视网膜母细胞瘤的免疫疗法靶标

19/23视网膜母细胞瘤的免疫疗法靶标第一部分免疫检查点抑制剂靶标 2第二部分肿瘤新抗原靶标 4第三部分癌胚抗原靶标 7第四部分肿瘤浸润淋巴细胞靶标 9第五部分血管生成靶标 11第六部分肿瘤相关巨噬细胞靶标 14第七部分调节性T细胞靶标 17第八部分免疫刺激剂靶标 19

第一部分免疫检查点抑制剂靶标关键词关键要点【调控T细胞活性的检查点分子】

1.CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关分子4）：抑制T细胞对肿瘤抗原的反应，是免疫疗法的重要靶点。

2.PD-1（程序性死亡受体1）：通过与配体PD-L1/PD-L2结合抑制T细胞活化和细胞毒性。

3.LAG-3（淋巴细胞激活基因3）：主要表达于激活的T细胞和自然杀伤细胞上，与配体MHCII类分子结合后抑制T细胞功能。

【调控抗原呈递的检查点分子】

免疫检查点抑制剂靶标

免疫检查点抑制剂靶标是指在免疫细胞表面表达，在正常免疫调节中起抑制作用的分子，当被抑制时可增强免疫反应。视网膜母细胞瘤中已发现多种免疫检查点抑制剂靶标，为免疫治疗提供了靶点。

程序性死亡受体1(PD-1)

PD-1是一种免疫检查点抑制剂，在免疫细胞上表达，与配体PD-L1和PD-L2结合，抑制T细胞活性。视网膜母细胞瘤细胞表达PD-L1，与局部免疫抑制有关。

细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)

CTLA-4是一种免疫检查点抑制剂，在调节性T细胞(Treg)上表达，与配体B7-1和B7-2结合，抑制T细胞活化。视网膜母细胞瘤中Treg细胞表达CTLA-4，与疾病进展相关。

T淋巴细胞相关蛋白3(LAG-3)

LAG-3是一种免疫检查点抑制剂，在活化的T细胞和自然杀伤细胞上表达，与配体FGL1、MHCII和LSECtin相互作用，抑制T细胞和自然杀伤细胞的细胞毒性。视网膜母细胞瘤细胞表达LAG-3，与免疫逃逸有关。

B7-H3(CD276)

B7-H3是一种免疫检查点抑制剂，在肿瘤细胞和免疫细胞上表达，与T淋巴细胞上的受体CD28和CTLA-4结合，抑制T细胞反应。视网膜母细胞瘤细胞表达B7-H3，与肿瘤免疫抑制有关。

TIGIT(T细胞免疫球蛋白和ITIM域)

TIGIT是一种免疫检查点抑制剂，在自然杀伤细胞、T淋巴细胞和树突状细胞上表达，与配体CD155和CD112相互作用，抑制T细胞活化和自然杀伤细胞的细胞毒性。视网膜母细胞瘤中TIGIT表达与预后不良相关。

CD47

CD47是一种免疫检查点抑制剂，在肿瘤细胞表面表达，与巨噬细胞上的受体SIRPα相互作用，抑制巨噬细胞的吞噬作用。视网膜母细胞瘤细胞表达CD47，与肿瘤免疫逃逸有关。

其他免疫检查点抑制剂靶标

除了上述靶标外，视网膜母细胞瘤中还发现了其他免疫检查点抑制剂靶标，包括VISTA、BTLA、KIR和TIM-3，这些靶标目前正在研究中。

免疫检查点抑制剂靶标的临床应用

免疫检查点抑制剂，如PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂，已在视网膜母细胞瘤治疗中显示出前景。临床试验表明，免疫检查点抑制剂联合化疗或放疗可提高视网膜母细胞瘤患者的生存率和缓解率。

结论

免疫检查点抑制剂靶标在视网膜母细胞瘤免疫治疗中扮演着至关重要的角色。多种免疫检查点抑制剂靶标已被发现，为免疫治疗提供了靶点。免疫检查点抑制剂已在临床试验中显示出前景，有望改善视网膜母细胞瘤患者的预后。随着对这些靶标的进一步研究和新的免疫治疗策略的开发，免疫治疗有望成为视网膜母细胞瘤治疗的重要选择。第二部分肿瘤新抗原靶标关键词关键要点肿瘤新抗原靶标

