药物警戒质量管理规范-专业解读课件

药物警戒质量管理规范Guidelineongoodpharmacovigilance

practices,GVP药物警戒概念和制度的发展药物警戒质量管理规范(GVP)《药物警戒检查指导原则》第一部分第二部分第三部分课程目录药物警戒概念和制度的发展第

一

部

分药物警戒与药物流行病学·药物警戒作为药物流行病学(PE)的分支学科，专注研究上市药物在大范围人群中使用中的药物不良事件(ADEs)或药物不良反应(ADRs)--“Pharmacovigilance

isabranchofpharmacoepidemiologybut

is

restrictedtothestudy,onanepidemiologicalscale,ofdrugeventsorADRs.”·

从PE至PV,

体现ADRS

监测工作的发展和深化。From<<Pharmacovigilance>>Edited

by

R.D.Mannaand

E.B.Andrews,2002John

Wiley&Sons,Ltd

3药物警戒的定义及意义·定义：发现、评估、认识和防范药物的不良作用或任何其他可能与药物相关的不良事件·Phamacovigilance

isthe

science

and

activities

relatingtothe

detection,assessment,understandingandpreventionofadverseeffectsoranyother

possible

drug-related

problem.—The

ImportanceofPharmcovigilancesafetymonitoringofmedical

products·意义：建立可靠的药物警戒体系对实施国家公共卫生保障，合理、安全、经济、有效的临床用药及完善药品监督管理体系，都具有十分重要的意义。

药物警戒与药品上市后评价·新药上市前的有效性安全性评价存在固有局限性·新药上市后，须对其在大范围人群实际应用的有效性和安全性，进行上市后监测(非干预性研究)post

marketing

surveilance·新药上市后临床研究(干预性研究)---上市新药长期应用的安全性、有效性评价---上市新药与不同药物联合应用的安全性、有效性评价(临床药物相互作用研究)---新药用于特殊人群(如儿童、孕妇、老人或肝肾功能不良的患者)患者的安全性、有效性评价上市前药物临床试验的局限性●样本量小，难以发现频度<1%的不良反应●观察期短，难发现长期用药的不良反应及滞后反应●病例病情单一，缺少特殊患病人群用药经验●临床用药情况单一，无法了解药物相互作用6药物警戒的工作内涵·风险监测：通过药物不良反应的报告和监测，早期发现药物不良事件信息·药物不良反应信号：确定一种不良事件与某一药物间存在因果关系的信息·信号收集：风险信号的收集、整理与发掘·评估风险：综合评价上市药品的风险与效益·防范风险：采取适当方法与策略，最大限度降低上市药品的安全性风险ADRs

报告和监测是药物警戒的基础■ADR

报告和监测是早期获取药品安全信号的唯一途径；■

ADR

志愿报告体系(spontaneous

reporting

system),

是上市后药品临床安全性评价的重要基础；■ADR

志愿报告体系的功能取决于ADR

报告率的高低和信息质量优劣；■ADR

志愿报告体系的建立和完善，依靠国家管理部门的精心组织和领导，以及医药界同仁及民众的积极参入；■当ADR

报告率达一定高度，报告质量基本反映所报病例的实际情况，ADR报告制度才可能发挥有效预警作用；8但是，药品不良反应仅是构成药源性伤害的因素之一Whatwesee

is"Tip

oftheunreported

iceberg"11.,6uaqaɔ!pauodaiunəyi

jo

d!l,,s!aas

am

leyML未知因素：非预期不良反应非临床适应证患者的应用

未试验人群的应用药品风险伤害的来源分析药物已知不良反应不可避免可避免对患者药源性伤害

(致伤，残或死亡)药品质量问题，假、劣药品可预防的

药物不良事件药物治疗错误13建立覆盖药品全生命周期的药品风险管理体系势在必行!谁来建?怎么建?管理的边界在哪里?我们还面临着一系列制度的、技术的挑战，包括监管方和企业。《药品管理法》修订·

1984年9月20日第六届全国人民代表大会常务委员会第七次会议通过·

2001年2月28日第

一次修订，2001年12月1日实施·

2013年12月28日第

一

次修正·

2015年4月24日第二次修正·

2019年8月26日第十三届全国人民代表大会常务委员会第十二次会议第二次修订·

2019年12月1日起实施共十二章，155条亮点一

：四个最“

新

”·第一个最新，是将药品管理和人民的健康紧密结合起来。新法明确

规定保护和促进公众健康，在第三条中提出药品管理应当以人民健

康为中心。·

第二个最新，是坚持风险管理。将风险管理理念贯穿药品研制、生

产、经营、使用、上市后管理等各个环节，坚持社会共治。·第三个最新，是坚持新发展时期的问题导向。针对药品管理发展过

程中存在的问题，坚持问题导向，回应社会关切，坚决贯彻“四个

最严”的原则。·

第四个最新，围绕提高药品质量，全面系统地对药品管理制度做出

规定。亮点二：

鼓励创“

新”·新引入的药品上市许可持有人制度的重大好处之一是从制度设计上鼓励创新。除生产

企业外，有能力创新出新药品的科研机构，要令其获得产品上市后的巨大收益。·药品上市许可持有人制度，即拥有药品技术的药品研发机构和生产企业，通过提出药

品上市许可的申请，获得药品注册证书，以其自身名义将产品投向市场，对药品全生

命周期承担责任的一项制度。·药物创新也是鼓励创新的重要内容之一。新修订的药品管理法总则中明确规定国家鼓励研究和创制新药，同时增加和完善了十多项条款，增加了多项制度举措，为加快新

