口服固体概论

关于口服固体概论一.药物的跨膜转运机制 （一）被动转运passivetransport1.膜孔途径2.类酯途径第2页,共89页，2024年2月25日，星期天（二）

载体媒介转运

carriermediatedtransport主动转运activetransport促进扩散facilitateddiffusion（三）细胞摄取转运液体：胞饮pinocytosis固体：蚕噬potocytosis第3页,共89页，2024年2月25日，星期天二、药物的胃肠道吸收（一）胃肠道吸收与影响因素1.胃2.小肠药物的主要吸收部位3.大肠第4页,共89页，2024年2月25日，星期天（二）固体制剂胃肠道的吸收特征K3

k2

k1第5页,共89页，2024年2月25日，星期天第二节粉体学掌握粉体粒径、堆密度、流动性、吸湿性测定及表示方法，熟悉粉体学在药剂学中的应用。第6页,共89页，2024年2月25日，星期天一、概述单个固体粒子集合体二、粉体学在药剂学中的应用（一）对制剂工艺的影响1.对混合均匀性有影响2.分剂量准确性3.对可压性的影响第7页,共89页，2024年2月25日，星期天（二）对制剂有效性影响（三）对制剂稳定性的影响（四）对制剂安全性的影响第8页,共89页，2024年2月25日，星期天三、粒子大小（一）粒径1.几何学径(1)长径和短径(2)定向径(3)等价径(4)外切圆等价径第9页,共89页，2024年2月25日，星期天2.比表面积径3.有效径4.平均粒径第10页,共89页，2024年2月25日，星期天（1）个数平均径（2）长度平均径（3）面积平均径第11页,共89页，2024年2月25日，星期天（4）平均面积径（5）平均体积径第12页,共89页，2024年2月25日，星期天（二）粒径的测定方法1.显微镜法2.筛分法（sieving）3.库尔特计数法第13页,共89页，2024年2月25日，星期天4.沉降法5.比表面积法6.激光衍射粒度分析法

第14页,共89页，2024年2月25日，星期天（三）粒度分布①粒度分布直方图。②粒度分布曲线图。③粒子累计分布曲线图。第15页,共89页，2024年2月25日，星期天粒度分布图

第16页,共89页，2024年2月25日，星期天三.比表面积（一）定义及意义

ρ为粒子的真密度dvs为面积平均径第17页,共89页，2024年2月25日，星期天

（二）比表面积的测定

1．吸附法

2．透过法

（三）密度与孔隙率

1.密度单位体积物质的质量

第18页,共89页，2024年2月25日，星期天

真密度(truedensity)是指粉粒质量与排除所有孔隙（包括粒子之间和粒子内空隙）的粒子体积之比的密度,常用氦置换法测得ρ=W/V∞第19页,共89页，2024年2月25日，星期天粒密度（granuledensity）是指仅排除粒子之间空隙测定的体积而求出的密度,也就是粒子本身的密度,多用汞置换法测定；ρɡ=W/(V∞＋V1)堆密度（bulkdensity），也称松密度或表观密度，指单位体积粉体的质量，其体积包括了粒子本身及粒子之间的全部孔隙在内的总体积，堆密度常用量筒法测定。

ρ0=W/(V∞＋V1＋V2)=W/V第20页,共89页，2024年2月25日，星期天2.孔隙率

孔隙率（porosity）是指粉体中粒子之间及粒子本身孔隙总体积占粉粒总体积的比值，用百分率表示

粒子内孔隙率

ε1=V1/(V∞＋V1)＝1－ρɡ／ρ粒子间孔隙率

ε2＝V2/(V∞＋V1＋V2)＝V2／V总孔隙率

ε＝（V1＋V2）／(V∞＋V1＋V2)＝（V1＋V2）／V

第21页,共89页，2024年2月25日，星期天四.粉体的流动性（一）流动性特征系数1.休止角angleofrepose粉体在堆集状态下，堆集斜面与水平面之间的夹角，用θ表示（见图4-5）

