基因突变及其效应

关于基因突变及其效应第一节

基因突变第2页,共44页，2024年2月25日，星期天

1、突变(mutution)

（1）染色体畸变(chromosomeaberration)，即染色体结构和数目的改变；（2）基因突变(genemutation)。突变是指遗传物质(DNA序列)发生了改变。广义的突变可以分为两类：第3页,共44页，2024年2月25日，星期天狭义的突变，仅指一般的基因突变。基因突变是指基因的核苷酸顺序、种类和数目发生改变，仅仅涉及DNA分子中的单个碱基改变者称为点突变(pointmutation);涉及多个碱基的还有缺失，重复和插入。第4页,共44页，2024年2月25日，星期天生殖细胞突变体细胞突变2.突变的时期第5页,共44页，2024年2月25日，星期天生殖细胞突变(germlinemutation)：突变发生在生殖细胞的DNA中。当突变的细胞形成合子的时候，这种突变就可以来传递给下一代。新生突变（denovomutation）：减数分裂时发生生殖腺嵌合（gonadalmosaicism）：有丝分裂时发生第6页,共44页，2024年2月25日，星期天体细胞突变(somaticmutation)：突变发生在体细胞中。突变的细胞只能在体细胞中传递，不能传给下一代，如癌症。第7页,共44页，2024年2月25日，星期天突变发生在减数分裂的不同时期，例如精原（卵原）母细胞、初级性母细胞、或者次级性母细胞，其产生突变的生殖细胞的数目是不同的。生殖细胞突变的频率比体细胞突变的频率高，主要是因为生殖细胞在减数分裂时对外界具有较高的敏感性。第8页,共44页，2024年2月25日，星期天（1）自发突变:由于自然界中诱变剂的作用，或者由于偶然的复制、转录、修复时的碱基错配所产生的突变3、基因突变的诱因物理因素化学因素生物因素（2）诱发突变第9页,共44页，2024年2月25日，星期天突变热点

(hotspotsofmutation)是指DNA分子的某些部位的突变频率大大高于平均数，这些部位称为突变热点。虽然理论上来说，DNA分子的每一个碱基都可以发生突变，但是实际上并非如此，因为有突变热点的存在，说明突变的部位并不是完全随机分布的。

突变热点第10页,共44页，2024年2月25日，星期天第二节、基因突变的类型和遗传效应第11页,共44页，2024年2月25日，星期天生物各世代以相对稳定的频率发生的基因突变称为静态突变（staticmutation）。突变频率一般在10-6左右。根据突变涉及DNA序列中核苷酸的多少，可分为点突变（pointmutation）和片段突变（fragmentmutation）一静态突变第12页,共44页，2024年2月25日，星期天同义突变错义突变无义突变终止密码突变剪切位点突变调控序列突变碱基替换小的插入/缺失缺失重复重排（-）点突变（二）片段突变第13页,共44页，2024年2月25日，星期天碱基替换:指一个碱基对被另一个不同的碱基对所替换，为DNA分子中单个碱基的改变。转换(transition)：同类碱基之间的替换，即嘌呤取代嘌呤、嘧啶取代嘧啶。颠换(tranversion)：不同类碱基之间的替换，即嘌呤取代嘧啶、嘧啶取代嘌呤。（一）碱基替换第14页,共44页，2024年2月25日，星期天第15页,共44页，2024年2月25日，星期天由此可以产生4种不同的转换和8种不同的颠换。但是自然界中的突变，转换多于颠换。碱基突变会导致蛋白质一级结构中氨基酸组成的改变而影响蛋白质和酶的生物活性及其功能。第16页,共44页，2024年2月25日，星期天碱基替换发生在编码区可出现的效应：

由于密码子具有兼并性，因此，单个碱基置换后，使mRNA上改变后的密码子与改变前的密码子所编码的氨基酸保持不变，肽链中出现同一氨基酸。故同义突变并不产生突变效应。（1）同义突变

（same-senseorsynonymousmutation

）第17页,共44页，2024年2月25日，星期天DNA中：GCGCCAmRNA中：CGCCGU

转录精氨酸精氨酸翻译第18页,共44页，2024年2月25日，星期天第19页,共44页，2024年2月25日，星期天碱基替换发生在编码区可出现的效应：

指DNA分子中核苷酸置换后改变了mRNA上的遗传密码，从而导致合成的多肽链中的一个氨基酸被另一个氨基酸所取代，这种突变称为错义突变。此时在该氨基酸前后的氨基酸不改变，错义突变的结果可以使多肽链丧失原有功能。（2）错义突变(missensemutation)第20页,共44页，2024年2月25日，星期天UAUGCCAAAUUGAAACCA酪丙赖亮赖脯UAUGCCACAUUGAAACCA酪丙苏亮赖脯正常顺序突变后的顺序第21页,共44页，2024年2月25日，星期天某些类型的人血红蛋白分子异常都是由错义突变引起。例：正常血红蛋白β链的第6位氨基酸