药上市，更好地满足公众用上好药、用得起好药释放了一系列制度红利。·

具体制度主要包括：

一是明确鼓励方向，重点支持以临床价值为导向，对人体疾病具

有明确疗效的药物创新；二是创新审评机制；三是优化临床试验管理；

四是建立关联

审评审批制度；五是实行优先审评审批制度；六是建立附条件审批制度。·鼓励和促进儿童用药的研制和创新，予以优先审评审批，以满足人民群众的用药需求。亮点三：

严格监管、严厉处罚药品安全事关人民群众身体健康。新法在监管处罚方面体现出多个特点：·

第一，综合运用多种处罚措施，包括没收、罚款、责令停产停业整顿、吊销许可

证件、

一定期限内不受理许可申请、从业禁止等

。·

第二，大幅度提高罚款额度，对生产假药行为的罚款额度由原来的违法生产销售

药品货值金额两倍以上五倍以下，提高到十五倍以上三十倍以下。而且规定货值

金额不足十万元人民币的按十万元人民币计算。·第三，对一些严重违法行为实行“双罚制”,处罚到人。·

第四，提出惩罚性赔偿原则。·

第五，根据国务院三定方案和新法规定的各有关部门职责，各主管部门要协同作

战。在查处假药劣药违法中有失职渎职行为的，直接负责的主管部门和其他责任

人员依法从重处分。·第六，违反法律规定，构成犯罪的，依法追究刑事责任。修

订

前

(

2

0

1

5

年

版

本

)2019年版*第七十条国家实行药品不良反应报告制度。药

品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经

常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、

疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良

反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人

民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。

具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务

院卫生行政部门制定。对已确认发生严重不良

反应的药品，国务院或者省、自治区、直辖市

人民政府的药品监督管理部门可以采取停止生

产、销售、使用的紧急控制措施，并应当在五

日内组织鉴定，自鉴定结论作出之日起十五日

内依法作出行政处理决定。第

十

二

条国

家

建

立

健

全

药

品

追

溯制度。国务院药品监督管理部门应当制定统

一

的药品追溯标准和规范，推进药品追溯信息互通互享，实现药品可追溯。国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。解读：

建立健全药品追溯制度，建立药物警戒制度。《药品管理法》第一章

总则2019年版与2015年版对比：药物警戒质量管理规范

(GVP)第

二

部

分为贯彻落实《中华人民共和国药品管理法》关于建立药物警戒制度的要求，规范药品上市许可持有人药物警戒主体责任，国家药品监督管理局起革了《药物警戒质量管理规范(征求意见稿)》,现向社会公开征求意见。请于2020年12月18日前，将有关意见或建议通过电子邮件形式反馈至ypigs@nmpa.gov.cn,

邮件标题请标明“药物警戒质量管理规范意见反馈”。国家药监局综合司公开征求《药物警戒质量管理规范(征求意见稿)》意见国家药品监督管理局NationalMedicalProducts

Administration附件：1.药物警戒质量管理规范(征求意见稿)2.起草说明国家药监局综合司2020年12月1日文章来源：发布时间：2020-12-03请输

入

关

键

字二、药品上市许可持有人和药品注册申请人应当积极做好执行《药物警戒质量管理规范》的准备工作，按要求建立并持续完善药物警戒体系。规范开展药物警戒活动。

三、药品上市许可持有人应当自本公告发布之日起60日内，在国家药品不良反应监测系统中完成信息注册。四、各省级药品监督管理部门应当督促本行政区域内的药品上市许可持有人积极做好相关准备工作，配合做好有关宣贯和解读，通过加强日常检查等工作监督和指导药

品上市许可持有人按要求执行《药物警戒质量管理规范》,及时收集和反馈相关问题和意见。五、

国家药品不良反应监测中心统一组织和协调《药物警戒质量管理规范》的宣贯培训和技术指导工作，在自方网站开辟《药物警戒质量管理规范》专栏，及时解答相

关问题和意见。特此公告。附件：药物警戒质量管理规范国家药监局

2021年5月7日根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》,为规范和指导药品上市许可持有人和药品注册申请人的药物警戒活动，国家药监局组织制定了

《药物警戒质量管理规范》,现予以公布，并就实施《药物警戒质量管理规范》有关事宜公告如下：

、《药物警戒质量管理规范》自2021年12月1日起正式施行。国家药监局关于发布《药物警戒质量管理规范》的公告(2021年第65号)请

轨

入

关

键

字

文章来源：

发布时间：2021-05-13《药物警戒质量管理规范》起草说明·《中华人民共和国药品管理法》由第十三届全国人大常委会第十二次会议于2019年8月26日修订通过，自2019年12月1日起施行。明确国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和

控制；同时明确对药品管理实行药品上市许可持有人制度，持有人依法对药品

的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处

理等承担责任。·

为适应新制度体系和药品安全监管新形势的需要，有必要制定符合中国国情和国际发展趋势的药物警戒制度配套法规，明确持有人在药物警戒工作中的要求，

规范持有人的药物警戒活动。国家药品监督管理局组织起草了《药物警戒质量

管理规范》(以下简称“本规范”)。起草的必要性自上世纪70年代药物警戒概念提出至今，药物警戒的学术理念不断深入和发展。世界卫生组织于2003年将药物警戒定义为“发现、评估、理解和预防药品不良反应或其他任何与药品相关问题的科学和活动”,该定义一直沿用至今。随着国际人用药品注册技术协调会(ICH)

的成立，药物警戒的理念和方法被引入国家药品管理的制度层面。国家药品监督管理局也组织开展了药物警戒法律制度比较等方面研究，在充分对比了欧美日药物警戒相关法规体系的基础上，提出我国建立药物警戒制度的可行性。起草的必要性2018年国家药品监督管理局加入了ICH

管理委员会，开始逐步转化实施ICH

的指导原则，其中包括6个E2系列的药物警戒指导原则。这些指导原则对持有人报告药品不良反应、开展风险评估和风险管理等提出了要求，我国不良反应监测工作开始对标国际。在机遇面前，亟待采取措施，引导我国制药企业朝着更快融入国际社会的方向发展，包括建立与国际接轨的药物警戒质量管理体系，提高药物警戒的能力和水平。中国国家药品监督管理局当选为国际人用药品注册技术协调会管理委员会

成员是

母2018年06月07日发布当地时间6月7日下午1点30分，在日本神户举行的国际人用药品注册技术协调会(ICH)2018

年第一次大会上，中国国家药品监督管理局当选为ICH管理委员会成员。国家药品监督管理局国家市场监督管理总后定位和适用范围考虑我国的法律法规体系的特点，

《药物警戒质量管理规范》(英文简称GVP)