tanθ=H/r

第22页,共89页，2024年2月25日，星期天abc

图4-5粉体流动性测定原理图

a：休止角测定b：流出速度测定c：压缩指数测定

第23页,共89页，2024年2月25日，星期天休止角<300，流动性较好。休止角>400时,

流动性较差。

①固定漏斗法：固定漏斗高度，直到圆锥体尖端接触到漏斗口为止。②固定圆锥底法：固定直径，直到得到最高的圆锥体。为使粉体流速稳定，将三个漏斗串联，出口呈平面的倾斜形。第24页,共89页，2024年2月25日，星期天③

倾斜箱法：装入矩形箱中铺平，抬盒至粉粒开始流动盒的底与水平夹角。粉体厚度勿大。④转动圆柱体法：在一圆柱体中装入粉粒至半满，水平缓缓移动，水平与粉粒表面的夹角。第25页,共89页，2024年2月25日，星期天2.流出速率

flowrate单位时间粉体从其底部有一定孔径的小孔的容器中流出的量流出速度越大，粉体的流动性也越好。

小孔的直径应是粒子径的5~10倍为宜。

第26页,共89页，2024年2月25日，星期天3.压缩指数

Carr指数

将一定量粉体在无振动的条件下装入量筒中，从粉体的重量和体积中求出其初始堆密度D0。振动量筒至粉体达恒定（振动条件：振动频率为50~60Hz，振动幅度为0.05~0.06mm，振动时间为1min。）计算振动压缩后的堆密度Df

第27页,共89页，2024年2月25日，星期天压缩指数=压缩指数为5~12时称为极易流动；在12~16时为易流动；18~21时为可流动；23~28时流动性较差；28~35时流动性差；35~38时流动性很差；压缩指数大于40，流动性极差。第28页,共89页，2024年2月25日，星期天（二）改善流动性的方法

1.适当增加粒径

大于200

m，好

小于100

m时，粒子发生聚集，附着力大于重力而导致休止角大幅度增大，流动性差。

粒子内聚力大于自身重力所需的粒径称为临界粒径。第29页,共89页，2024年2月25日，星期天2.控制粉粒湿度

通常为5％左右3.加入润滑剂

滑石粉、氧化镁、硬脂酸镁等，降低固体粉粒表面的吸附力，改善其流动性。

第30页,共89页，2024年2月25日，星期天各种润滑剂的常用量为：氧化镁1％、滑石粉1％~2％、硬脂酸镁0.3％~1％、氢氧化铝1％~3％、微粉硅胶1％~3％左右。五、

吸湿性

第31页,共89页，2024年2月25日，星期天

第三节

包合物

掌握包合物的概念及包合技术，熟悉环糊精的结构类型及衍生物，包合物的验证第32页,共89页，2024年2月25日，星期天

一、概述

包合物（inclusioncompounds）是指药物分子被包嵌于另一种物质分子的空穴结构内形成的包合体。

主分子（hostmolecules）

客分子（guestmolecules）

形成分子囊

第33页,共89页，2024年2月25日，星期天1.优点

(1)掩盖不良臭味，降低刺激性

(2)增加药物溶出度与生物利用度

(3)提高药物稳定性

(4)液体药物粉末化

第34页,共89页，2024年2月25日，星期天2.包合物的形成（1）主、客分子的结构主分子足够大的空穴和合适的形状

稳定性主客分子间范德华引力包合过程物理过程包合最大量客分子大小主分子空穴数

第35页,共89页，2024年2月25日，星期天

（2）客分子的极性

环糊精（cyclodextrin,CYD)空穴为碳-氢键和醚键构成的疏水区非极性的脂溶性药物含疏水键（但其包合物的溶解度较小）极性药物分子与CYD的羟基形成氢键，嵌合在CYD的洞口处的亲水区（包合物水溶性较大）第36页,共89页，2024年2月25日，星期天

