卒中诊疗新策略

关于卒中诊疗新策略TomaselliGF,etal.NatMed.

2010,16(6):648-9.

氧化应激(oxidativestress,简称OS,亦称氧化压力

)系指机体在遭受各种有害刺激时，自由基的产生和天然抗氧化防御之间严重失衡，导致活性氧（ROS）在机体或细胞内蓄积而引起的细胞毒性，从而导致组织损伤的过程。氧化应激：ROS>

机体抗氧化能力第2页,共45页，2024年2月25日，星期天什么是ROSROS：是生物有氧代谢过程中产生具有极强掠夺电子能力的含氧活性物质，包括超氧离子、过氧化物等含氧自由基。抗氧化剂（还原剂）：为自由基供电子，从而清除自由基第3页,共45页，2024年2月25日，星期天ROS来源广泛：危险因素病毒污染烟草压力化疗饮食辐射异生物素ROSSubashC.Gupta,etal.AntioxidRedoxSignal.

2012;

16(11):1295–1322.过氧化物酶体吞噬体NADPH氧化酶内质网线粒体第4页,共45页，2024年2月25日，星期天TeodoraVichovaMDetal.ExpClinCardiol.2013;18(2):e88-e99自由基脂质过氧化LDL氧化AS斑块破裂自由基进一步生成注意!!!

ROS不断放大的瀑布式损伤第5页,共45页，2024年2月25日，星期天6BriegerK,etal.SwissMedWkly.2012,142:w13659.

ROS增加慢性炎症和自身免疫性疾病癌症感染性疾病纤维化疾病心血管疾病神经系统疾病感觉障碍氧化应激对全身各个系统产生危害第6页,共45页，2024年2月25日，星期天主要的氧化应激标志物/core_e/oxidative_stress.html生物标志物GCMS:气相色谱质谱仪，HPLC-MS/MS:高效液相色谱-串联质谱，ELISA:酶联免疫吸附测定，HPLC:高效液相色谱，HPLC-CE:高效液相色谱-电化学检测法第7页,共45页，2024年2月25日，星期天检测西班牙赫罗那市的2793名普通受试者的oxLDL水平，平均年龄50岁。评估氧化脂质标志物和10年冠脉疾病（CAD）的相关性2014研究:氧化应激与一般人群事件相关性GómezM,etal.Atherosclerosis.2014;232(1):134-40.

第8页,共45页，2024年2月25日，星期天

2793名年龄25-74的受试者oxLDL水平男性：60.0U/L；女性：54.4U/LGómezM,etal.Atherosclerosis.2014;232(1):134-40.

yy氧化应激水平呈年龄增长趋势第9页,共45页，2024年2月25日，星期天oxLDL(U/L)P<0.001有CAD者氧化应激水平显著高于无CAD者GómezM,etal.Atherosclerosis.2014;232(1):134-40.

第10页,共45页，2024年2月25日，星期天多因素分析oxLDL与10年CAD事件的相关性，HR=1.70，oxLDL与CAD独立相关Model1:经年龄、性别等因素校正Model2:Model1+LDL、吸烟、高血压和糖尿病校正Model3:Model2+降脂治疗等因素校正OXLDL与10年CAD事件独立相关GómezM,etal.Atherosclerosis.2014;232(1):134-40.

第11页,共45页，2024年2月25日，星期天氧化应激水平与血管事件及死亡GiuseppeMaiolino,etal.MediatorsInflamm.2013;2013:714653.氧化应激水平可预测IMT、斑块进展、MI、ACS、CV事件或死亡、再狭窄和卒中风险IMT:颈动脉内膜中层厚度，MI:心肌梗死，ACS：急性冠脉综合征，CV:心血管事件第12页,共45页，2024年2月25日，星期天启示：神内医生应关注氧化应激对缺血性卒中患者有何影响？第13页,共45页，2024年2月25日，星期天伴危险因素的卒中患者更需要关注抗氧化应激卒中史代谢综合征高龄高血压高血脂冠心病/陈旧心梗/介入术后糖尿病颈动脉斑块第14页,共45页，2024年2月25日，星期天国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会办公室急性缺血性卒中患者氧化应激水平的临床观察研究StudyonOxidativeStressinPatientswithAcuteIschemicStroke(SOS-Stroke)第15页,共45页，2024年2月25日，星期天主要研究指导者及研究者董强复旦大学附属上海华山医院崔丽英北京协和医院王拥军

首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙首都医科大学附属北京天坛医院彭斌北京协和医院武剑首都医科大学宣武医院第16页,共45页，2024年2月25日，星期天参与单位第17页,共45页，2024年2月25日，星期天主要研究目的第18页,共45页，2024年2月25日，星期天纳入标准排除标准成人，男性或女性年龄≥18岁急性缺血性卒中发病时间≤14天已签署知情同意书出血或其他病理性脑疾病短暂性脑缺血发作血管成形术或血管外科手术导致的医源性卒中45个中心，4164例患者研究对象第19页,共45页，2024年2月25日，星期天辅助检查病史体格检查实验室检查身高体重、生命体征(血压/心率)、NIHSS评分oxLDL、hs-CRP血脂四项、肝肾功能血糖、血常规既往史、家族史服药史、发病前mRS评分心电图(ECG)颈动脉B超头CT和/或MRI研究观察内容第20页,共45页，2024年2月25日，星期天缺血性卒中患者与健康人群基本情况第21页,共45页，2024年2月25日，星期天缺血性卒中患者较健康人群oxLDL水平显著升高oxLDL(μg/dl)P<0.0001校正年龄性别之后，仍P<0.0001第22页,共45页，2024年2月25日，星期天hs-CRP/CRP与oxLDL正相关缺血性卒中患者hs-CRP/CRP与oxLDL正相关，提示：氧化应激和炎症同时存在第23页,共45页，2024年2月25日，星期天氧化应激严重程度第24页,共45页，2024年2月25日，星期天NIHSS评分与oxLDL水平显著正相关提示：缺血性卒中患者神经功能受损与氧化应激标志物oxLDL水平相关第25页,共45页，2024年2月25日，星期天oxLDL(μg/dl)#oxLDL值为中位数，与同组内对照，#P＜0.0001oxLDL水平越高，NIHSS评分越高，均高于健康人群#第26页,共45页，2024年2月25日，星期天高胆固醇血症细胞增殖血小板激活内皮功能紊乱血管炎症氧化应激钙超载抑制氧化应激与炎症：

