医学遗传学群体遗传

关于医学遗传学群体遗传复习概念基因频率(genefrequency)

指群体中某一基因在其等位基因的总数中所占的比例。A基因频率p；a基因频率qp=A+aAq=A+aa第2页,共82页，2024年2月25日，星期天复习概念基因型频率（genotypicfrequency)

指某种基因型个体在群体中所占的比例。表型频率某一表型所占的比例。

f(aa表型)=aa表型/（A表型+aa表型）f(AA)=AA/(AA+Aa+aa)第3页,共82页，2024年2月25日，星期天练习1

在一个1000人的随机群体中，AA人数为600；Aa人数为340；aa人数为60。计算基因频率。A等位基因频率:

p=（2×600＋340）/1000×2=0.77

a等位基因频率:

q=（2×60＋340）/

1000×2=0.23已知基因型频率第4页,共82页，2024年2月25日，星期天计算表型频率f(

A表型)=（AA+Aa）/(AA+Aa+aa)

f(

aa表型)=aa/(AA+Aa+aa)f(

AA表型)=AA/(AA+Aa+aa)

f(

Aa表型)=Aa/(AA+Aa+aa)

f(

aa表型)=aa/(AA+Aa+aa)完全显性时：AA与Aa表型相同不完全显性时表型频率=基因型频率第5页,共82页，2024年2月25日，星期天第一节群体的遗传平衡一、遗传平衡定律(Hardy-WeinbergLaw)

在一个大群体中，如果是随机婚配，没有突变，没有自然选择，没有大规模迁移所致的基因流，群体中的基因频率和基因型频率在一代代传递中保持不变。遗传平衡群体第6页,共82页，2024年2月25日，星期天基因频率与基因型频率的关系讨论群体中等位基因A和a。A基因频率为p；a基因频率为q。(p+q)2=p2+2pq+q2第7页,共82页，2024年2月25日，星期天遗传平衡定律的数学表达式∵p+q=1

∴遗传平衡群体的基因频率与基因型频率满足以下表达式：

(p+q)2=p2+2pq+q2

基因型频率：f(AA)=p2f(Aa)=2pqf(aa)=q2第8页,共82页，2024年2月25日，星期天说明定律成立的理想条件：群体大、随机婚配、无突变、无迁移、无选择。（现实中不存在）但一般可把实际研究的群体看成是符合条件的群体。第9页,共82页，2024年2月25日，星期天

二、遗传平衡定律的应用

卷舌RR/Rr平舌rr西藏藏族平舌16%，卷舌84%。求基因频率和基因型频率。思路——由表及里群体调查得到表型频率→基因频率→基因型频率第10页,共82页，2024年2月25日，星期天西藏藏族f(rr)=16%

求基因频率和基因型频率∵f(rr)=q2=0.16∴基因频率q=√0.16=0.4p=1-q=1-0.4=0.6基因型频率：

f(RR)=p2=0.62=0.36f(Rr)=2pq=2×0.6×0.4=0.48f(rr)=q2=0.16第11页,共82页，2024年2月25日，星期天二、遗传平衡定律的应用（二）在遗传咨询中的应用——遗传风险估计发病率基因频率携带者频率遗传风险估计第12页,共82页，2024年2月25日，星期天（一）常染色体遗传病的风险评估例1：某群体苯丙酮尿症(AR)发病率为1/10000。求(1)基因频率,(2)携带者频率,(3)后代风险估计

第13页,共82页，2024年2月25日，星期天怎样计算基因频率？已知：发病率f(aa)=1/10000=q21、计算群体中的A和a基因频率p和q。f(aa)=q2=1/10000q=√1/10000=0.01p=1-q=1-0.01=0.99第14页,共82页，2024年2月25日，星期天怎样计算携带者频率？（1中已求得p=0.99;q=0.01）2、求群体中的杂合子(携带者)频率。f(Aa)=2pq=2×0.99×0.01≈0.02

≈1/50≈2q携带者频率远高于发病率，它是遗传病风险评估的重要信息。第15页,共82页，2024年2月25日，星期天怎样估计遗传风险？3、如果一个肯定携带者与家族中无病史者婚配。计算其后代的发病风险。2中已求得携带者频率f(Aa)=1/50∵如果夫妻都是携带者，后代才会有1/4的可能为患者aa。这对夫妻都是携带者的风险为:1×1/50

∴后代患病风险f(aa)=1×1/50×1/4=1/200第16页,共82页，2024年2月25日，星期天某人群中尿黑酸症（AR）的发病率为4/1000000。计算致病基因频率和携带者频率。练习∵发病率=f(aa)