（3）分类①按结构和性质

a.多分子包合物尿素、去氧胆酸、硫脲

b.单分子包合物环糊精类

c.大分子包合物葡聚糖凝胶、纤维素

②按几何形状

管状包合物、笼状包合物和层状包合物

第37页,共89页，2024年2月25日，星期天图4-9包合物类型图a:笼状包合物b:管状包合物c:层状包合物第38页,共89页，2024年2月25日，星期天

二、包合材料

（一）环糊精

嗜碱性芽胞杆菌所产生的环糊精葡萄糖转位酶与淀粉作用生成的环状低聚糖化合物，为水溶性、非还原性的结晶性粉末。

第39页,共89页，2024年2月25日，星期天1.分子结构

6~12个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接的环状化合物，构成中空圆筒形。

上窄下宽两端开口

外部和开口处呈亲水性(2，3位上的羟基

6位上的羟基

)内部而呈疏水性(6位上的-CH2基与葡萄糖苷结合的氧原子

)第40页,共89页，2024年2月25日，星期天图4-10-aβ-环糊精4-10-bβ-环糊精几何环状结构图尺寸图第41页,共89页，2024年2月25日，星期天2.性质包合某些小分子物，特别是一些小分子脂溶性药物β环糊精对酸不稳定对碱、热和机械作用很稳定第42页,共89页，2024年2月25日，星期天α、β、γ三种CYD有关性质差别如表4-3

项目αCYDβCYDγCYD葡萄糖单体数分子量分子空穴/nm(内径)(外径)空穴深度/nm[α]（H2O）溶解度(20℃)(g/L)结晶形状(水中得到)

697345～0.614.6±0.40.7～0.8+150.5°±0.5°145针状

711350.7～0.815.4±0.40.7～0.8+162.5°±0.5°18.5棱柱状

812970.85～1.017.5±0.40.7～0.8+177.4°±0.5°232棱柱状第43页,共89页，2024年2月25日，星期天前列腺素用三种CYD包合后形成的状态示意图

a:

α－CYDb:β-CYDc:γ-CYD

第44页,共89页，2024年2月25日，星期天

（二）环糊精衍生物

1.水溶性环糊精衍生物羟乙基衍生物

HE-β-CYD

羟丙基衍生物

2HP-β-CYD

3HP-β-CYD

甲基化衍生物

DM-β-CYDTM-β-CYD

支链环糊精衍生物第45页,共89页，2024年2月25日，星期天

2.疏水性环糊精衍生物乙基化-β-环糊精（E-β-CYD）缓释作用

三.包合技术㈠研磨法

β-CYD加入2~5倍的水混合，加入药物（难溶性药物可先溶于适宜的有机溶剂中），研磨，洗涤，干燥

研磨程度难控制，包合率重复性较差

第46页,共89页，2024年2月25日，星期天

（二）饱和水溶液法

β-CYD制成饱和水溶液，加入药物，主客分子1：1，混合30min以上，分离包合物水溶性较大的药物仍溶于水中，可加入少量有机溶剂

水中不溶的药物少量溶剂如丙酮、异丙醇溶解后再混入饱和水液第47页,共89页，2024年2月25日，星期天

（三）超声法

药物加到饱和β-CYD溶液中，超声（四）球磨法

倾入球磨机，一定转速下球磨30min以上，取出包合物低温干燥

第48页,共89页，2024年2月25日，星期天

（五）冷冻干燥法与喷雾干燥法

冻干：适合于不容易析出沉淀或加热干燥容易分解变色的药物

喷干：适于大批量难溶性、疏水性药物

第49页,共89页，2024年2月25日，星期天

四.包合物的验证1．微镜法和电镜扫描法

2．溶出度法

3．紫外分光光度法

4．薄层色谱法

第50页,共89页，2024年2月25日，星期天

5．荧光光度法

6．红外分光光谱法

7．差示热分析和差示扫描量热法8.X-射线衍射法

9．核磁共振法

第51页,共89页，2024年2月25日，星期天第四节固体分散体

掌握固体分散体的概念，分类，常用载体材料和常用的固体分散体成型技术。熟悉固体分散体速效与缓释原理。了解固体分散体的物相鉴定。第52页,共89页，2024年2月25日，星期天一、概述

soliddispersion1.定义：药物以分子、胶态或微晶态分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。所采用的技术称固体分散技术。2.特点：(1)高度分散性

