒径、流淌相流速等分析条件，以保证检测方法具有足够的重现性，仅仅依据药典标准格式规定色谱填料的类型是不够的。3、关于杂质分析的定量方式，通常有以下几种：杂质比照品法，即外标法。用于对杂质的掌握，如承受该法，则应留意对该比照品进展定性和定量争论，需对含量进展准确标定，并供给相关争论信息。后常规检验使用，无需长期供给杂质比照品，但也仅适于杂质的掌握。前提是假定杂质与主成分的响应因子一样，适用于具有与主成分一样或类似发色团的杂质，在有关物质与主成分具有相像的分子构造的状况下，此法不致发生太大误差。需要关注的是稳定性考察中承受自身比照法考察有关物质变化的相关问题，由于主药果以及对杂质变化的评估会产生更大误差。峰面积归一法，简便快捷，但因各杂质响应因子不肯定一样、杂质量与主成分可产生较大的误差。为确保杂质测定结果的准确牢靠，一般状况下，校正因子在0.9～1.1时可不予校正，0.2～5.0UVUV吸取与该杂质接近的另一标准物质为参照物质〔如比照品易于获得、标准已承受比照品外标法定量的另一特定杂质，重确立校正因子；如校正因子仍无法调整至适当范围，需考虑承受杂质比照品外标法等适当的杂质方式定量。校正因子的应用同吸取系数的使用类似，需要具备肯定的前提条件，比方一样的检测波长、分析方法、色谱条件等。需要留意的是，杂质的保存时间差异较大时，峰形及峰面积定，质量标准需要对相关特定杂质的色谱峰规定相对保存时间的限定。对于特定杂质的掌握，校正因子的争论和测定格外必要。评估杂质定量是否需要承受多批样品杂质定量测定结果的比照数据与依据。问题九：在仿制药研发中如何选择质量比照争论用比照药答：仿制药研发的目标是设计并生产出可以替代已上市产品的一样药品，已上市原研产品的安全性和有效性已经得到了系统的争论和验证有一样的临床疗效和安全性。因此，通过与上市原研产品〔比照药〕的比照性争论，证明其研发的标杆与根底，因此在求得与上市产品物质全都、质量等同时，比照药选择至关重要，尤其在我国，目前尚无权威“橘皮书”名目可供参考，即使同一品种，市售品的质量水平也大，影响到仿制水平的提高。比照药选用可参照如下建议：1、首选原研产品，假设原研企业产品已经进口我国，应承受原研进口品。2、假设无法获得原研产品或者原研进口产品，可以承受ICH成员国一样的上市产品，进口品。312品信息。对于其他制剂，因可能承受的辅料、溶剂等状况比较简单，或使用可能产热的某些工艺如：流化床制粒、枯燥、压片，包衣等。即使承受进口原料制得的制剂，其杂质谱等也可能与原研产品有差异，此类制剂不宜作为质量比照的比照药。4ICH争论比照样品，而承受其他产地的样品〔包括国内产品认可。确实无法购置到上述国外上市产品〔尤其原料药〕时，如BP、USPS、EPICH药典已有收载，且对杂质等质控工程掌握较为严格〔如阿奇霉素、克拉霉素等，符合现行〔包括检测与掌握，并符合市产品时，也可认为杂质得到了有效掌握。可以不再硬性要求与原研产品的质量比照争论。如原料药与制剂同时仿制研发，原研原料药无法获得时，如辅料无干扰，杂质谱的全，来间接证明原料药杂质谱的全都性。5ICH、进口样品时，如呋布西林钠、头孢硫脒等，则建议依据杂质争论技术指导原则以及创药杂质争论的相关思路和技术要求进展争论和限度确定深入的杂质争论和掌握，报产品的质量不应低于国内已上市产品的质量。6〔尤其杂质谱的比照争论的比照药应选择原出行为的比照争论时应考虑剂型差异质中溶出曲线的比照争论。问题十：有一原料药承受进口原料中间体，在国内完成最终一步的合成。据了解，目前FDA要求合成原料药的反响步数至少应为三步企业生产。我们这样做是否可行？答：这个问题实质上是如何选择起始原料。起始原料的选择不仅仅是依据反响步骤的始原料的质量进展掌握是原料药质量掌握体系的重要组成局部的充分表达。起始原料的选择除应符合相关指导原则的要求外，还应符合以下原则：1、应是原料药的重要构造组成片段。2〔包括残留溶剂与重金属等毒性杂质全面而准确量的影响制订合理的限度要求。3、起始原料应有稳定的、能满足原料药大规模生产的商业化来源。4变化，应准时告知原料药生产厂，以便准时进展必要的变更争论与申报。