=q2=4/1000000=4×10-6携带者频率：f(Aa)≈2q=2×2×10-3（致病基因频率）第17页,共82页，2024年2月25日，星期天后代发病风险估计家族中都无病史的两人随机婚配，其后代的发病风险是多少？思路：后代患病风险=丈夫是携带者的可能性×妻子是携带者的可能性×1/4携带者频率f(Aa)≈4×10-3第18页,共82页，2024年2月25日，星期天囊性纤维化（AR）在欧洲白种人的发病率约为1/2000，预测白种人中囊性纤维化致病基因携带者频率是多少？发病率＝q2＝1/2000；q＝0.022p=1-q=1-0.022=0.978携带者频率=2pq=2×0.978×0.022=0.043≈４%为什么携带者频率2pq对囊性纤维化家族的遗传咨询重要？

第19页,共82页，2024年2月25日，星期天表6-9发病率对携带者/患者比率的影响你可以从此表看出1、何种规律？2、2pq的重要性？第20页,共82页，2024年2月25日，星期天P84表6-9发病率对携带者/患者比率的影响发病率越低，致病基因频率和携带者频率越低，但携带者与患者的比例越高。——有何规律？第21页,共82页，2024年2月25日，星期天（二）X连锁遗传病风险评估因为男性是半合子，男性发病率等于致病基因频率。

XR:q=f(XaY)=男性发病率

q2=f(XaXa)=女性发病率携带者频率f(XAXa)=

2pqXD:p=f(XAY)=男性发病率

女性发病率=2pq+p2≈2p第22页,共82页，2024年2月25日，星期天例2：红绿色盲（XR）在英国男性中发病率为1/12求携带者频率f(XAXa)

∵q=1/12,p=1-q=11/12∴f(XAXa)=2pq=2×11/12×1/12=22/144=0.15求女性发病率f(XaXa)f(XaXa)=q2=(1/12)2=1/144=0.007答：携带者频率为0.15（女性15%为携带者)，女性发病率为0.007(0.7%女性患病）。第23页,共82页，2024年2月25日，星期天练习：甲型血友病(XR)男性发病率为0.00008求女性发病率求携带者频率f(XaXa)=q2=0.000082=6.4×10-9f(XAXa)=2pq≈2q=2×0.00008=1.6×10-4第24页,共82页，2024年2月25日，星期天小结：从发病率求致病基因的频率(1)常染色体遗传AR:隐性致病基因频率q=√发病率AD:显性致病基因频率(2)X连锁遗传XR:隐性致病基因(Xa)频率q=男性发病率=√女性发病率XD:显性致病基因(XA)频率p=男性发病率≈1/2女性发病率↑第一次课p≈(1/2)发病率第25页,共82页，2024年2月25日，星期天AD遗传中显性致病基因的频率p=（1/2）发病率I群体中患者多为杂合子Aa发病率I=f(Aa)=2pq≈2pp=(1/2)I第26页,共82页，2024年2月25日，星期天第二节影响遗传平衡的因素非随机婚配突变选择遗传漂变（小群体）基因流

（迁移）第27页,共82页，2024年2月25日，星期天一、非随机婚配第28页,共82页，2024年2月25日，星期天（一）近婚系数近婚系数F:

近亲婚配使子女得到一对相同基因的概率。亲缘系数r:有共同祖先的两个人，在某一基因座上带有相同基因的概率。第29页,共82页，2024年2月25日，星期天亲缘系数（r）第30页,共82页，2024年2月25日，星期天近亲婚配第31页,共82页，2024年2月25日，星期天1/21/21/21/21、常染色体遗传的近婚系数思路：一步一半(1/2)，步步相乘左右汇；四个基因，最终纯合同机会。F=4×(1/2)4第32页,共82页，2024年2月25日，星期天1/21/21/21/2（1）兄妹近婚系数S获得A1途径（4步）：P1→B1→S：1/2×1/2P1→B2→S：1/2×1/2

S基因型为A1A1的概率：

=1/2×1/2×1/2×1/2=1/16=(1/2)(2+2)第33页,共82页，2024年2月25日，星期天兄妹近婚系数S获得A2A2、A3A3、A4A4的概率各为(1/2)(2+2)S获得A1A1、A2A2、A3A3、A4A4中任何一对的概率：F=4×(1/2)(2+2)1/4第34页,共82页，2024年2月25日，星期天常染色体遗传的近婚系数公式：F=4×(1/2)(n1+n2)说明：n1：共同祖先到丈夫的世代数。n2：共同祖先到妻子的世代数。第35页,共82页，2024年2月25日，星期天近婚系数推导练习F=4×(1/2)(3+3)