1.新抗原识别和呈递：

-肿瘤新抗原是由于基因突变或异常剪接而产生的独特蛋白质序列，这些序列可通过免疫细胞识别。

-肿瘤新抗原的呈递依赖于主要组织相容性复合体(MHC)分子，MHC分子将抗原片段呈现给T细胞。

2.T细胞识别和激活：

-T细胞表达跨膜T细胞受体(TCR)，可识别MHC-抗原复合物。

-当TCR与MHC-抗原复合物结合时，T细胞会被激活并分化为效应T细胞和记忆T细胞。

3.肿瘤免疫逃避：

-肿瘤可以利用多种机制逃避免疫系统的识别和杀伤，包括降低MHC表达、表达免疫抑制因子和诱导免疫细胞凋亡。

-了解肿瘤免疫逃避机制对于设计有效的新抗原靶向疗法至关重要。

个人化新抗原靶标

1.肿瘤特异性突变分析：

-通过全基因组测序或外显子组测序等技术确定肿瘤特异性突变。

-这些突变可以预测可能产生的新抗原，从而为个性化免疫治疗提供靶点。

2.新抗原预测和验证：

-使用计算算法预测突变产生的新抗原。

-通过体外或体内的实验方法验证新抗原的免疫原性，包括T细胞反应性和MHC结合亲和力。

3.新抗原疫苗的开发：

-基于预测和验证的新抗原，可开发个性化的新抗原疫苗。

-这些疫苗旨在引发针对肿瘤特异性新抗原的T细胞反应。

免疫检查点抑制剂与新抗原靶标的联合

1.免疫检查点抑制剂的作用：

-免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点分子的功能来增强T细胞活性。

-例如，PD-1和CTLA-4抑制剂可解除T细胞上的抑制，从而增强其抗肿瘤反应。

2.联合治疗的协同作用：

-新抗原靶向疗法可诱导肿瘤特异性T细胞应答，而免疫检查点抑制剂可增强这些T细胞的活性。

-这种联合治疗方法有望克服肿瘤免疫逃避并提高治疗效果。

3.临床试验中的协同作用：

-临床试验已显示，新抗原靶向疗法与免疫检查点抑制剂联合使用可改善视网膜母细胞瘤患者的治疗效果。

-这为联合治疗方法在视网膜母细胞瘤和其他癌症中的应用提供了希望。肿瘤新抗原靶标

肿瘤新抗原（neoantigens）是肿瘤细胞特异性表达的、在正常组织中不存在的抗原。它们由肿瘤特异性突变或融合基因产物产生，可被患者自身的免疫细胞识别和靶向。

视网膜母细胞瘤中的肿瘤新抗原

视网膜母细胞瘤（Rb）是一种常见的儿童眼癌，由视网膜中视网膜母细胞的恶性转化引起。Rb中常见多种肿瘤新抗原，包括：

*突变相关新抗原：由体细胞突变产生的蛋白质片段，与突变的基因相关。Rb中常见的突变包括RB1基因（约40%的Rb）、MYC基因和CDKN2A基因。

*融合基因相关新抗原：由两个不同基因的融合产生的新的蛋白质片段。在Rb中，最常见的融合基因是ETV6-NTRK3，约占所有Rb的70%。

*特异性剪接变异相关新抗原：由剪接异常产生的蛋白质片段，在正常组织中不表达。Rb中已报道的特异性剪接变异包括CD44和GPC3基因。

肿瘤新抗原的免疫靶向

肿瘤新抗原已成为Rb免疫疗法的有希望靶标。通过以下机制靶向肿瘤新抗原可以诱导抗肿瘤免疫反应：

*树突状细胞（DC）激活：肿瘤新抗原被DC捕获和处理，并与主要组织相容性复合物（MHC）I分子结合呈现。这可以激活细胞毒性T淋巴细胞（CTL），识别和靶向表达肿瘤新抗原的肿瘤细胞。

*CTL激活：激活的CTL识别肿瘤新抗原，并释放细胞毒性颗粒，如穿孔素和颗粒酶，诱导肿瘤细胞凋亡。

*记忆T细胞生成：对肿瘤新抗原的免疫反应产生记忆T细胞，在未来接触肿瘤抗原时提供长期免疫保护。

用于靶向Rb肿瘤新抗原的免疫疗法

靶向Rb肿瘤新抗原的免疫疗法包括：

*肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗：从肿瘤中分离TIL，体外培养并扩增，然后回输到患者体内。TIL可以特异性识别和靶向肿瘤新抗原。

*嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗：改造患者的T细胞，使其表达识别肿瘤新抗原的CAR。CART细胞可以有效地靶向和消除表达肿瘤新抗原的Rb肿瘤细胞。

*肿瘤新抗原疫苗：使用肿瘤新抗原肽或mRNA疫苗，诱导患者对特定肿瘤新抗原的免疫反应。疫苗可以激活DC并促进CTL的产生。

持续挑战和未来方向

尽管肿瘤新抗原免疫疗法在Rb治疗中显示出前景，但仍存在挑战：

*新抗原异质性：不同Rb肿瘤之间的肿瘤新抗原高度异质性，需要个性化的免疫疗法策略。

*免疫耐受：肿瘤免疫耐受机制可以抑制对肿瘤新抗原的免疫反应。研究人员正在探索克服免疫耐受的策略。

*免疫相关不良事件：免疫疗法可导致免疫相关不良事件，例如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。需要仔细监测和管理不良事件。

未来研究的重点包括：

*开发预测肿瘤新抗原免疫原性的生物标志物

*探索克服免疫耐受的新策略

*监测和管理免疫相关不良事件

通过解决这些挑战，肿瘤新抗原免疫疗法有望成为Rb患者的有效治疗选择。第三部分癌胚抗原靶标关键词关键要点【癌胚抗原靶标】：

1.癌胚抗原（CEA）是一种糖蛋白，在上皮细胞中高表达，在视网膜母细胞瘤中也有过表达。

2.CEA与细胞增殖、迁移和侵袭有关，是视网膜母细胞瘤免疫靶向治疗的潜在靶标。

3.针对CEA的免疫疗法包括单克隆抗体、抗体偶联药物和细胞免疫疗法，如嵌合抗原受体（CAR）T细胞。

【视觉蛋白靶标】：

癌胚抗原靶标

癌胚抗原（CEA）是一种在多种癌症中过表达的糖蛋白。它最初是从结直肠癌患者的肿瘤中分离出来的，但随后被发现存在于其他癌症类型中，包括视网膜母细胞瘤。

CEA在视网膜母细胞瘤中的作用

在视网膜母细胞瘤中，CEA被认为在肿瘤的生长和进展中发挥作用。研究表明，CEA的水平与视网膜母细胞瘤的预后呈负相关，这意味着CEA水平较高的患者预后较差。

CEA通过多种机制促进视网膜母细胞瘤的生长。这些机制包括：

*促进细胞增殖：CEA可以激活细胞周期蛋白，从而促进视网膜母细胞瘤细胞的增殖。

*抑制细胞凋亡：CEA可以抑制凋亡蛋白的表达，从而阻止视网膜母细胞瘤细胞的死亡。

*促进血管生成：CEA可以促进血管生成因子（VEGF）的产生，从而增加肿瘤的血管供应。

*抑制免疫反应：CEA可以抑制免疫细胞的活性，从而使肿瘤逃避免疫系统的监视。

CEA作为免疫疗法靶标

由于CEA在视网膜母细胞瘤中的重要作用，它被认为是一个有希望的免疫疗法靶标。针对CEA的免疫疗法策略包括：

*抗CEA抗体：抗CEA抗体可以与肿瘤细胞表面的CEA结合，从而标记肿瘤细胞并使其被免疫细胞识别和攻击。

*CEA疫苗：CEA疫苗可将CEA抗原递呈给免疫系统，从而诱导针对CEA的免疫应答。

*嵌合抗原受体（CAR）T细胞：CART细胞是经过基因工程改造的T细胞，其表达识别CEA的嵌合抗原受体。当这些CART细胞与表达CEA的肿瘤细胞接触时，它们会被激活并攻击肿瘤细胞。

CEA免疫疗法在视网膜母细胞瘤中的应用

CEA免疫疗法在视网膜母细胞瘤中的应用仍在研究阶段。然而，早期研究表明，针对CEA的免疫疗法策略可能是有前景的治疗选择。

例如，一项研究发现，抗CEA抗体与化疗联合使用可以改善视网膜母细胞瘤患者的预后。另一项研究发现，CEA疫苗可诱导针对CEA的免疫应答，并减少视网膜母细胞瘤小鼠模型中的肿瘤生长。