微晶态、胶态

高能态或分子状态。第53页,共89页，2024年2月25日，星期天(2)调整药物的溶出特性

水溶性高分子材料促进难溶性药物的吸收难溶性高分子材料为载体延缓和控制水溶性药物的溶出和吸收，用于制备缓释、控释制剂。

(3)增加药物的化学稳定性

包蔽作用

第54页,共89页，2024年2月25日，星期天(4)液体药物固体化

固体分散体为中间体，进一步制成剂型。(5)老化特性

固体分散体系发生凝聚的过程称为老化。具有较大的表面自由能，属热力学不稳定性体系。药物分子可能发生晶型转变。

第55页,共89页，2024年2月25日，星期天二、固体分散体的分类（一）按释药特征分类1.速释型亲水性载体材料增加难溶性药物浓度药物溶解度高，溶出快，吸收好，生物利用度高。

第56页,共89页，2024年2月25日，星期天2.缓释、控释型

水不溶性或脂溶性载体材料

3.肠溶型

肠溶型属迟释制剂，以肠溶性材料为载体。（二）按分散状态分类

1.简单低共熔混合物

第57页,共89页，2024年2月25日，星期天低共熔比例温度达到底共熔点物理混合物，溶出速率提高。2.固体溶液solidsolution固体药物以分子状态分散于载体材料中形成的均相体系称为固体溶液。分散度高于低共熔物，溶出快。第58页,共89页，2024年2月25日，星期天互溶{完全互溶：分子量相近，晶格相似时，任何比例互溶。

部分互溶：可以互溶，但在混合比例相差很大时又不能互溶而形成低共熔混合物。晶格{置换型：填充型：晶格与形状相似，而药物分子小于载体分子达1/5，药物可填充于载体分子的空隙第59页,共89页，2024年2月25日，星期天3.共沉淀物

载体：PVP、枸橼酸、蔗糖等多羟基化合物。药物与载体材料以适当比例溶于有机溶剂形成的非结晶性无定型物。不同载体材料，形成不同类型固体分散体。第60页,共89页，2024年2月25日，星期天三、载体材料

①无毒，无刺激性，无致癌性。②不与主药发生化学反应③使药物产生最佳分散状态④采用熔融法制备固体分散的载体应有适宜的凝固点。⑤价廉易得。第61页,共89页，2024年2月25日，星期天（一）水溶性载体材料1.聚乙二醇分子量1000~20000PEG4000和6000最为常用联合应用不同分子量的PEG。2.聚维酮PVP依据聚合度的不同可分为PVPK15，PVPK30及PVPK90，K值越大，分子量越高。第62页,共89页，2024年2月25日，星期天3.有机酸类枸橼酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸等。分子量较小，易溶于水，不溶于有机溶剂，适于作为酸稳定的载体材料。第63页,共89页，2024年2月25日，星期天4.表面活性剂大多含聚氧乙烯基

适于熔融法制备固体分散体。常用的有泊罗沙姆188和卖泽类。5.糖类与醇类糖类常用载体材料有左旋糖、半乳糖和蔗糖。甘露醇、山梨醇、木糖醇为常用醇类载体材料。适于小剂量、高熔点药物的制备。第64页,共89页，2024年2月25日，星期天尿素、β-环糊精等（二）难溶性载体材料