作为原料药厂选择起始原料需要做的相关工作：1的要求对起始原料供给商进展严格的供给商审计的工艺在良好的生产与质量掌握体系下生产出符合要求的起始原料。2〔包括残留溶剂与重金属等毒性杂质〕进展全定合理的掌握工程、方法和限度，并需要对相关的方法进展方法学验证。 问题十一相关争论。答：对于仿制多晶型药物时，首先要保证与被仿药物的物质根底全都，晶型也应当和原研产品全都；假设该晶型存在学问产权问题，在进展开发时要对多晶型进展相关的争论，明确晶型的不全都会影响药物的哪些特性〔生物学还是物理学特性，在此根底上选择合理的晶型。问题十二FDA验？答：缓释制剂变更产地，由于可能对药品产生较显著的影响，需要在与变更前样品全面药学比照争论的根底上，进展人体生物等效性试验，以验证变更前后产品的生物等效性。FDA量给药的人体生物等效性试验。问题十三曲线比照争论？假设已有单方缓释片上市，是否需要与单方缓释片分别进展溶出曲线比照研究？答：作为改剂型品种研制复方缓释片，与其他改剂型品种的研发思路一样，首先应结以考察和评价研制的复方缓释片与上市单方缓释片体外溶出的异同。问题十四进展比照？BE答：仿制口腔崩解片，首先需要结合药物的临床应用特点，依据法规关于改剂型品药学争论可与原研厂一般片及上市口腔崩解片分别进展比照比照争论，与国产口腔崩解片重点进展溶出度比照争论。BE试验的参比制剂建议选择原研时进展的BEBE原研厂一般片作为参比制剂，以避开误差传递及叠加因素对试验结果的影响。另外，仿制其他按改剂型上市的制剂如分散片等，亦可参照该思路进展相关争论工作。问题十五：进展一仿制一般片剂的开发，该片剂原研厂在国内批准进口的有10mg和20mg两种规格〔二种规格原辅料是等比例增加的，但现在原研厂只有20mg规格产品在国内本地化生产并销售，10mg规格已不再进口。请问是否可以仿制10mg规格产品？由于原研10mg10mg20mg争论比照药及BE10mg10mg10mg20mgBE药相关解答 问题一：目前主流的合成多肽质量标准中，均有氨基酸组成〔氨基酸比值〕这一检测项，合成多肽药学争论指导原则中也提到这个正确的一种验证，那么，假设原料用质谱验证其序列〔低区分质谱，是否还需要再对氨基酸组成进展检测呢？答：合成多肽构造确证争论通常需要进展氨基酸序列检查，重点证明接入的氨基酸挨次的正确性。合成多肽质量标准中通常制订氨基酸组成〔氨基酸比值〕检查，不制订氨基酸序列检查。合成多肽质量争论需要对氨基酸组成检查方法学进展争论和验证。在当前药注册中是否可以使用浙大智达N2023色谱工作站？或者说是否推举使用此工作站？此工作站是否符合CDE要求〔一”政策要求？CDE公布的“药品争论色谱数据工作站及色谱数据治理要求〔一”明确色谱数据工作站根本要求是：色谱数据工作站获得的色谱数据应当牢靠、安全、完整、可溯源。所用色谱数据工作站经标准和系统验证，如能符合上述要求，在药品争论工作中均可以承受。〔一性和牢靠性；其次，色谱数据工作站需建立信息安全治理体系。实际药品争论工作中，注册申请人简洁无视该“治理要求”中对于色谱数据工作站建GMP源，具体要求是〔允许经过授权的进入，并能追踪和记录数据的创立、修改和删除〔2〕对于重要色谱数据的数据及分析结果等一起归档储存。对于不能保证色谱数据牢靠、安全、完整、可溯源的色谱工作站，不应当在药品研发工作中使用。我们有一个化3.2批准后再进展生产现场检查，不知道这样做是否妥当？答：对于使用已上市原料药并在药物制剂注册过程中变更原料药来源的状况，如确属人一般应在申报生产时一并提出变更申请争论资料。变更中涉及治理方面问题应符合注册治理的相关规定。 问题四：我公司正在进展原料药〔3、制剂〔6〕的争论，该制剂的进口注册标准料药与制剂中杂质的校正因子验证结果是否肯定要全都〔原料药与制剂由两家子公司分别报。W与其响应值〔峰面积等〕A的比值，即单位响应值〔峰面积等〕所对应的被测物的量〔浓度或质量；而某物质i与所选定的参照物质s确实定响应因子之比，即为相对响应因子，也就是通常所说的校正因子。