与GMP、GSP等管理规范定位保持一致。该规范主要适用于药品上市许可持有人

(包括临床试验的申办者),侧重于技术标准和技术指导。对于监管部门实施的药物警戒，拟通过修订《药品不良反应报告和监测管理办法》(卫生部第81号令)

(以下简称81号令)来规范。此外，医疗机构和药品经营企业虽也是药物警戒的主体，但由于医疗机构和药品经营企业与持有人在药物警戒活动中的工作内容不尽相同，其相关要求也拟在81号令修订过程中予以明确。药物警戒的全生命周期理念>随着药物警戒学术理念的发展，人们对药物警戒的认知已经从药品上市后发展到全生命周期，本规范将药物警戒定位为贯穿于药品全生命周期的实践活动，为更好地体现药物警戒全生命周期的理念，本规范中既包括了对持有人开展上市后药物警戒的要求，也涵盖了申办者临床试验期间开展药物警戒的要求。>持有人为药物警戒体系的主体责任人，但是，药品流通、使用等环节需要构建连贯的药物警戒体系!起草依据>新药管法是本规范制定的主要依据。药管法不仅提出我国建立药物警戒制度，还明确了在药品上市许可持有人制度下，持有人对不良反应监测与报告和处理、风险识别与评估、上市后安全性研究、药品安全风险控制等所担负的法律责任。这些相关要求都在规范中进行了细化。与药管法同期施行的《疫苗管理法》对疫苗预防接种异常反应的监测和风险管理等也提出了与药管法相似的要求。>

2011年颁布的81号令和2018年出台的《国家药品监督管理局关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》(以下简称66号公告)也是重要起草依据，然而因时间相对较早，在本规范中根据新要求或新

发展趋势进行了完善。起草原则>

本规范起草的总原则是：

以新修订的药品管理法为依据，全面落实持有人药物警戒主体责任，规范警戒活动并提高质量；以新形势为契机，接轨国际成熟经验和ICH相关要求，促进制药企业国际化发展；以国情为出发点，兼顾制药行业不均衡发展现状，稳步推进药物警戒制度落实。起草原则1.紧扣药管法，明确持有人的药物警戒主体责任药管法对持有人的药物警戒相关法律责任进行了明确。如第三章要求持有人对药品上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任；第七章规定持有人应当开展药品上市后不良反应监测，主动收集、跟踪分析疑似药品不良反应信息；制定药品上市后风险管理计划，主动开展药品上市后研究，对药品的安全性进行进一步确证；对已识别风险的药品及时采取风险控制措施等。第二章还规定了申办者在药物临床试验期间发现安全性问题应采取的措施。围绕药管法的相关要求，本规范明确了持有人在药物警戒中的主体责任，将药法规定的责任和义务落实到具体的实践要求中。起草原则2.兼收并蓄，充分借鉴ICH

及成员国的经验并与国际接轨ICH是中国药物警戒接轨国际的枢纽，实施ICH

指导原则是国际药物警戒落地中国的关键步骤。本规范在允许范围内，充分采纳了ICH

指导原则的要求，包括不良反应的报告范围、报告时限、信息收集途径等，在技术要求和标准上也与之基本保持了一致。此外，其他国际组织和欧美日等国的相关成熟经验，也是本规范借鉴的重要对象，如国际医学科学组织理事会

(CIOMS)

的信号检测技术要求，欧盟的药物警戒体系和主文件等要求，日本和欧盟的关于加强被动监测的要求等。目录1第一章总

则2

第

二

章

质

量

管

理第一节基本要求

第二节内部审核第三节委托管理3

第

三

章

机

构

人

员与资源第一节组织机构第二节人员与培训

第三节设备与资源4第四

章

药

品

不良反应监测与报告第一节药品不良反应信息收集第二节报告的评价与处置第三节药品不良反应报告的提交5

第

五

章

安

全

风

险识

别

与

评

估第一节信号检测第二节风险评估第三节药品上市后安

全性研究第四节定期安全性更

新报告6

第

六

章

药

品

安

全风险控制第一节风险控制措施

第二节风险沟通第三节药物警戒计划7

第

七

章

文

件

、

记录与数据管理第一节制度和规程文

件第二节记录与数据第三节药物警戒体系

主文件8

第

八

章

临

床

试

验期间药物警戒第一节基本要求第二节风险监测、识

别、评估与控制9第九

章

附

则10

《药物警戒质量管理规范》起莫说明1

1

修

订

信

息1

2内

容

解

读主要内容本规范共九章一百三十四条。除第一章总则和第八章外，其他章节均是对药品上市后持有人药物警戒活动的规定。第八章是对临床试验期间药物警戒活动的规定。不同的责任主体分别用“持有人”和“申办者”字样进行了区分。主要内容第一章总则，明确了规范制定的法律依据、适用范围、根本目标、体系要求，提出持有人和申办者应与药物警戒其他主体-医疗机构、药品经营企业和临床试验机构等协同开展药物警戒工作。第二章质量管理，明确持有人药物警戒体系的要素，并提出了对药品警戒体系及活动进行质量管理的总体目标、质量保证要素、质控指标和内审要求等。第三章机构人员与资源，对药物警戒体系中的组织机构和人员等提出要求，并对持有人开展药物警戒活动所需的设备资源要求进行明确。主要内容第四章监测与报告，规范了药物警戒的基础性工作，即不良反应信息的收集、处置和报告。第五章风险识别与评估，该章对信号检测和风险评估提出了要求，对定期安全性更新报告