GAA或GAG→GUA或GUG

谷氨酸缬氨酸

HbAHbS

（导致镰形细胞性贫血）

第22页,共44页，2024年2月25日，星期天单个碱基置换导致编码正常氨基酸的密码子被替换为终止密码子（UAG、UAA、UGA），这种突变称为无义突变。多肽链将提前终止合成，形成一条不完整的多肽链，所产生的蛋白质（或者酶）大都失去活性，或者丧失正常功能。（3）无义突变(non-sensemutation)碱基替换发生在编码区可出现的效应：

第23页,共44页，2024年2月25日，星期天DNA链：TTCATAGTGAUUmRNA链：

AAGUAUCACUAA

赖酪

组终止

DNA链：TTCATTGTGAUUmRNA链：

AAGUAA

赖终止第24页,共44页，2024年2月25日，星期天当DNA分子中的一个终止密码发生突变，成为编码氨基酸的密码子的时候，多肽链的合成将继续进行下去，肽链的延长直至遇到下一个终止密码子方才停止，因而形成了延长的异常肽链，这种突变称为终止密码突变。（4）终止密码突变

(terminationcodonmutation)第25页,共44页，2024年2月25日，星期天剪切位点GT-AG中的任一碱基发生置换而导致剪辑和加工异常，不能形成正确的mRNA分子。（5）剪切位点突变

(Splice-sitemutation)第26页,共44页，2024年2月25日，星期天GT-----AGPromoterExon1Intron1Exon2Intron2Exon3E1E2E3基因前RNA转录本成熟RNA

转录单位

E1E2E3

E1E2E3切除切除

接合

剪切Transcription剪切点GT----------AGGU-

----------AGGU-----AGGU----------AGGU-----AG第27页,共44页，2024年2月25日，星期天（6）调控序列突变

(RNAprocessingmutation)指影响转录因子结合、转录调控和其他基因表达问题的基因突变，主要发生于启动子、增强子、沉默子内等。β珠蛋白基因5’启动子或3’非翻译区的突变，会导致β珠蛋白mRNA的成熟及加工后产物数量急剧下降。第28页,共44页，2024年2月25日，星期天

Crigler-NajjarSyndromeIII

该疾病主要表现为先天性黄疸，原因是肝葡萄糖醛酰转移酶缺乏，血中胆红素增高。如果用苯巴比妥可以诱导此酶活性升高，黄疸消失。这说明酶的结构基因没有发生改变。所以认为是基因的调节失控所致。第29页,共44页，2024年2月25日，星期天（二）小的插入/缺失（indels）

也称移码突变(frame-shiftmutation)

是指DNA分子中插入或缺失一个或几个碱基对，从而使该碱基下游的三联体密码的组合发生改变，进而使其编码的氨基酸种类和序列发生变化。移码突变造成的肽链延长或者缩短，取决于移码后终止密码子推后或者提前出现。第30页,共44页，2024年2月25日，星期天CATTGGGACACCTGTACCAGTAACCCTGTGGACATGGT

CAT

AT

TCACCTGTACCAGTA

TA

AGTGGACATGGT

CAT

TCACCTGTACCA

GTA

AGTGGACATGGT(1)(2)

正常(1)插入2对

(2)插入4对插入/缺失非3的倍数：后面整个密码组合改变第31页,共44页，2024年2月25日，星期天第32页,共44页，2024年2月25日，星期天插入/缺失3的倍数：多/少几个密码，后面不改变第33页,共44页，2024年2月25日，星期天一类介于一个或几个碱基变异与细胞遗传学变异之间的一大类变异，又称结构变异，常以1Kb为界.可为缺失、重复或复杂性改变。可累及一个，多个或部分基因，也可完全位于基因外的部位.

缺失重复重排（二）、片段突变第34页,共44页，2024年2月25日，星期天第35页,共44页，2024年2月25日，星期天动态突变又称为不稳定三核苷酸重复序列突变，是基因组中串联重复的三核苷酸序列随着世代的传递而拷贝数逐代累加的突变方式。二动态突变第36页,共44页，2024年2月25日，星期天脆性X综合征（fragileXsyndrome）是一个发现由于动态突变导致的遗传病FraX在5’端非编码区有一段不稳定的DNA序列，由（CGG）n三核苷酸重复序列构成。正常人：n=6-60前突变：n=60-200无临床表现，携带者全突变：n=230以上表现出症状，重复越长症状越重。第37页,共44页，2024年2月25日，星期天脆性x综合征中重度智力低下、头大、方额、长脸、大耳朵、大睾丸。第38页,共44页，2024年2月25日，星期天此外还有：（CTG）n三核苷酸突变：强直性肌萎缩（CAG）n

三核苷酸突变：Huntington舞蹈症第39页,共44页，2024年2月25日，星期天第三节、基因突变的后果第40页,共44页，2024年2月25日，星期天1.

变异后果轻微，对