校正因子主要用于“加校正因子的主成分自身比照法”定量杂质或特定杂质，这种定量方式因考虑了杂质与主成分确实定响应因子的不同所引起的测定误差较为常用的手段。在校正因子的测定和使用过程中，标准物质〔包括被测物、参照物质、色谱条件、所正因子〔一样参照物质〔一样参照物质同。考虑到校正因子测定的影响因素，如所用分析方法中相关条件均全都，可以直接承受ChP、USP、EP/BP或者其他权威公开标准中的相应杂质的校正因子；如相关条件发生变化，则需要重测定。理论上，影响校正因子的各种因素假设已经固定，校正因子应是一个恒定的常数。至是不同的。问题五：我公司正在开展一个预填充注射剂的开发，属化药注册分类3.1，现在遇到的难题是包材相容性试验的该如何开展？中心在202312试验该如何开展因尚未做过不知如何开展？〔从市售品包装得知BDBDBD相容性问题？答：关于药品与包装容器相容性争论的根本思路及主要争论内容在“化学药品注射剂与塑料包装材料相容性争论技术指导原则”中已有比较具体的阐述，虽然该指导原则主要针对注射剂与塑料包装的相容性争论进展阐述争论的根本思路、主要争论内容，以及安全性评价的原则是全都的，可以参照执行。至于在研品拟选用的包材与国外市售品全都，是否可以证明局部相容性而桥接国外产吸附状况可能会不同。例如，药品处方中所用辅料不同，一些辅料具有功能性，如助溶剂、供给商承受工艺的不同会造成其中组分或杂质等的不同进展与包材的相容性争论。意见和建议，共同促进药品与包装容器的相容性争论及评价水平的不断提高。问题六4进展残留量的掌握？答：石油醚为轻质石油产品，是低分子量烷烃类的混合物，市售试剂通常是按不同的沸程分为不同规格的产品，其主要成分多为戊烷、己烷或庚烷、辛烷等。2023版药典附录VIIIP规定，正己烷为二类溶剂0.029，正庚烷、正戊烷为三类溶剂0.5，因此建否在质量标准中针对其所含成分进展残留量掌握。问题七3注册批样品。该品种原料药没有注射级的，我们将依据7号文的要求完成相应的争论工作，但问题是原料药的制备在哪里进展呢？是否需要在GMP车间进展呢？争论单位是否可以在试验室〔有无菌间，可到达万级下的百级〕制备呢？制备制剂的企业目前没有原料药GMPGMP要求的车间是否可以呢？原料药制备托付给有GMP车间的企业是否可行呢？答：口服用原料药用于注射剂，应按《关于公布化学药品注射剂和多组分生化药注射〔国食药监注[2023]7号〕的要求进展相关的争论工作，中试放大GMP〔将来的生产单位。为避开对临床受试者的损害，申请人应高度关注注射用原料药及注射剂生产的环境条件，严格执行《药品生产质量治理标准》的要求。问题八：我们在开发一种复方制剂，一种药物制成小片，另一种药物制成微丸承受将小片和微丸单独拣出，单独测定有关物质和含量的方法，不知是否可行？答：假设该复方制剂适合开发成问题中所述剂型，仅针对有关物质检查和含量测定而丸分别拣出的便利性以及所述方法测定结果的准确性问题准确定量的支持性争论资料。问题九：原料药有一个工艺杂质A，在原料药放行标准中已做了质控，原料药和制剂的稳定性考察结果是这个工艺杂质不会发生变化A是否只需在制剂质量标准中做定性，但是不需要报告？也就是工艺杂质A物进展争论及掌握。也就是说，除了降解产物和毒性物质外，已在原料药质量标准中掌握，且在制剂生产及贮存过程中含量没有增加的杂质，制剂中一般可不再掌握。就本问题所言，杂质A为工艺杂质，已在原料药质量标准进展了掌握，如杂质A为一A毒性杂质，则应将其在制剂质量标准中予以掌握。综上，在制剂质量标准中应包括以下降解产物检查项：每种特定的、已鉴定的降解产物，每种特定的、未鉴定的降解产物，任何不大于鉴定限度的非特定降解产物，降解产物总量。问题十36类，原料API体制剂，是否需要对其进展制剂的晶型争论?我们一般是承受API模拟制剂过程〔不加空白辅料证明晶型是否受制剂工艺的变化？请问制剂稳定性过程中晶型的稳定性争论如何进展？如何排解制剂辅料对晶型测定的干扰？答：多数物质在固体状态时都存在多晶型现象。所谓多晶型是指同一物质的分子以不同的架构或排列形成的固态聚拢方式，通常以A、B、CI、II、III„„等代号进展标识、光学特性、机械性质、蒸气压和密度等等