(PSUR)及其升级版定期获益-风险评估报告(PBRER)的技术要求进行了规范，并规范了上市后安全性研究的范畴、发起情形、受试者保护等要求。第六章风险控制，明确了风险控制措施的类型、选择方法和后效评估等，强调了风险沟通的方法，规范了药物警戒计划的制定和提交方式等。主要内容第七章文件、记录与数据管理，规范了各项管理制度文件以及药物警戒实践中形成的记录和数据的管理。第八章临床试验期间药物警戒与风险管理，规范了临床试验期间药物警戒的相关工作。第九章附则，包括相关定义、疫苗持有人实施药物警戒质量管理规范的特殊情况等。规范亮点本规范是药管法修订后第一份有关药物警戒的配套文件，在制订过程中充分遵循了药管法的原则和要求，存在以下亮点：(一)体现了药品全生命周期的管理理念。与以往药品不良反应监测工作相比，药物警戒不仅包括药品上市后不良反应收集、识别、评估和控制要求，还涵盖了临床试验期间对药物不良事件的监测与管理。规范亮点(二)坚持了药品风险管理的原则。药管法在总则中提出了风险管理的原则，而药物警戒正是药品风险管理的具体实践。本规范在总则中指出应结合药品品种安全性特征开展有效的药物警戒活动，降低药品使用风险，并将药品风险管理的要求贯穿到各个章节中，从风险信息的收集到风险的识别、评估与控制，是持有人开展药品风险管理活动的纲领性文件。规范亮点(三)明确了药物警戒主体责任的承担者。本规范提出药品上市许可持有人和临床试验申办者依法承担药物警戒的主体责任，要求持有人

建立药物警戒体系并进行质量管理，厘清了持有人和申办者开展药物

警戒活动的关键内容和流程，体现了能动治理和社会共治的理念。规范亮点(四)规划了国际化发展蓝图。为适应我国加入ICH

和制药行业国际化发展需求，本规范借鉴了欧美日成熟的药物警戒经验，增加了许多既往空白或没有明示的新要求，如信号检测、定期获益-风险评估、药品上市后安全性研究、药品风险沟通、药物警戒计划制定等。这些新规定为制药行业逐步融入到全球药物警戒的发展格局中提供了保障，也勾画了中国药物警戒的国际化发展的蓝图。新制度要求本规范是我国实施药物警戒制度和落实持有人药物警戒主体责任的新规定，与以往药品不良反应报告制度相对，对持有人提出了以下新要求：(一)药物警戒体系建设2018年66号公告借鉴欧盟药物警戒体系和药物警戒受权人

(QPPV)

的概念，提出了药品不良反应监测体系的建设要求，

并要求持有人配备药品不良反应监测负责人。本规范延续了这一要求，更名为“药物警戒体系”和“药物警戒负责人”,并对持有人建立什么样的药物警戒体系、配备符合什么条件的药物警戒负责人进行了具体诠释。同时借鉴欧盟经验，要求持有人制定“药物警戒体系主文件”,对其警戒体系，包括机构、人员、制度、资源等进行全面描述，一方面有利于持有人整体规划自身体系建设，另一方面也方便监管部门开展药物警戒检查。新制度要求(二)药品不良反应报告范围和时限为转化实施ICH相关指导原则，2018年66号公告对上市后药品不良反应报告范围和时限要求等进行了调整。本规范延续了相关要求，与81号令相比，不良反应报告范围从药品固有的属性，即合格药品正常用法用量下的不良反应，扩大到药品不良反应及其他有害反应，包括可能与药品质量相关或超说明书用药情况下发生的有害反应。报告时限也与ICH

的指导原则基本一致。对于ICH

指导原则的其他技术要求也在本规范中进行了体现。新制度要求(三)药品安全性更新报告ICH指导原则要求上市前申办者提交“研发期间安全性更新报告”(ICH

E2F),

上市后持有人提交“定期安全性更新报告”

(ICH

E2C-R1)

或“定期获益风险评估报告”

(ICH

E2C-R2)

。2020年7月国家

药监局先后发布了适用ICH

E2F和E2C-R2

的相关公告，本规范对申办者和持有人提出了与ICH

指导原则一致性的要求。对于上市后，持有人除了可以按81号令提交定期安全性更新报告

(PSUR)

外，还规定可以提交“定期获益风险评估报告”

(PBRER),因此，对风险的评估也从单纯的安全性评估过渡到了获益风险综合评估。新制度要求(四)信号检测和药品上市后安全性研究根据药管法关于持有人开展上市后研究的要求，本规范提出了持

有人开展上市后安全性研究的新要求，明确了上市后安全性研究的范

围、类型、发起、目的和方法等。但具体的技术要求仅进行了原则性

规定，有待后期制定更加细化的技术指南。风险识别是药物警戒的关键组成部分，也是我国现行法规和技术

指南中的薄弱环节。信号检测是风险识别的一种手段。本规范为提高

持有人风险识别的能力，借鉴CIOMS

技术要求和欧盟的经验，首次提出了信号检测的概念，并对信号检测的频率、方法和相关要求进行

了原则性规定，为持有人拓展药物警戒工作的内容提供了依据，也为今后出台相关技术指导原则奠定了基础。新制度要求(五)药物警戒计划和风险沟通药管法规定持有人应制定上市后药品风险管理计划。本规范借鉴ICH关于药物警戒计划的表述，并指出药物警戒计划是药品上市后风险管理计划的一部分，其包括药物警戒计划制定的情形、内容要求、提交要求等。有关药物警戒计划的撰写规范还需要另行制定相关指南。此外，本规范还重点突出了风险沟通的要求，明确了风险沟通的对象、原则、方式和内容，借鉴欧盟和美国提出了“致医务人员函”和“患者安全用药指南”新沟通方式，并结合我国国情提出了新的要求。新制度要求(六)根据药品特点开展不同的药物警戒活动结合药品审评审批制度改革对创新药审批的改革趋势，对创新药监测提出了新要求。借鉴欧盟关于药物警戒的要求，提出了加强监测制度，要求创新药根据药品安全性特征，通过在药品说明书、包装、标签中进行标识等方式，强化不良反应报告意识。此外为体现中药管理特色，指出中药、民族药持有人应根据中医药、民族医药相关理论，分析药物自身(如毒性成分等)、临床使用(如证候、配伍、炮制、剂量与疗程等)、患者机体状态等影响因素。新制度要求(七)药物警戒委托与药品生产相似，持有人制度下药物警戒也会产生委托。药物警戒本身是一项技术性很强的工作，持有人将部分药物警戒工作委托出去(如通过商业渠道收集不良反应、通过学术机构开展文献检索),一方面可以节省自身的人力和时间成本，另一方面也是能力较弱的企业现阶段确保其药物警戒水平的有效途径。本规范对药物警戒的委托管理进行了原则性规定，今后还可能随着药物警戒的深入发展不断更新和提升要求。《药物警戒委托协议》通常应该涵盖以下内容：1.