结论

CEA是一个在视网膜母细胞瘤中过表达的糖蛋白，它在肿瘤的生长和进展中发挥着重要作用。由于其在视网膜母细胞瘤中的作用，CEA被认为是一个有希望的免疫疗法靶标。针对CEA的免疫疗法策略可能为视网膜母细胞瘤患者提供新的治疗选择，并改善他们的预后。第四部分肿瘤浸润淋巴细胞靶标肿瘤浸润淋巴细胞靶标

肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)是存在于肿瘤微环境中的免疫细胞，它们在视网膜母细胞瘤的免疫治疗中发挥着关键作用。TILs包括各种类型的免疫细胞，其中包括T细胞、B细胞和自然杀伤(NK)细胞。

T细胞靶标

*PD-1/PD-L1通路：程序性死亡受体-1(PD-1)是T细胞上的抑制性受体，与配体程序性死亡配体-1(PD-L1)结合后会抑制T细胞活性。PD-1/PD-L1通路在视网膜母细胞瘤中异常激活，导致TILs功能受损。

*CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(CTLA-4)是另一种抑制性免疫检查点分子，在活化的T细胞上表达。CTLA-4与B7家族配体结合后，会抑制T细胞增殖和细胞因子产生。

*LAG-3：淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)是T细胞上的另一抑制性受体，可与MHCII类分子结合。LAG-3的表达与TILs的功能障碍和视网膜母细胞瘤的预后不良相关。

B细胞靶标

*CD20：CD20是B细胞表面的一种糖蛋白，在成熟B细胞的细胞膜上高表达。抗CD20抗体，如利妥昔单抗，可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)或补体依赖性细胞毒性(CDC)杀伤B细胞。

NK细胞靶标

*NKG2D：自然杀伤细胞受体组2D(NKG2D)是NK细胞上的一种激活性受体，可识别应激诱导配体，如MICA和MICB。NKG2D信号传导可激活NK细胞的细胞毒性和细胞因子释放。

*DNAM-1：免疫球蛋白样受体1(DNAM-1)是NK细胞和T细胞上的一种激活性受体，可识别配体CD155和CD112。DNAM-1信号传导可促进肿瘤细胞的溶解和细胞因子释放。

靶向TILs的免疫疗法

靶向TILs的免疫疗法包括：

*免疫检查点阻断剂：抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4抗体可以阻断抑制性免疫检查点通路，从而恢复TILs的功能。

*嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法：CART细胞是经过基因工程改造的T细胞，可以识别特定的肿瘤抗原。这些T细胞可以靶向TILs中表达肿瘤抗原的细胞，并对其进行杀伤作用。

*双特异性T细胞衔接器(BiTE)：BiTE分子是结合了两种抗体的重组蛋白，一种抗体靶向T细胞，另一种靶向肿瘤细胞。BiTE分子可将T细胞和肿瘤细胞连接在一起，从而激活T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

针对TILs的免疫疗法正在视网膜母细胞瘤的治疗中显示出promising的前景，并有望改善患者的预后。第五部分血管生成靶标关键词关键要点血管内皮生长因子（VEGF）靶标

1.VEGF是视网膜母细胞瘤中最主要的血管生成因子，抑制VEGF信号通路可有效抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。

2.目前针对VEGF靶点的免疫治疗主要包括VEGF抗体、VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）和小分子抑制剂等。

3.临床研究表明，VEGF抗体贝伐单抗与标准化疗联用治疗视网膜母细胞瘤的疗效显著，可延长患者无进展生存期和总生存期。

成纤维细胞生长因子（FGF）靶标

1.FGF信号通路在视网膜母细胞瘤血管生成和肿瘤进展中发挥重要作用，抑制FGF通路可抑制肿瘤生长和血管生成。

2.针对FGF靶点的免疫治疗主要包括FGF抗体、FGF受体酪氨酸激酶抑制剂（FGFR-TKI）和小分子抑制剂等。

3.研究发现，FGF抗体尼妥单抗与化疗联用治疗视网膜母细胞瘤有效，可改善患者预后。

表皮生长因子受体（EGFR）靶标

1.EGFR信号通路在视网膜母细胞瘤血管生成、细胞增殖和存活中起重要作用，抑制EGFR通路可抑制肿瘤生长和血管生成。

2.针对EGFR靶点的免疫治疗主要包括EGFR抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。

3.临床研究表明，EGFR抗体西妥昔单抗与化疗联用治疗视网膜母细胞瘤的疗效显著，可延长患者无进展生存期和总生存期。

成血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）靶标

1.VEGFR信号通路是视网膜母细胞瘤血管生成的关键通路，抑制VEGFR通路可有效抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。

