GMP第一章概述课件

药品生产质量管理(GMP)2010第一章概述第一节GMP的产生与发展一、GMP简介

GMP—GoodManufacturingPracticeforDrugs——《药品生产质量管理规范》是药品生产质量管理的基本准则，是在药品生产的全过程中，运用科学合理的条件和方法来保证生产优良药品的系统科学的管理规范。全过程：生产——药物制剂、原料药、辅料、包装材料、有关物料包装储存发运召回GMP主导思想——灵魂

任何药品的质量形成是生产出来的，而不是单纯检验出来的。要控制药品生产过程中所有影响药品质量的因素（人、物、行为、评估）用科学方法保证质量符合要求生产条件应使药品不混淆无污染均匀一致取样分析合格第一节GMP的产生与发展什么是混淆？就是两种不同的产品或同种而不同批号的产品，或同种／同批而用不同包材的产品混在一起。第一节GMP的产生与发展(2)反应停事件：1961—63年，西德、日本、英国孕妇服用安眠药反应停产生畸形胎儿，1962年美国国会通过《食品、药品、化妆品法》修正案，其中包括要求制药企业实施GMP。1963年，美国FDA颁布了世界上第一部GMP。第一节GMP的产生与发展第一节GMP的产生与发展三、我国的ＧＭＰ（一）发展概况1982年，中国医药工业公司和中国药材公司分别制定《药品生产管理规范（试行）》和《中成药生产质量管理办法》──我国制药工业组织制定的ＧＭＰ，我国最早的ＧＭＰ1984年，《药品管理法》的规定，药品生产企业应实行GMP从法律上确认了GMP1988年，卫生部颁布我国第一部法定《药品生产质量管理规范》1992年，卫生部修订颁布了《药品生产质量管理规范》1998年，国家药品监督管理局再次修订颁布GMP2010年。国家药品监督管理局再次修订颁布GMP，为现行版，2011年开始实施。为什么要实施新版GMP?我国可生产原料药24大类、1300余种西药制剂4000多个品种2005年，医药工业现价总产值4508亿元，利润361亿元。我国是全球化学原料药的生产和出口大国之一2004年，化学原料药总产量65.3万吨，出口比重超过50%，占全球原料药贸易额的22%。我国是全球最大的药物制剂生产国2004年我国片剂、胶囊剂、颗粒剂、冻干粉针剂、粉针剂、输液和缓(控)释片七大类化学药物制剂年产量分别达到3061亿片、738亿粒、63亿包(袋)、11亿瓶、105亿瓶、49亿瓶(袋)和17亿片

医药工业大而不强企业数量：6731家特大型制药企业： 0.13％大型制药企业： 5.4％中型制药企业： 16.83％小型制药企业： 77.64％

50家西药领先企业产值只占行业总产值的39％为什么要实施新版GMP?专利新药仿制药非专利药特色原料业大宗原料业药品产业的价值链医药企业缺乏自主知识产权的药品建国以来生产的3000多种西药中，99％是仿制药837种新药中，97.4％是仿制的，而且其中60％还处于专利保护期

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》(以下简称新版药品GMP)于2月12日正式对外发布，并于2011年3月1日起施行。新版药品GMP共14章、313条，与1998年修订的药品GMP相比，篇幅大量增加。 国家局关于贯彻实施《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的通知（国食药监安{2011}101号文件）指出： 1、自2011年3月1日起，凡新建、改、扩建的车间必须符合新修订的GMP要求；2、现有血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品生产企业应在2013年12月31日前达到新修订的GMP要求；3、其他类别药品生产企业均应在2015年12月31日前达到新修订的GMP要求；4、未达到新修订的GMP要求的企业（车间）在上述规定期限后不得继续生产药品。一、GMP的类型按适用的范围分：国际组织制定和推荐的GMPＷＨＯ的ＧＭＰ——最低要求！欧盟的ＧＭＰ(1992版）各国政府颁布的GMP美国的ＣＧＭＰ(1963)——出口至美国需通过!英国的ＧＭＰ：（1983《橙色指南》）日本的ＧＭＰ（等效ＷＨＯ的ＧＭＰ)我国的ＧＭＰ制药组织颁发的GMP第二节GMP的类型与内容第二节GMP的类型与内容