委托开展药物警戒工作的目的与范围。2.

委托开展药物警戒工作的有效期和终止条款。3.

分歧的解决，建议通畅的信息沟通机制。4.

双方各自责任和义务，包括沟通方式以及审计条款。5.

委托开展药物警戒工作的变更控制与审批。药物警戒工作可以委托，但是责任无法委托关于发布《上海市药物警成委托协议撰写指南》的通知各有关单位：为了明确药品上市许可持有人和受托方双方对上市后药品风险管理等责任，上海市浦东新区生物产业行业协会、上海市医药质量协会在上海市食品药品监督管理局的指导下，组织行业专家根据《中华

人民共和国药品管理法》、《总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》、《国家药品监督管理局关于药品上市许

可持有人直接报告不良反应事宜的公告》等文件精神，起草制订了本指南，现予以发布。特此通知。上海市浦东新区生物产业行业协会

上

海

市

医

药

质

量

协

会沪浦生协[201

816号二0一八年4一月二十六日抄报，上海市食品药品监督管理局《药物警戒检查指导原则》2022.4.15第

三

部

分国家药监局关于印发《药物警戒检查指导原则》的通知国药监药管[2022]17号A*·

主体责任：

为落实《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法

》关于建立药物警戒制度等要求，指导药品监督管理部门开展药物警戒检查工作,督促药品上市许可持有人

(以下简称持有人)落实药物警戒主体责任，保护和促进公众健康，根据《药品检查管理办法(试行)》等有关规定，制定本指导原则。·适用范围：省级及以上药品监督管理部门对持有人自行开展及其委托开展的药物

警戒活动进行的检查工作；对获准开展药物临床试验的药品注册申请人开展药物

警戒检查的，应结合药物安全性特性和临床试验安全信息报告及风险评估，在临

床试验期间或上市许可前启动药物警戒检查。·

组织实施：有关检查工作的组织实施，以及检查机构和人员、检查程序、常规检

查、有因检查、检查与稽查的衔接、跨区域检查协作、检查结果的处理等相关工

作，按照《国家药监局关于印发《药品检查管理办法(试行)〉的通知》

(国药

监药管(2021〕31

号)等有关要求执行。索引号FGWJ-2022-141主题分类法规文件/规范性文件标题国家药监局关于印发《药物管或检查指导原则》的通知发布日期2022-04-156

口

=

8(二)持有人特征7.

持有品种较多、销售量大的持有人。8.未接受过药物警戒检查的持有人。

9.

首次在中国境内获得药品批准证书的持有人。10.

企业发生并购、组织结构变更等导致药物警戒体系发生重大变化或对药物警戒组织结构有重

大影响的11.

委托生产的持有人。12.

委托开展药物警戒活动的持有人。(三)其他情况13.既往药物警戒检查或其他检查情况。14.

药品监督管理部门认为需要开展检查的其他情况。药品安全性特性。药品不良反应监测数据及药品不良反应聚集性事件发生情况。销售量大或替代药品有限的药品。批准上市时有附加安全性条件的药品。创新药、改良型新药，以及针对儿童、孕产妇等特殊群体使用的药品。

社会关注度较高的药品。一

、常规检查重点考虑因素高风险特征!!!1.2.

3.

4.

5.

6.(一)药品特征·

(一)对疑似药品不良反应信息迟报、瞒报、漏报，报告质量差，报告信息差的。·

(二)药品不良反应监测提示可能存在安全风险的。·

(三)未能及时发现、评估、控制或沟通相关风险的。·

(四)采取暂停生产、销售、使用和产品召回，未按规定告知药品监督管理部门的。·

(五)未按照规定或者药品监督管理部门要求开展药品上市后安全性研究、制定并实

施药物警戒计划，且未提供说明的。·

(六)未按照药品监督管理部门要求提供药物警戒相关资料或提供的资料不符合要求

的。·

(七)延迟实施或没有充分实施整改措施的。·

(八)其他需要开展有因检查的情形。二

、有因检查重点考虑因素检查方式包括现场检查和远程检查。现场检查指检查人员到达持有人开展药物警戒相关活动的场所进行的检查。远程检查是采用视频、电话等方式开展的检查。检查组可根据工作需要采取现场检查和(或)远程检查实施检查，可要求持有人在规定时限内提交检查所需的相关材料。检查地点主要为持有人开展关键药物警戒活动的场所。必要时可对受托开展药物警戒活动的场所进行延伸检查。三、检

查

方

式四、检查地点缺陷等级所属项下。检

查

要

点严重缺陷**机构人员与

资源持有人是否建立了药品安全委员会。持有人是否设置了专门的药物警戒部门持有人是否指定了药物警戒负责人负责本企业药物警戒体系的运行和维

护质量管理与文件记录持有人质量管理体系中是否包含对药物警戒体系及其活动的质量管理要

求，是否对药物警戒体系及活动进行质量管理是否制定定期对药物警戒体系及活动开展内审关键的药物警戒活动是否有记录监测与报告持有人是否建立了自主的疑似不良反应信息收集途径风险识别与

评估持有人对各种途径收集的疑似不良反应信息是否开展了信号检测是否对检出的信号进行了评价是否根据省级及以上药品监督管理部门要求开展药品上市后安全性研究风险控制是否根据风险评估结果，对已识别风险、潜在风险采取适当的风险管理措

施对药品不良反应聚集性事件是否及时进行了调查处置·药物警戒检查发现的缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其风险等级依次降低。·重复出现前次检查发现缺陷的，风险等级可以升级。缺项项目共100项，其中可

判定为严重缺陷(**)

的12项、可判定为主要缺陷(*)的40项，其余48项通常判定为

一

般缺陷(详见药物警戒检查要点)。五、缺陷风险等级·

严

重

缺

陷(1

2

项

):六、评定标准·

检查结论和综合评定结论分为符合要求、基本符合要求、不符合要求。·检查组和派出检查单位可根据实际检查情况，参照如下评定标准做出综合评定。(一)未发现严重缺陷项和主要缺陷项，

一般缺陷项0~9项，

检查结论为符合

要求。(二)符合以下任一条件，检查结论为不符合要求：1.

