制药工程原理与设备 第二章 制药工程与工艺设计

第二章制药工程与工艺设计第一节制药工程总体设计策略一、设计目标二、总体设计的任务与程序第二节药物生产工艺设计一、概述二、工艺设计第三节工艺配管与设备安装设计一、管道仪表流程图的设计及制图要求二、管道仪表流程图的设计内容三、设备的安装设计第四节药厂厂区布置一、药厂厂区布置的方法和原那么二、厂区布置设计的依据思考题空气净化系统的流程图1、新回风混合段；2、初效过滤段；3、一次表冷段；4、二次表冷段；5、风机段；6、加热段；7、加湿段；8、消音段；9、中间消毒段；10、中效过滤段；11、送风段；12、高效过滤段Chapter

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PharmaceuticalEngineering&ProcessFlow制药工业是典型的流程工业Everyindustrialdrug’sorpharmaceuticalprocessflowisdesignedtoproduceeconomicallyadesiredproductfromavarietyofstartingmaterialsthroughasuccessionoftreatmentsteps流程工业特征①本步产物是下一步的原料，必须完成上一步才能进行下一步②各步骤之间靠“管道〞及运载体连接和/或输送

Chapter

2DesignofPharmaceuticalEngineering&ProcessFlow制药工业〔PharmaceuticalIndustry〕包括用化学的、生物的以及物理的和各种集成的方法生产医药原料和产品的制造业，或者说包括生产原料药和药剂的工业。工业设计是以工艺为核心、工程为根底而展开的。第一节制药工程总体设计第一节制药工程总体设计第一节制药工程总体设计制药工程总体设计是一个独立的设计，按照我国现行的行政法规，制药工程总体设计或GMP方案设计是药品生产验证的根本依据之一，因此，该阶段的设计是必须的。

二、总体设计的任务与程序(任何一个)工程总体设计的主要任务可以用一定、二平衡、三统一、四协调和五确定来描述。Diagram工艺包ProcessPackage或基础设计BasicDesign物料平衡及热量平衡计算，设备表，工艺数据表工艺流程图工艺控制图工艺说明书概略布置图净化分区图级别划分说明书原料、辅料及其他化学品、溶剂和包装材料等公用物料的规格与消耗定额产品、副产品的规格及产量，质量检测要求三废排放与建议处理措施所用物料和产品以及设备与过程的安全分析建议的设备布置图和操作指南工艺专业向各个专业提供的相关设计条件相关专业意见反馈文字数据资料主要生产工艺配置图基础条件图工艺流程图第二节药物生产工艺设计对制药工艺进行设计的目的是如何运用科学的方法和原材料实现上市药品的商业和工业目标。从产品的形式来看制药工艺有原料药生产工艺和制剂生产工艺。工艺设计的依据是经批准的可行性研究报告、总体设计、工程设计合同书及设计根底资料。第二节药物生产工艺设计工艺专业将根底设计或专利商的工艺包文件转化为工程设计文件。内容包括：工艺流程图工艺控制图工艺说明书物料平衡表设备表工艺数据表平安备忘录概略布置图…相关专业设计条件第二节药物生产工艺设计第二节药物生产工艺设计二、工艺设计〔一〕原料药工艺设计的原那么和方法可采用：史密斯和林霍夫对全过程的开发和设计提出的“洋葱〞模型。第二节药物生产工艺设计〔二〕药物制剂工艺设计的原那么和方法制药企业一旦成功开发出一个新品种，就会开发出生产各性质〔药物的含量、硬度、溶解度、稳定性〕都在一定限度范围内的药物生产过程。这一开发过程就是凭借经验将模式化的信息运用到大规模常规生产中。第二节药物生产工艺设计〔二〕药物制剂工艺设计的原那么和方法为上市药品实现商业和工业目标。药物制剂工艺的设计是在特定的药剂处方和加工工艺条件下，选择加工工序以及混配、成型和灌装或包装设备，结合工序进行净化区域和级别划分，使所选择的工艺路线符合GMP标准且总生产本钱最低。计边进行工艺工程方案的优化完成工艺设计边设第二节药物生产工艺设计二、工艺设计〔二〕药物制剂工艺工艺设计的原那么和方法也可采用：史密斯和林霍夫的“洋葱〞模型。药品的特殊性决定了设计过程中还要注意以下一些原那么性问题。〔1〕工作人员流程和物料流程〔2〕合理的净化级别区域与净化程序〔3〕车间与设备布置〔4〕配管及其它第二节药物生产工艺设计〔三〕工艺设计的工作程序和方法〔1〕设计前期工作〔2〕工艺设计阶段〔3〕开展工艺设计〔4〕向有关专业提出相关设计条件第二节药物生产工艺设计①确定工艺流程方案，进行工艺计算，完成全流程的模拟计算，即完成物料平衡和能量平衡的计算工作，提出主流程工艺流程图(PFD)；②在物料平衡计算的根底上进行设备分析、计算，完成设备一览表、设备工艺数据表和建议的设备布置图；③在能量平衡计算的根底上提出公用工程及能量的规格、消耗定额和消耗量；④提出必需的辅助系统和公用系统方案，并进行初步的计算；提出初步的公用工程流程图(UFD)；⑤提出污染物排放及治理措施；⑥进行初步的平安分析；⑦进行设备概略布置研究和危险区划分的研究；⑧完成供各专业做准备和开展工作用的管道及仪表流程图(A版PID)。设计前期工作工艺设计阶段开展工艺设计