2.针对VEGFR靶点的免疫治疗主要包括VEGFR抗体、VEGFR酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）和抗VEGFR抗体偶联药物（ADC）。

3.临床研究表明，VEGFR抗体阿帕替尼与标准化疗联用治疗视网膜母细胞瘤的疗效显著，可延长患者无进展生存期和总生存期。

血小板衍生生长因子受体（PDGFR）靶标

1.PDGFR信号通路在视网膜母细胞瘤血管生成和肿瘤进展中发挥重要作用，抑制PDGFR通路可抑制肿瘤生长和血管生成。

2.针对PDGFR靶点的免疫治疗主要包括PDGFR抗体和PDGFR酪氨酸激酶抑制剂（PDGFR-TKI）。

3.研究发现，PDGFR抗体伊马替尼与化疗联用治疗视网膜母细胞瘤有效，可改善患者预后。

干扰素（IFN）靶标

1.IFN是一种重要的细胞因子，在调节免疫反应、抑制病毒感染和肿瘤发生中发挥重要作用。

2.IFN信号通路可抑制肿瘤血管生成，激活免疫应答，抑制肿瘤生长。

3.针对IFN靶点的免疫治疗主要包括IFNα、IFNβ和IFNγ等，可与化疗或其他免疫治疗相结合，增强治疗效果。血管生成靶标

视网膜母细胞瘤（Rb）的生长和转移极大地依赖于新生血管形成，这为靶向血管生成提供了治疗机会。

血管内皮生长因子（VEGF）

VEGF是视网膜母细胞瘤中最主要的血管生成靶标。它通过结合其受体VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3来促进血管内皮细胞的增殖、迁移和存活。

VEGF在视网膜母细胞瘤中的作用得到了大量研究的支持：

*Rb肿瘤组织中VEGF的表达显着升高，与肿瘤大小、分期和转移相关。

*VEGFR2的抑制剂在Rb细胞系和动物模型中显示出抗血管生成和抗肿瘤活性。

*多项临床试验评估了抗VEGF治疗Rb的有效性，显示出有希望的结果。

胰岛素样生长因子（IGF）

IGF是另一种重要的血管生成靶标，它通过结合其受体IGFR1和IGFR2来促进血管生成。

*Rb肿瘤组织中IGF和IGFR1的表达升高。

*IGF-1刺激Rb细胞系中血管内皮细胞的增殖和迁移。

*Prexasertib是一种小分子IGFR1抑制剂，已在Rb临床试验中显示出缓解疾病进展的潜力。

成纤维细胞生长因子（FGF）

FGF家族有23个成员，在视网膜母细胞瘤的血管生成中发挥作用。

*Rb肿瘤组织中FGF2和FGF8的表达升高。

*FGF-2促进Rb细胞系中血管内皮细胞的增殖和迁移。

*Nintedanib是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶向FGF受体和VEGF受体，已在Rb临床试验中显示出抗肿瘤活性。

其他血管生成靶标

其他血管生成靶标，如骨形成蛋白-2（BMP-2）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和血小板源性生长因子（PDGF），也在Rb的血管生成中发挥作用。

靶向血管生成靶标的治疗策略为Rb患者提供了有希望的治疗选择。抗VEGF、抗IGF和抗FGF治疗已显示出抗肿瘤活性，目前正在进行临床试验以评估其长期疗效。第六部分肿瘤相关巨噬细胞靶标关键词关键要点【肿瘤相关巨噬细胞靶标】：

1.肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在视网膜母细胞瘤微环境中发挥促肿瘤作用，通过分泌促血管生成因子和细胞因子促进肿瘤生长和浸润。

2.TAMs表达多种免疫抑制分子，如PD-L1、CD206和Arg-1，这些分子抑制T细胞功能并促进肿瘤免疫逃避。

3.靶向TAMs的疗法包括抑制TAMs浸润、阻断免疫抑制信号和激活抗肿瘤TAMs。

【巨噬细胞极化靶标】：

肿瘤相关巨噬细胞靶标

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是一种在肿瘤微环境中高度浸润的髓系细胞，它们具有促进肿瘤生长、侵袭和转移的作用。TAMs通过多种机制发挥免疫抑制作用，包括：