严重缺陷项数1项及以上。2.

未发现严重缺陷项，主要缺陷项数10项及以上。未发现严重缺览和主要缺贴项3.

未发现严重缺陷项，主要缺陷项数0~9项，

符合要求

一般球路项0-中项总缺陷项数25项及以上。未发现严重缺陷项评定标准

基本符合要求(三)其余情形，检查结论为基本符合要求严重缺陷项数项及以上未发现严重缺路项。不符合要束

主要联陷项数10项及以上未发现严重缺脂项。主要缺陷项数0-9项，总联培项数25项及以上主要缺路项0-9项总缺始项数25项及以下编号项目检查项目(缺陷风险建议等级)。检查方法和内容。检查依据。一、机构人员与资源。PV01药品安

全委员

会。1.持有人是否建立了药品安全委员会(**)2.药品安全委员会职责是否清晰、合理3.药品安全委员会组成是否满足要求。4.是否建立合理的工作机制和程序，并按程序开展工作(*)查看药品安全委员会组织结构，应包括委员会主要人员姓名、职位信息等；查看相关制度或规程文件，应包括委员会职责、工作

机制、工作程序等描述；查看委员会工作纪录，如会议纪要、决策文件等；查看决策文件的实施和追踪是否与所描述的相一致；

抽查询问药品安全委员会主要人员对岗位职责的了解程度及参

与委员会工作的情况。GVP第19、20、99、106条PV02药物警

戒部门。5.持有人是否设置了专门的药物警戒部门(**)6.是否有部门职责和/或岗位职责，部门职责岗位职责是否全面、清晰、合理。查看持有人组织机构图、药物警戒体系组织结构图(如果涉及集团持有人层面的药物警戒，图中应反映与集团中相关单位的关

系);查看药物警戒部门职责和/或岗位职责文件。GVP第19、21、106条，疫苗管理法第54条PV03相关

部门。7.持有人是否明确各相关部门的药物警戒职责，相关部门可能包括药物研发、注

册、生产、销售、市场、质量等部门(*)↵查看药物警戒体系组织结构图；查看涉及相关部门职责的文件。GVP第19、22、106条PV04药物警

戒负责

人8.持有人是否指定了药物警戒负责人负责本企业药物警戒体系的运行和维护

(**)9.药物警戒负责人的职务、专业背景、资质和工作经历是否符合相关要求，是否

熟悉相关法律法规等(*)10.药物警戒负责人职责是否全面、清晰、合理11.药物警戒负责人是否在国家药品不良反应监测系统中登记，有变更是否及时

更新(*)查看药物警戒负责人聘任证明或岗位证明文件、背景和资质证

明(如学历和学位证书、技术职称、工作简历、培训证明等);

查看药物警戒负责人岗位职责文件；检查该负责人在国家药品不良反应监测系统中的登记情况；询问该负责人对药物警戒相

关法律、法规、规范等的熟悉程度。GVP第23、

24、25、75、

82、106条PV05专职

人员12.持有人是否配备满足药物警戒活动需要的专职人员(*)13.专职人员是否具备开展药物警戒活动所需的专业背景、知识和技能，是否熟

悉我国药物警戒相关法律法规等。14.专职人员是否接受过药物警戒相关培训(*)。了解专职人员数量：查看专职人员聘用证明或岗位证明文件、专

业背景证明(如学历学位证书、工作经历、培训证明等);抽查询问专职人员对药物警戒相关法律、法规、规范等的熟悉程度。GVP第23、26、106条，疫苗管理法第54

条PV06人员

培训。15.是否制定年度培训计划并按计划开展培训(*)16.参与药物警戒活动的所有人员是否均接受了培训17.培训内容是否合理，是否与药物警戒职责和要求相适应

18.是否对培训效果进行评估查看药物警戒培训计划、记录和档案，包括培训通知、签到表、

培训材料、考核记录、培训照片等。GVP第26-28条药物警戒检查要点编号项

目↵检查项目(缺陷风险建议等级)↵检查方法和内容检查依据PV07设备

资源19.持有人是否配备了满足药物警戒活动所需的设备与资源(*)20.设备资源的管理和维护是否能持续满足使用要求21.药物警戒信息化系统(如有)是否满足相关要求，是否具有实现其安全、保密功能的保障措施查看办公区域、办公设施、网络环境、资料档案存储空间和设备了解MedDRA医学词典、文献检素资源配备情况；查看信息化工具(如存储、分析不良反应报告的数据库软件)或信息化系统(如采用E2B格式的报告系统、信号检测或风险预警系统等),了解信息化系统是否具有系统灾难恢复计划及业务应急计划等：查看安全保密措施是否到位；可要求进行功能演示。GVP第29-31、

1

0

6

条一质量管理与文件记录PV08质量管

理体系22.持有人质量管理体系中是否包含对药物警戒体系及其活动的质量管理要求，是否对药物警戒体系及活动进行质量管理(**)23.是否制定了药物警戒质量目标，是否将药物警戒的关键活动纳入质量保证系

统中

(

)24.质量控制指标是否具体、可测量，并涵盖药物警戒的关键活动。了解持有人如何对药物警戒体系及活动进行质量管理；查看药物警戒体系主文件中有关质量管理的描述；查看持有人质量管理体系相关文件，如制度与规程、质量体系文件记录等。GVP第6-9、1