向有关专业提设计条件采用专利商提供的工艺包，工艺设计工程师的任务就是将专利商的文件转换为工程文件，发送给有关专业开展设计，并提交给用户供审查。①研究并消化工艺包和执行的标准；②考虑工艺包中对主要系统的要求，提出必需的辅助系统和公用系统方案，提出初步的工艺流程图(PFD)；③准备根底工程设计的设计条件、内容、要求和设计原那么，编制设计统一规定，明确执行标准；④编制工程规定和规定汇总表，并提交用户批准；⑤初步的平安分析；⑥编制工程设计数据和现场数据；⑦编制设备清单；⑧完成供各专业做准备和开展工作用的管道及仪表流程图(A版PID)。①工艺介质的物性及操作参数、工艺控制及报警、联锁要求；②向电气专业提出爆炸危险区域划分条件表，以便电气专业编制危险区域划分图。提出工艺对电气系统的特殊要求，如对电机自启动的要求、局部特殊照明、与电气设备有关的报警和联锁要求等，供电气、仪表专业开展工作；③向总图布置、电气等专业提供建议的工艺设备布置图；④设备工艺数据表，非标设备附简图；⑤向分析专业提出分析化验条件表、取样点汇总表；⑥编写生产操作原那么和平安规程指南；⑦三废排放一览表；⑧相关专业设计条件表，包括：公用工程条件表、消防条件表、电信条件表、通风、空调、采暖条件表、建、构筑物特性条件表、工艺平安生产和职业卫生要求，以及物性数据手册；⑨向工程设计经理提供有关的条件。第二节药物生产工艺设计〔1〕设计范围〔2〕设计根底〔3〕工艺流程说明〔4〕工艺流程图/净化分区图和人员－物料分流图〔5〕工艺控制流程图〔6〕物料和热量衡算〔7〕工艺设备数据表〔8〕工艺设备一览表〔9〕原辅料、燃料消耗定额及消耗量〔10〕原辅料、燃料及产品、副产品的规格〔11〕公用工程规格、消耗定额及消耗量〔12〕分析化验要求〔13〕装置界区条件表〔14〕三废排放点、排放量、组成及建议的处理措施〔15〕平安备忘录〔17〕建议的设备平面布置图〔18〕操作指南〔四〕工艺设计的内容和深度第二节药物生产工艺设计第二节药物生产工艺设计本体法一氯丙酮反应过程装置流程第二节药物生产工艺设计第二节药物生产工艺设计-〔五〕工艺流程图设计第二节药物生产工艺设计-〔五〕工艺流程图设计第二节药物生产工艺设计-〔五〕工艺流程图设计要求关键缺点优点这种集成方法就是做出一系列局部最佳的决策。只有根据所适用的信息，当然是不完整的信息，判定一台设备在经济上可行时，才能将它加入设计流程。这样设计的流程是不能再简化的了，因为技术上或经济上多余的设备并不存在。在每一层必须根据设计阶段所适用的信息做出相应的决定。如果能够预测设计完成后系统的性能，那么可能会做出不同的决定。然而，这是根本做不到的。因此，必须根据不完整的信息做出相应的决定①在每个设计阶段可能有不同的设计决定。为了保证做出最佳决定，必须评估与其他决定有关的设计。因此，为了找到某一设计阶段的最佳设计决定，必须完成并且优化很多设计，否则就无法正确评估该设计决定。②即使完成并评估了很多设计选择，也不保能找到最优设计。在流程中，不同设备之间能够产生非常复杂的相互作用。在设计初期，为保持简单的流程和不增加设备所作的努力，可能会错过在复杂流程中，因设备之间的相互作用而带来的好处。设计者能够控制基本的设计决定，而且能够随设计进展与设计本身进行交流。通过控制基本的设计决定，设计中捉摸不定的因素就全部包括在决策过程中。建立一个不可简化的流程先选择关键设备系统，再通过增加别离与再循环系统而向外扩展，最后是换热网络和公用工程〔史密斯和林霍夫的洋葱模型？〕第二节药物生产工艺设计-〔五〕工艺流程图设计要求关键缺点优点这种集成方法就是将设计问题转变为数学问题。设计方程是流程中操作单元的模型方程及其约束条件。设计变量有两种。第一种设计变量描述每个操作单元的操作(流率、组成、温度和压力)，尺寸(体积和传热面积等)及其相关的成本或效益。由于设计方程对这些设计变量的依赖性是以连续方式表示的，所以这些变量被称为连续变量。第二种设计变量与确定流程结构有密切关系，它们被称为整数变量。这些整数变量描述流程中某个特殊单元或连接的存在与否。