=1/16表兄妹近婚系数：第36页,共82页，2024年2月25日，星期天近婚系数推导练习F=4×(1/2)(2+3)=1/8舅甥女近婚系数：第37页,共82页，2024年2月25日，星期天3、表兄妹婚配中等位基因的传递图解1.S获得A1途径：P1→B1→C1→S：P1→B1→C2→SS获得A1概率：

=（1/2）6=1/642.获得A2A2、A3A3、A4A4的概率均各为：1/64。3.获得A1A1、A2A2、A3A3、A4A4中任何一对的概率即总概率：4×

1/64=1/16第38页,共82页，2024年2月25日，星期天2、X连锁遗传的近婚系数男传男，概率0，路中断。男传女，概率1，不统计。女下传，1/2，要乘积。方法：1.看路通否；2.标男传女；3.标女传递；4.算总概率。1111/21/21/21/2第39页,共82页，2024年2月25日，星期天计算舅表兄妹近婚系数X1X1概率为0X2X2概率：(1/2)4X3X3概率：(1/2)4获得一对纯合的X基因的概率是：F=(1/2)4+(1/2)4=1/81111/21/21/21/2某男娶了他舅舅的女儿第40页,共82页，2024年2月25日，星期天姨表兄妹近婚系数1.S获得X1途径：P1→B1→C1→S：P1→B1→C2→SS获得X1X1概率：

=（1/2）3=1/82.S获得X2X2

,X3X3的概率均各为：

(1/2）5=

1/32。3.S获得X1X1,X2X2,X3X3中任何一对的概率F=1/8+2×1/32=3/16111/21/21/211/21/2某男娶了他阿姨的女儿第41页,共82页，2024年2月25日，星期天堂兄妹近婚系数计算堂兄妹近婚系数：X1X1:0X2X2:0X3X3:0F=0某男娶了叔叔的女儿第42页,共82页，2024年2月25日，星期天姑表兄妹近婚系数因为X不能男传男，途径中断：X1X1——0X2X2——0X3X3——0所以F=0某男娶了姑姑的女儿第43页,共82页，2024年2月25日，星期天X连锁近婚系数计算舅表兄妹近婚系数：X1X1：0X2X2：(1/2)4X3X3：(1/2)4F=2×(1/2)4

=1/8某男娶了舅舅的女儿111第44页,共82页，2024年2月25日，星期天婚配关系与近亲系数常染色体遗传：第45页,共82页，2024年2月25日，星期天（二）平均近婚系数a平均近婚系数反映了群体的近婚程度。a=Σ(Mi

Fi)/NMi：某一类型近亲婚配数Fi：某一类型婚配的近婚系数N：总婚配数第46页,共82页，2024年2月25日，星期天例：一群体有1000例婚配，

近婚情况如下表第47页,共82页，2024年2月25日，星期天二级表亲婚配一级表亲婚配一级半表亲婚配第48页,共82页，2024年2月25日，星期天计算a=Σ(Mi

Fi)/Na=[(11/4)+(11/8)+(11/8)+(451/16)+(181/6)+(61/128)+(31/256)]/1000

=0.003315（a值达0.01为高值）第49页,共82页，2024年2月25日，星期天不同国家、地区人群中

近亲结婚率和平均近婚系数群体近亲结婚率（％）平均近婚系数美国110.00008日本160.004法国0.670.00023德国0.590.00019意大利1.900.00070第50页,共82页，2024年2月25日，星期天不同国家、地区人群中

近亲结婚率和平均近婚系数群体近亲结婚率（％）平均近婚系数南印度39.370.02834埃及（Nubic）75.760.03335中国汉族（北京、湖北）1.400.000665回族（甘肃）9.70.00494彝族（四川）14.60.00913朝鲜族（吉林）00

第51页,共82页，2024年2月25日，星期天（三）近亲婚配的危害——增加了隐性纯合子的频率例：表兄妹婚配的后代为隐性纯合子aa的风险有多大？(AR发病风险）分析：后代为aa的原因有两个。