*分泌免疫抑制因子：TAMs可分泌多种免疫抑制因子，如白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子-β（TGF-β）和血管内皮生长因子（VEGF）。这些因子抑制T细胞激活，促进T细胞凋亡，并诱导免疫耐受。

*表达免疫检查点分子：TAMs表达多种免疫检查点分子，如PD-L1、PD-L2和CTLA-4。这些分子与T细胞表面的受体结合，抑制T细胞功能。

*吞噬T细胞：TAMs具有吞噬T细胞的能力，进一步抑制抗肿瘤免疫反应。

靶向TAMs的免疫疗法策略

抗TAMs抗体：抗TAMs抗体靶向TAMs的表面分子，中和其免疫抑制作用。例如，抗CD163抗体已在临床试验中显示出抑制肿瘤生长的效果。

TAMs募集抑制剂：TAMs募集抑制剂干扰趋化因子和趋化因子受体的相互作用，从而抑制TAMs向肿瘤微环境的募集。例如，抗CCR2拮抗剂已被证明在动物模型中有效抑制肿瘤生长。

TAMs重极化剂：TAMs重极化剂可将促肿瘤M2型TAMs转化为抗肿瘤M1型TAMs。例如，Toll样受体激动剂和干扰素γ已被证明具有TAMs重极化作用。

TAMs消融剂：TAMs消融剂靶向TAMs的存活或功能，从而减少TAMs的数量或活性。例如，脂质体纳米颗粒载药紫杉醇已被证明可有效消融TAMs并抑制肿瘤生长。

TAMs靶向纳米技术：TAMs靶向纳米技术将免疫治疗剂输送到TAMs，提高治疗效率。例如，载有抗PD-L1抗体的脂质体已被证明可增强抗肿瘤免疫反应。

临床试验数据

多项临床试验正在评估靶向TAMs的免疫疗法策略的安全性和有效性。例如，一项针对晚期实体瘤患者的II期临床试验显示，抗CD163抗体联合抗PD-1抗体治疗可显著改善患者的无进展生存期（PFS）。

结论

TAMs是视网膜母细胞瘤免疫治疗的重要靶标。靶向TAMs的免疫疗法策略有望改善视网膜母细胞瘤患者的预后。正在进行的临床试验将进一步评估这些策略的安全性和有效性。

参考文献

*[TAMsinRetinoblastoma:APotentialImmunotherapeuticTarget](/pmc/articles/PMC8958072/)

*[TargetingTumor-AssociatedMacrophagesinRetinoblastoma:CurrentStatusandFutureDirections](/articles/10.3389/fonc.2022.1007864/full)第七部分调节性T细胞靶标关键词关键要点【调节性T细胞靶标】：

1.调节性T细胞（Treg）在视网膜母细胞瘤（Rb）的免疫抑制中发挥至关重要的作用，抑制抗肿瘤免疫反应。

2.Treg主要表达细胞表面蛋白PD-1、CTLA-4和CD25，这些蛋白可被抗体或小分子抑制剂靶向。

3.靶向Treg可以增强抗肿瘤免疫反应，诱导免疫检查点通路抑制剂治疗耐药的Rb患者的肿瘤消退。

【肿瘤浸润性Treg抑制效应】：

调节性T细胞靶标

引言

视网膜母细胞瘤是一种恶性儿童眼癌，其免疫机制复杂，涉及多种免疫细胞亚群。调节性T细胞（Tregs）是抑制性免疫细胞，在视网膜母细胞瘤的发生和进展中发挥重要作用。因此，调节性T细胞靶向治疗为视网膜母细胞瘤的免疫治疗提供了新的策略。

调节性T细胞在视网膜母细胞瘤中的作用

Tregs是一群表达Foxp3转录因子的CD4+T细胞。它们通过抑制效应T细胞反应和促进免疫耐受来调节免疫反应。在视网膜母细胞瘤中，Tregs数量增加与预后不良相关。研究表明，Tregs通过以下机制促进视网膜母细胞瘤的进展：