动脉粥样硬化干预的关键靶点阿司匹林卡莫格雷氯吡格雷噻氯匹定沙格雷酯他汀依泽替米贝贝特类阿伐麦布烟酸普罗布考酯（AGI-1067）氨氯地平之乐®（普罗布考）VitEVitC纳巴霉素紫杉醇吗多明卡托普利雷米普利氯沙坦缬沙坦坎地沙坦动脉粥样硬化发病机制Sainihketal.JournalofCellularandMolecularMedicine;2005;9(4):818-839第27页,共45页，2024年2月25日，星期天天然抗氧化剂研究结果：多为阴性GiuseppeMaiolinoetal.MediatorsofInflammation.Volume2013,ArticleID714653第28页,共45页，2024年2月25日，星期天高等院校教材-药理学第八版人民卫生出版社，2013在中国教科书中普罗布考被列为抗AS药物中抗氧化应激药物代表第29页,共45页，2024年2月25日，星期天CH3CH3KuzuyaM,etal.FreeRadicBiolMed1993Jan;14(1):67-77+联苯醌被氧化分子重排断链抗氧化不可逆14个亲脂性甲基组织结合性好2个抗氧化基团捕捉O2-抗氧化LDL表层多不饱和脂肪酸普罗布考构效关系：预防氧化应激损伤第30页,共45页，2024年2月25日，星期天改善完全血运重建后患者长期（>10年）生存倾向性分析PropensityAnalysisStudy(PAS)TakatoshiKasaietal.Atherosclerosis.2012;220(2):463-9第31页,共45页，2024年2月25日，星期天常规治疗组普罗布考组阿司匹林，他汀，尼可地尔，ACE抑制剂，钙离子通道阻滞剂，β阻滞剂普罗布考500-1000mg/d+常规治疗PAS研究方案研究设计（基于真实世界的研究）历史性队列研究PAS(>10年)TakatoshiKasaietal.Atherosclerosis.2012;220(2):463-9第32页,共45页，2024年2月25日，星期天P=0.002HR=0.45(95%CI:0.27-0.75)累积生存率完全血运重建后随访时间（年）之乐®+常规治疗组常规治疗组加用普罗布考全因死亡风险降低55%(%)PAS(>10年)55%5年:98%生存TakatoshiKasaietal.Atherosclerosis.2012;220(2):463-915年:近88%生存第33页,共45页，2024年2月25日，星期天JournalofAtherosclerosisandThrombosis,2008;15:292-303.普罗布考(之乐®)长期治疗(20年)：大血管事件再发风险降低87%长期应用普罗布考二级预防高危人群大血管事件Probucolobservationalstudyilluminatingtherapeuticimpactonvascularevents(POSITIVE)study

长期应用普罗布考二级预防高危人群大血管事件第34页,共45页，2024年2月25日，星期天之乐®组：普罗布考（之乐®）

500-1000mg/d+常规治疗常规治疗组：降脂药物(他汀类)，降压药物降糖药物，抗血小板药物等随访时间：20年5年15年20年10年POSITIVE（20年）研究设计（基于真实世界的研究）前瞻性队列研究JournalofAtherosclerosisandThrombosis,2008;15:292-303POSITIVE研究方案第35页,共45页，2024年2月25日，星期天加用之乐®，大血管事件再发风险降低87%普罗布考（之乐®）组常规治疗组10080604020010501520随访时间（年）无大血管事件生存患者比例(%)87%10年:80%无事件20年:60%无事件POSITIVE（20年）JournalofAtherosclerosisandThrombosis,2008;15:292-303P<0.001HR=0.13(95%CI:0.05-0.34)第36页,共45页，2024年2月25日，星期天JClinLipidol

EurJPrevCardiolIntJCardiol2014年多个SCI杂志同步正式发布IFFH指南（国际家族性高脂血症基金会指南）第37页,共45页，2024年2月25日，星期天1A：达标需要改性脂肪，心脏健康饮食及他汀治疗（联合或不联合依折麦布）第二个证据级别推荐1B：他汀联合治疗策略：包括胆酸螯合剂，烟酸，之乐或贝特，更积极地进一步降低LDL水平。指南：成人管理WattsGFetal.JClinLipidol.

2014;8(2):148-72.第38页,共45页，2024年2月25日，星期天2012年日本动脉粥样硬化协会（JAS)

AS性心脑血管病防治指南Chapter9

家族性高胆固醇血症管理15岁及以上FH患者降脂治疗：首选他汀未达标时增加他汀剂量和/或增加依折麦布、考来烯胺或