按法定性质分法规性的GMP：各国的GMP——强制性指导性的：WHO的GMP制药行业以外的ＧＭＰ化妆品ＧＭＰ食品ＧＭＰ医疗器械ＧＭＰ第二节GMP的类型与内容二、ＧＭＰ的基本内容从专业性管理的角度质量管理（质量监督系统，QC）──对原材料、中间品、产品的系统质量控制生产管理（质量保证系统，QA）──对影响药品质量、生产过程中产生的人为差错和污染等问题进行系统严格管理第二节GMP的类型与内容第二节GMP的类型与内容

三、GMP的特点1、原则性——多种方法，结合实际2、时效性——只看新版3、基础性——最低标准！4、一致性——框架规定一致5、多样性——原则一致，细节多样6、地域性——SFDA、PFDA第二节GMP的类型与内容四、实施GMP的三要素1.硬件:总体布局,生产环境及设施设备良好的厂房设备、完善的硬件设施是基础条件。如何用有限的资金完成ＧＭＰ硬件改造和建设？——应抓住重点实施GMP的三要素

软件:一套经过验证的、具有实用性、现行性的软件是产品质量的保证。工艺验证！经过验证的，具有实用性、现行性的软件是产品质量的保证，是企业在激烈的市场竞争中立于不败之地的秘密武器。

工艺验证：证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证的框架：（1）工艺设计—建立并获得工艺知识和理解—建立工艺控制的策略工艺验证：（2）工艺确认—设施的设计、公用设施和设备的确认—性能确认方法—性能确认方案—执行方案，撰写报告（3）持续的工艺复核产品研发阶段获得的数据应用于上述验证活动主要关注批内及批间的差异：（1）将质量建立到产品中，而不是通过检验来获得质量。（2）根据产品和工艺研发阶段的数据，了解有关产品的鉴别、含量、纯度和效力的关键参数和属性。

3）确保稳定的质量---理解变化的源头---检出变化的表现形式及程度---理解变化的影响---控制变化（4）从日常生产获得经验。（5）保持工艺的验证状态，即使有关于原料、设备、人员及程序等的变化实施GMP的三要素人员:是软硬件系统的制定者具有高素质的人员是关键。为了真正达到认证标准，企业就必须按要求对各类人员进行行之有效的教育和培训，要像抓硬软件建设工作那样，去搞好“人”素质提高的建设工作，切不可将教育培训工作流于形式。一是加强了药品生产质量管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。细化了对构建实用、有效质量管理体系的要求，强化药品生产关键环节的控制和管理，以促进企业质量管理水平的提高。第三节新版GMP的特点

二是全面强化了从业人员的素质要求。增加了对从事药品生产质量管理人员素质要求的条款和内容，进一步明确职责。三是细化了操作规程、生产记录等文件管理规定，增加了指导性和可操作性。第三节新版GMP的特点

四是调整了无菌制剂生产环境的洁净度的要求——ABCD分级，在线监测五是增加了对设备设施的要求生产区、仓储区、质量控制区、辅助区的设计布局要求第三节新版GMP的特点

六是进一步完善了药品安全保障措施。引入了质量风险管理的概念，在原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的监控等方面，增加了供应商审计、变更控制、纠正和预防措施、产品质量回顾分析等新制度和措施，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，主动防范质量事故的发生。提高了无菌制剂生产环境标准，增加了生产环境在线监测要求，提高无菌药品的质量保证水平。第三节新版GMP的特点

七是强调了与药品注册和药品召回等其他监管环节的有效衔接。新版药品GMP在多个章节中都强调了生产要求与注册审批要求的一致性。如：企业必须按注册批准的处方和工艺进行生产，按注册批准的质量标准和检验方法进行检验，采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料的质量标准，其来源也必须与注册批准一致，只有符合注册批准各项要求的药品才可放行销售等。第三节新版GMP的特点