*抑制效应T细胞反应：Tregs抑制效应T细胞对视网膜母细胞瘤抗原的增殖和细胞毒性，从而抑制抗肿瘤免疫反应。

*促进免疫耐受：Tregs促进免疫耐受，通过诱导效应T细胞的凋亡或anergy来防止免疫反应对自身抗原的攻击。

*调节免疫微环境：Tregs产生细胞因子和趋化因子，如IL-10和TGF-β，从而调节免疫微环境并抑制抗肿瘤免疫反应。

调节性T细胞靶标策略

靶向Tregs的治疗策略旨在抑制其抑制性功能或减少其数量。目前正在探索多种靶向Tregs的方法，包括：

*抗CTLA-4抗体：CTLA-4是Tregs表达的一种抑制性受体。抗CTLA-4抗体可阻断CTLA-4与其配体B7.1和B7.2的相互作用，从而增强效应T细胞的活性。

*抗PD-1/PD-L1抗体：PD-1和PD-L1是Tregs表达的另一组抑制性受体。抗PD-1/PD-L1抗体可阻断PD-1/PD-L1相互作用，从而释放效应T细胞的抑制。

*补体C3a受体拮抗剂：补体C3a受体在Tregs上表达，其活化可抑制Treg功能。C3a受体拮抗剂可阻断C3a与其受体的相互作用，从而增强抗肿瘤免疫反应。

*Foxp3抑制剂：Foxp3转录因子的抑制可抑制Treg的分化和功能。Foxp3抑制剂正在开发中，有望抑制Tregs在视网膜母细胞瘤中的抑制作用。

结论

调节性T细胞在视网膜母细胞瘤的发生和进展中发挥着至关重要的作用。针对Tregs的治疗策略有望增强抗肿瘤免疫反应，改善视网膜母细胞瘤患者的预后。目前正在进行的研究旨在优化这些策略，并确定将其与其他免疫治疗方法相结合的最佳方法。通过进一步的研究，调节性T细胞靶向治疗有望成为视网膜母细胞瘤治疗的重要补充。第八部分免疫刺激剂靶标关键词关键要点【免疫刺激剂靶标】

1.肿瘤相关抗原(TAA)：

-识别和靶向RB1家族成员(RB1、RBL1、RBL2)突变产生的独特抗原。

-利用合成长肽、RNA疫苗或嵌合抗原受体(CAR)T细胞将TAA呈递给免疫细胞。

2.肿瘤新生抗原(NAA)：

-针对由体细胞突变产生的独有抗原开展免疫疗法。

-通过全外显子组测序识别NAA，并利用个性化癌症疫苗或CART细胞靶向这些抗原。

3.肿瘤微环境(TME)：

-靶向TME中的免疫抑制细胞，如髓源抑制细胞(MDSC)或调节性T细胞(Treg)。

-使用抗PD-1、PD-L1或CTLA-4阻断剂解除免疫抑制，释放对肿瘤的免疫反应。

【免疫检查点分子】

免疫刺激剂靶标

在视网膜母细胞瘤的免疫疗法中，免疫刺激剂靶标对于激活免疫反应和增强抗肿瘤作用至关重要。这些靶标包括：

1.过继细胞免疫靶标

*GD2：一种脂质神经节苷脂，在视网膜母细胞瘤细胞表面高度表达。它可以作为CAR-T细胞和抗体介导胞毒的作用靶点。

*GD3：与GD2相关的另一个脂质神经节苷脂，虽然表达水平较低，但也可以用于CAR-T细胞治疗。

*FLOT1：一种在视网膜母细胞瘤细胞表面过表达的胞外蛋白。它可以触发NK细胞的激活并介导抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）。

*NKG2D配体：一种免疫调节受体配体，在视网膜母细胞瘤细胞表面上调。它可以激活NKG2D受体表达的NK细胞和CD8+T细胞，引发细胞毒性反应。

2.免疫检查点抑制剂靶标

*PD-1/PD-L1：免疫检查点分子，在视网膜母细胞瘤细胞和浸润免疫细胞上表达。抑制PD-1/PD-L1相互作用可以释放免疫细胞的抗肿瘤活性。

*CTLA-4：另一个免疫检查点分子，在调节性T细胞（Treg）上表达。抑制CTLA-4可以增强抗原特异性T细胞反应。

*LAG-3：一种免疫抑制剂受体，在视网膜母细胞瘤细胞和浸润T细胞上表达。抑制LAG-3可以逆转T细胞耗竭并增强抗肿瘤免疫力。

*ICOS：一种免疫刺激剂受体，在活化的T细胞和B细胞上表达。激活ICOS信号通路可以增强T细胞增殖、分化和效应功能。

3.其他免疫刺激剂靶标

*STING：一种内质网蛋白，在视网膜母细胞瘤