0

6

条PV09内部

审

核25.是否针对药物警戒体系及活动制定内审计划，并定期开展内审(**)26.内审是否独立、系统、全面27.内审前是否制定审核方案，内审记录是否完整(*)28.对于内审发现的问题是否及时采取纠正和预防措施。并进行跟踪和评估()了解持有人如何开展内审及审核人员情况；查看药物警戒体系

主文件中有关药物警戒内审的描述；查看内审计划、内审方案、内审记录；查看对于内审发现问题的纠正和预防措施，了解跟踪、评估情况。GVP第11-14、

106条PV10制度和

规程文件管理29.制度和规程文件是否覆盖关键药物警戒活动(*)30.制度和规程文件内容是否合规、清晰、可操作31.是否建立了文件管理操作规程，文件(包括药物警戒体系主文件)的起草修订、审核、更新等是否按照规程执行32.是否对制度和规程文件定期审查和及时更新33.涉及药物警戒活动的文件是否经药物警戒部门审核查看制度与规程文件目录；审查各类制度与规程文件内容及执行情况(可结合具体检查项目进行审查);查看文件管理操作规

程及相关记录。GVP第100-103、106条↵PV11药物警

戒体系主文件：34.是否建立药物警戒体系主文件(*)35.药物警戒体系主文件内容是否符合相关要求。36.主文件与现行药物警戒体系及活动情况是否保持一致，是否及时更新查看药物警戒体系主文件；查看相关制度和规程中有无主文件更新的要求；查看主文件更新记录及更新内容。GVP第104-106

条PV12记录与数据管

理37.关键的药物警戒活动是否有记录(")+38.记录与数据是否真实、准确(*)39.记录与数据是否完整、可追溯40.纸质记录是否字迹清晰易读、不易擦除41.电子记录系统是否建立业务操作规程、定期备份、设置权限，数据改动是否能够追踪、留痕42.是否有措施保证记录和数据的安全、保密、不被损毁和丢失(*)43.数据和记录保存年限是否符合要求(*)44.委托开展药物警戒活动产生的记录是否符合要求。45.受让其他药品上市许可持有人的相关药品往册证书时，是否获得了药物警戒相关记录和数据(*)查看有关记录和数据管理的相关规程、质量管理体系文件和台账记录等：结合检查项目审查各类记录和数据是否符合要求。。GVP第107-115

条编号项目。检查项目(缺陷风险建议等级)。检查方法和内容检查依据PV13委托

管理46.委托开展药物警戒活动的，持有人是否考察受托方的药物警戒条件和能力

双方是否签订协议或在集团内书面约定相应职责与工作机制(*)47.委托协议或书面约定是否符合相关要求48.委托双方工作职责是否清晰、机制是否合理、街接是否顺畅。49.对受托方是否定期进行审计，对审计结果及存在的问题是否采取了纠正和预

防措施(*)↵了解持有人是否存在药物警戒委托(包括集团内委托)情况；查看药物警戒体系主文件中委托部分相关描述；查看委托协议或书面约定的相关文件，查看受托方对审计结果及存在问题的纠正和预防措施相关记录；查看受托方培训与沟通记录等。GVP第15-18条PV14信息注

册与更

新↵50.持有人是否在国家药品不良反应监测系统中注册用户信息和产品信息，是否

按要求变更(包括药品说明书)(*)查看国家药品不良反应监测系统中持有人用户信息和产品信息

。GVP第10条↵三、监测与报告PV15信息收

集途径51.持有人是否建立了自主的疑似药品不良反应信息收集途径(**)52.信息收集途径和方法是否全面、畅通、有效；收集途径是否包括；医疗机构、药品生产企业、药品经营企业、学术文献、上市后研究、数据收集项目、相关网站等(*)53.对于境内外均上击的药品，是否建立了境外信息收集途径(*)了解持有人信息自主收集的途径和方法(包括电话、传真、电子

邮件等方式),可验证相关报告途径和方法的有效性，查看药物

警戒体系主文件中有关疑似不良反应信息来源的描述。GVP第32-38、

106条，疫苗管理法第54条PV16信

息↵处

置54.信息收集是否有原始记录(*)↵55.记录在传递过程中是否保持信息的真实、准确、完整、可追溯：原始记录表格(如有)设计是否合理56.产重不良反应报告(含死亡病例报告)、非预期不良反应报告中缺失的信息

是否进行随访，随访是否及时，是否有随访记录57.对监督管理部门反馈的数据信息，是否定期下载并按要求处置(*)

58.是否配合对药品不良反应、疫苗AEFI的调查工作59.对于境内外均上击的药品，是否及时报告了药品在境外因安全性原因暂停销

售、使用或撤市等信息了解不同途径来源信息的记录、传递、核实、随访、调查等过程

抽查原始记录、随访记录、调查报告；查看监督管理部门反馈数

据的下载记录，了解反馈数据的分析评价和报告情况。GVP第40-42、51条，AEFI方案四“调查诊断”、七“职责”PV17评价与报

告60.报告表填写是否真实、完整、准确、规范，符合相关填写要求()61.药品不良反应严重性、预期性、关联性评价是否科学、合规62.报告范围、报告时限是否合规(*)63.原始记录、随访记录是否可追溯64.疫苗持有人是否依职责向受种者所在地的县级疾病预防控制机构报告所发

现的疫苗AEFI↵抽查不同类别(一般、严重、死亡)疑似药品不良反应/AEFI报

告表，查看报告表填写和评价情况，追溯原始记录和随访记录，

检查报告内容是否与原始记录一致；检查报告时限是否合规。GVP第43-54条AEFI方案三“报告”、七“职责”。PV18加强药

品上市

后监测↵65.对于创新药、改良型新药及监管机构或不良反应监测机构要求关注的品种，

持有人是否结合品种安全性特征进行了加强监测66.监测方法是否适当67.对监测结果是否进行了分析、利用了解持有人近五年获批的创新药、改良型新药，以及监替管理部

门或不良反应监测机构要求关注的品种情况；查阅加强监测的

相关资料，如方案、记录、报告等。G

V

P

第

3

9

条编号项

目检查项目(缺陷风险建议等级)检查方法和内容检查依据四、风险识别与评估PV19信号

检测。68.持有人对各种途径收集的疑似药品不良反应信息是否开展了信号检测(**)69.信号检测的方法和频率是否科学、适当()70.信号判定(如关注信号的判定、无效信号的判定、优先级判定)的原则是否合理了解纳入信号检测品种的覆盖范围；检查信号检测工作开展情