新版药品GMP还注重了与《药品召回管理办法》的衔接，规定企业应当召回存在安全隐患的已上市药品，同时细化了召回的管理规定，要求企业建立产品召回系统，指定专人负责执行召回及协调相关工作，制定书面的召回处理操作规程等。第三节新版GMP的特点

新引入的概念的解释质量风险管理新版GMP提出了质量风险管理的基本要求，明确企业必须对药品整个生命周期根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联。质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。1、偏差处理偏差：与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、安全、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各种相关影响因素。偏差管理：对生产或检验过程中出现的或可能存在的影响产品质量的偏差的处理程序。新引入的概念的解释2、纠正措施与预防措施 CAPA纠正措施(CorrectiveAction)：为了消除已发现的不符合或其他不期望现象的根源所采取的行动，防止事情的再发生。

预防措施（PreventiveAction）：为了消除潜在的不符合或其他不期望现象的根源所采取的行动，防止事情的发生。

矫正措施：采取行动立即消除直接的质量问题和不符合法规的有关问题。纠正和预防措施流程1.问题识别2.评估3.问题调查4.分析、确认根本原因5.制定CAPA计划6.执行CAPA计划7.CAPA跟踪8.CAPA关闭类似问题是否曾经发生？计划批准措施完成、有效联系以前调查的相关信息制定措施行动，确定责任人员、完成日期是否是是否3、超标结果调查（OOS）新版GMP在质量控制与质量保证一章中增加了OOS调查的要求，要求企业质量控制实验室应建立超标调查的书面规程，对任何超标结果必须按照书面规程进行完整的调查，并有相应的记录，进一步规范了实验室的操作行为。4、供应商审计和批准新版GMP基本要求单独设立相关章节，明确了在供应商审计和批准方面具体的要求，进一步规范了企业供应商考核体系。5、变更控制变更的定义为了改进之目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化。新版GMP在“质量管理”一章中专门增加了变更控制一节，对变更提出了分类管理的要求。这些管理要求的增加，制止企业的随意行为，与药品注册管理中的变更控制要求相协同。变更控制涉及的方面

变更的分类三类较大需通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。企业必须按照法规要求报药监部门批准。二类中度需通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响。企业须根据《药品注册办法》和其他相关要求，报药监部门备案。一类次要对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响或影响不大。企业自行控制，不需经药监部门备案或批准。变更分类的举例三类较大如原料药或制剂的生产工艺发生重大变更、制剂处方、质量标准、药品有效期变更、直接接触药品的包装材料、许可范围内的变更（如生产场地的变更）、新增药品规格等变更。二类中度如关键生产条件的变更、印刷类包装材料样式的变更等一类次要如文件的变更、中间产品检验标准或方法的变更、关键监控点的变更、实验室样品常规处理方法的互换、色谱柱允许使用范围内的互换、试剂或培养基生产商的改变、生产设备非关键零部件的改变（不包括直接接触药品的部件材质）、生产用容器规格的改变以及不影响药品质量的包装材料，如打包带供应商的改变等。企业变更批准的流程提交变更申请给出变更申请编号发放变更申请表给相关部门相关部门给出各部门的反馈信息变更申请是否批准准备变更行动列表行动的落实变更执行情况的跟踪变更的完成变更全过程的批准变更全过程完成的反馈变更批准前的行动6、产品质量回顾分析新版GMP基本要求中引入了这一概念，要求企业必须每年定期对上一年度生产的每一类产品进行质量回顾和分析，详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批次及其调查、变更和偏差情况、稳定性考察情况、生产厂房、设施或设备确认情况等内容，这种新方法的引入可以有力地推动企业长期、时时重视产品质量，必须关注每一种产品的质量和变更情况，特别是与注册批准的内容或要求不一致的情况，并定期加以汇总和评估，这与实施GMP的目的，即“确保持续稳定地生产适用于预定用途、符合注册批准要求和质量标准的药品”是一致的。第四节