如果流程中存在某个单元或连接，那么整数变量取值为1，否则取值为0①将那些可能会成为最优设计一部分的设备都考虑在内，在设计初期，该超结构含有多余的设备，这涉及许多选择②用设计方程和设计变量将设计问题转变为数学问题③运用优化算法求解在结构和参数优化过程中，目标函数是经济效益最大或成本最低。如果优化后一个整数变量的值为0，那么就从流程中去掉相应的设备，从而简化了流程。实际上，过程设计中的离散决策过程被离散／连续优化过程所代替。能同时考虑许多不同的设计方案，还能将全部设计步骤编写成计算机程序，从而快速、高效地获得设计方案建立并优化一个可简化的流程：提出一种超结构--包容所有可行的过程操作和所有可行的、相互影响的最优设计备选流程。①如果初始超结构不包括最佳流程结构，那么这种方法就不能找到最佳流程。结构包括的选择越多，就越有可能含有最佳流程。②如果准确表示流程中所有独立的单元操作，那么得到的需要进行优化的经济效益分布曲线既非常庞大又不规则。经济效益分布曲线就像环抱着众多山峰的群山，山中的每一个山峰对应于经济效益分布曲线中的一个局部最优值，而最高的山峰被称为全局最优值。优化过程相当于在浓雾笼罩的群山中，在没有地图的帮助下，仅凭指南针和高度仪辨明方向和高度而找到最高山峰的过程。在达到任何一个山峰时，由于雾的存在，为了找到最高峰，必须搜索完所有的山峰。群山中还有一旦掉入就无法爬上来的峡谷。通过改变模型，使它的求解空间变得比较规则及优化过程变得比较简单，就能克服上述问题。这常常意味着要简化表示单元操作的方程，并且尽量使它们线性化。③在决策过程中排除了设计工程师的作用，因此，设计过程中很多捉摸不定的因素(如安全和布局等）,因难于包括在数学模型中而不能令人满意地考虑进去。第二节药物生产工艺设计〔五〕工艺流程图设计工艺流程设计各个阶段的设计成果都是用各种工艺流程图和表格表达出来的。按照设计阶段的不同，先后有方框流程图(BlockFlowSheet)、工艺流程草(简)图(SimplifiedFlowSheet)、工艺物料流程图(ProcessFlowDiagram)、工艺控制流程图(ProcessandControlDiagram)和管道及仪表流程图(Piping&InstrumentationDiagram)等种类。对于医药行业应根据其特有的生产洁净区级别要求，除了生产平面布置图外，还有人员－物料分流图(MaterialandPersonnelFlowDrawing)、工艺流程及环境区域划分示意图(PlantSchematicandProcessFlowDiagram)等。第二节药物生产工艺设计-〔五〕工艺流程图设计方框流程图是在工艺路线选定后，工艺流程进行概念性设计时完成的一种流程图、不编入设计文件。工艺流程草(简)图是一个半图解式的工艺流程图。它实际上是方框流程图的一种变体或深入，只是示意出工艺流程中各装置间的相互关系，供工艺模拟计算时使用，也不列入设计文件。工艺物料流程图(PFD)和／或工艺控制流程图(PCD)及初版的管道及仪表流程图(PID)列入初步设计阶段的文件中。各版的管道及仪表流程图(PID)列入施工图设计阶段的设计文件中。通过工艺物料流程图(PFD)或工艺控制流程图(PCD)，可以比较清楚地了解设计的全貌。对乙酰氨基酚的合成与精烘包生产工艺方框流程图

第二节药物生产工艺设计-〔五〕工艺流程图设计阿司匹林的生产工艺流程框图第二节药物生产工艺设计-〔五〕工艺流程图设计阿司匹林的生产工艺流程示意图第二节药物生产工艺设计-〔五〕工艺流程图设计氯苯硝化的物料流程图

例：带控制点的中药提取工艺流程图水针剂车间人物流程方案图

第二节药物生产工艺设计-〔五〕工艺流程图设计工艺流程设计的成果初步设计阶段(conceptualphase)带控制点的工艺流程图、净化分区图和人员－物料分流图初步设计阶段的：在物料流程图的根底上，加上设备、仪表、自控、管路等设计结果设计而成施工图设计阶段(definitionphase)带控制点的工艺流程图、净化分区图和人员－物料分流图以及设备平面布置图。施工图设计阶段的：根据初步设计的审查意见，结合施工的实际要求，对初步设计阶段带控制点的工艺流程图进行修改和完善设计而成。第二节药物生产工艺设计-〔五〕工艺流程图设计第三节工艺配管与设备安装