1.乙基纤维素

多采用乙醇为溶剂，常以溶剂法制备。缓释加入PEG、PVP等水溶性物质作为致孔剂第65页,共89页，2024年2月25日，星期天2.聚丙烯酸树脂

如Eudragit.E、EudragitRI和EudragitRS等。

可在胃中溶胀，但在肠液中不溶。共沉淀法制备缓释作用水溶性高分子聚合物PVP第66页,共89页，2024年2月25日，星期天3.脂质类

胆固醇、β骨甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油酯等。

常采用熔融法制备。

脂类高、释药慢乳糖、PVP等水溶性物质及去氧胆酸、单硬脂酸甘油酯等表面活性剂第67页,共89页，2024年2月25日，星期天（三）肠溶性载体材料

1.纤维素类醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP，有HP50和HP55两种商品规格）和羧甲乙纤维素（CMEC）等。胃中不稳定的药物第68页,共89页，2024年2月25日，星期天2.聚丙烯酸树酯

常用Ⅱ号（EudragitL）pH6以上和Ⅲ号(EudragitS)丙烯酸树脂pH7以上四、固体分散体的速效和缓效原理

（一）速效原理

1.药物的高度分散性

第69页,共89页，2024年2月25日，星期天（1）分子状态分散固体溶液PEG类为载体，药物分子插入载体螺状链中，溶出最快。（2）胶态或微晶态分散

药物用量超过PEG的溶解（20%~40%）时，不能溶解的药物微粒由于熔融法的高温骤冷，迅速固化作用，形成胶体态或微晶态。（3）高能状态分散

第70页,共89页，2024年2月25日，星期天是指药物以亚稳定态、无定型态分散于载体材料中的状态。

药物的扩散能力强，溶解度大，溶出快。药物在载体中的分散状态与药物的性质、载体的种类及药物的相对含量有关。溶出速率：分子分散态>无定型态>微晶态药物以一种或一种以上分散状态存在。

第71页,共89页，2024年2月25日，星期天2.载体材料的作用

(1)湿润与增溶(2)抑晶作用药物溶出速率大小顺序是PVP­K15>PVP­K30>PVPK60。

第72页,共89页，2024年2月25日，星期天（二）缓释原理用疏水性、肠溶性或脂质类材料为载体。EC、Eudragit、HPMCP、胆固醇第73页,共89页，2024年2月25日，星期天五、固体分散体成型技术

（一）研磨法

将药物与载体混合后，强力而持久地研磨一定时间，使药物与载体以氢键结合形成固体分散体。

常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PEG或PVP等。

适用于小剂量药物的制备。

第74页,共89页，2024年2月25日，星期天（二）熔融法

将药物与载体混匀，用水浴或油浴加热至熔融，在剧烈搅拌下冷却成固体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，板的另一面用冰浴或吹以空气，使之迅速冷却固化。然后将此固体放置一定温度下使其干燥而易碎。本法操作简单、经济，适用于对热稳定药物的制备。

第75页,共89页，2024年2月25日，星期天关键：冷却迅速，以达到较高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成，而不致形成粗晶。溶剂法（共沉淀法）将药物和载体（PVP、MC、半乳糖、甘露醇等）同时溶于适宜的有机溶剂中，蒸去溶剂。对热不稳定的药物第76页,共89页，2024年2月25日，星期天（四）溶剂-熔融法

药物先溶于适当溶剂中，制得5-10分溶液，加到100分熔融的载体中，搅拌均匀，固化。适用于小剂量（50mg以下）的液体药物，如鱼肝油、维生素A、D等的制备。

（五）溶剂喷雾干燥法和冷冻干燥法

溶于溶剂，喷雾或冻干。第77页,共89页，2024年2月25日，星期天

六、固体分散体的物相鉴定（了解）1.扫描电镜法粒子大小、形状及粒度分布

2.溶出速率测定法

难溶性药物，固体分散体比原药溶出快3.红外光谱法

吸收峰位移或峰强度的改变第78页,共89页，2024年2月25日，星期