况，查看信号检测记录：了解信号检测的方法、频率、程序：了

解信号判定的原则和标准；查看有无检出的信号和重点关注信

号(包括呈现聚集性特征的信号)。GVP第55-59条↵PV20信号分

析评价71.是否对检测出的信号进行了评价(*)72.评价是否全面，是否提出合理的评价意见73.检测出的呈现聚集性特点的信号是否及时进行了病例分析和情况调查()查看信号评价记录或报告，了解评价过程、结果及建议：查看呈现聚集性信号的病例分析和情况调查资料；查看通过信号检测

和评价有无发现新的药品风险。G

V

P

第

6

0

条PV21

·风险评估74.是否对新的药品安全风险进行了评估，并有风险评估的记录或报告(*)75.评估的内容是否全面、科学76.是否提出合理的评估意见77.是否按要求对风险识别和评估过程中发现的风险进行了报告(*)查看风险评估记录或报告，了解评估内容、结果及风险管理建

议

。GVP第62-68条↵PV22上市后安全性研究78.是否根据省级及以上药品监督管理部门要求开展药品上市后安全性研究

(*)79.是否根据药品风险情况主动开展药品上市后安全性研究80.研究方案是否由具有适当学科背景和实践经验的人员制定，由药物警戒负责人审核或批准81.是否按要求对研究中发现的新信息和药品安全问题进行了评估或报告(*)抽查上市后安全性研究案例，包括研究方案、研究报告，向药品

监苔管理部门报告的信息等。。GVP第69-78条，疫苗管理法

第57条PV23定期安

全性更

新报告

/定期

获益-

风险评

估报告82.揖写格式和内容是否符合《药品定期安全性更新报告撰写规范》或国际人用药品注册技术协调会有关指导原则的要求(*)83.数据覆盖期是否完整和连续84.报告是否按规定的频率和时限要求提交(*)85.报告是否经药物警戒负责人批准同意86.对提交报告的审核意见是否及时处理或按要求回应(*)查看持有人向国家药品不良反应监测系统提交的定期安全性更新报告/定期获益-风险评估报告，检查报告覆盖期、提交时间、

频率；查看是否覆盖所有应提交报告的品种等；抽查近期上报的

定期安全性更新报告/定期获益-风险评估报告，检查报告的格式

和内容，核查报告中纳入的安全性信息是否包含了所有信息来源；对于药品监督管理部门审核意见中有相关要求的，检查是否

及时处理或回应。GVP第79-86条↵±

风险控制PV24风险

管理。87.是否根据风险评估结果，对已识别风险、潜在风险采取适当的风险管理措施(*)88.对重要风险是否制定了药物警戒计划(*)↵了解持有人采取风险管理措施的相关情况，如风险控制措施、上市后研究、加强药品上市后监测等；查看持有人证明其采取风险管理措施的相关资料和证据，如药品说明书修订或备案申请、药物警戒计划、上市后研究和加强监测方案、报告等。GVP第66、87、97条，疫

苗管理法第54、59条PV25风险控

制措施89.是否采取了适当的风险控制措施(*)+90.是否评估了控制措施的有效性或制定了评估方案91.风险控制措施是否按要求向所在地省级药品监苔管理部门报告并告知相关

单位(*)查看药物警戒计划及其他相关资料；查看持有人报告药品监督

管理部门和告知相关单位的信函、宣传单、签收单等支持文件

了解药品监督管理部门要求开展风险控制的品种(如修订完善

说明书),检查持有人是否已按要求开展或完成相应工作。GVP第87-90条，疫苗管理法

第73条编号项

目检查项目(缺陷风险建议等级)。检查方法和内容检查依据。PV26风

险↵

沟通92.是否开展过风险沟通93.风险沟通是否及时，方式、内容、工具是否适当94.出现紧急情况时，是否按要求紧急开展风险沟通了解持有人是否开展过风险沟通，何时沟通；了解风险沟通的方

式和工具；检查致医务人员的函和患者安全用药提示等工具的

风险沟通内容；了解持有人紧急开展风险沟通情况；针对说明书

修订中增加警示语、严重不良反应、限制使用人群等内容，了解

持有人是否开展了风险沟通以及具体情况。GVP第91-95条PV27药物警

戒计划。95.药物警戒计划是否经药品安全委员会审核，相关内容是否符合撰写要求

96.药物警戒计划是否实施(*)7.是否根据对风险的认知情况及时更新药物警戒计划查看药物警戒计划及证明其实施的相关材料。GVP第96.99条，疫苗管理法

第57条↵PV28聚集性

事件调

查处置98.对药品不良反应聚集性事件是否及时进行了调查处置(**)99.是否采取适宜的风险控制措施(*)100.调查处置情况和结果是否按要求进行了报告(*)了解持有人是否发现或获知药品不良反应聚集性事件；了解聚

集性事件调查处置经过；查看调查报告、跟踪报告、总结报告；查看证明企业开展相关风险控制措施的文件或记录。GVP第61、89、132条↵注：1.要求持有人提供的相关资料一般为三年以内，或自上次检查至本次检查期间形成的资料。2.本表中

GVP

指《药物警戒质量管理规范》、AEFI

方案指《全国疑似预防接种异常反应监测方案》。·药品安全委员会如何建立?由哪些人组成?

药品安全委员会应用文件和制度形式固定组织机构，包括委员会相关人员姓名、职位信息，有相关职责、工作机制、工作程序，有工作纪录如会议纪要、决策文件等。药品安全委员会一般由MAH

的法定

代表人或主要负责人、药物警戒负责人、药物警戒部门及相关部门负责人等组成。·药物警戒部门和质量部能否两块牌子一班人马?药物警戒部门应当是独立于药品

质量管理部门的专门部门，负责制