①基因a来自共同祖先P1、P2，

概率=Fq=(1/16)q

②基因a来自非共同祖先B3、B4，概率=(1-F)q2B3B4第52页,共82页，2024年2月25日，星期天

表兄妹婚配的后代为隐性纯合子aa的风险有多大？（续）总概率为①和②相加总概率

=Fq+(1-F)q2

=(1/16)q+(15/16)q2=q/16(1+15q)=q/16(p+q+15q)=(pq/16)+q2F=1/16近婚后代风险：Fpq+q2第53页,共82页，2024年2月25日，星期天近亲婚配与随机婚配后代风险比较表亲婚配后代发病风险(pq/16)+q2随机婚配后代发病风险：q2表婚风险与随机风险比值：

(pq/16)+q2/q2q越小，比值越大。隐性遗传病越罕见，患儿来自表亲婚配的几率越大。第54页,共82页，2024年2月25日，星期天近亲婚配与非近亲婚配对

后代影响的比较（表7-11）第55页,共82页，2024年2月25日，星期天二、选择环境因素对特定表型或基因型的作用，使个体的生活力和生育力可能降低。引入两个概念：适合度选择系数病例：软骨发育不全症第56页,共82页，2024年2月25日，星期天

适合度(fitness,f)

适合度是在一定的环境条件下，某一基因型个体能够生存并将基因传给后代的能力。大小用相对生育率表示。第57页,共82页，2024年2月25日，星期天计算相对生育率（适合度，f）

例6:丹麦一项调查发现：108名软骨发育不全性侏儒生育了27个孩子，这些侏儒的457个正常同胞共生育了582个孩子。侏儒患者的相对生育率（适合度，f）则为：=（27/108）÷（582/457）=0.20含义：患者生育率只有正常人的20%，选择作用淘汰掉了80%第58页,共82页，2024年2月25日，星期天选择系数

(selectioncoefficient,s)

选择系数：选择作用下，适合度降低的程度。

s=1-ffs第59页,共82页，2024年2月25日，星期天在特定条件下，正常人留下的后代为1时，患者只能留下f(0.20)的后代，而选择作用淘汰掉了s(0.80)的后代。fs如何理解f与s的关系？s=1-f选择作用会降低致病基因频率第60页,共82页，2024年2月25日，星期天三、突变突变是指遗传物质发生的改变。突变率μ：群体中每代某一基因座位上基因突变的频率。（大约为10-5～10-7）如：a→

A，或B→b突变会使群体中致病基因频率上升。AAAaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaA突变A选择淘汰μsp第61页,共82页，2024年2月25日，星期天群体平衡时,突变增加的基因等于选择淘汰掉的基因AD：μ=spAR：μ=sq2

（淘汰的是aa）XR：μ=(1/3)sq（淘汰的是XaY)AAAaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaA突变A选择淘汰μsp第62页,共82页，2024年2月25日，星期天实际工作中的应用

——求出致病基因突变率群体发病率→基因频率→突变率AD：μ=spAR：μ=sq2

XR：μ=(1/3)sq第63页,共82页，2024年2月25日，星期天（一）显性致病基因突变率的计算例7：在100000个出生人口中有12人患同一种AD病，其中的两个患儿的父母一方有同种病,其他10个患儿是由于基因新突变所致。求突变率。解：通过新发病例可知突变率=10/（100000×2）

=1/20000答：每代每20000个配子将发生1个突变第64页,共82页，2024年2月25日，星期天例8：94075婴儿中有10个为某AD病患者，求突变率μ。（该病s=0.80）解：发病率I=10/94075=1.063×10-4∵发病率I=

p2+2pq≈2pq≈2p∴p=(1/2)Iμ=sp=0.8×1/2×1.063×10-4

=4.25×10-5答：每代中致病基因突变率为4.25×10-5（一）显性致病基因突变率的计算第65页,共82页，2024年2月25日，星期天（二）AR致病基因突变率的计算例9：苯丙酮尿症(AR)的发病率为6.0×10-5。求致病基因突变率。（s=0.85）解：发病率I=6.0×10–5=q2

突变率µ=sq2

=sI=0.85×

6.0×10–5=5.1×10–5答：每代中致病基因突变率为5.1×10–5

第66页,共82页，2024年2月25日，星期天（三）XR致病基因突变率的计算例10：甲型血友病（XR）男性发病率为8.0×10-5。求致病基因突变率？（该病s=0.75）解：已知男性发病率=8.0×10–5=q

突变率µ=（1/3）sq

=1/3×

0.75×8.0×10–5

=2.0×10–5答：每代中致病基因突变率为2.0×10–5第67页,共82页，2024年2月25日，星期天小结：选择与突变适合度f与选择系数s的关系：s=1-f从发病率→基因（型）频率→突变率的计算公式：

AD:μ=sp

（发病率I≈2p）

XD:μ=sp(男性发病率I=p)(女性发病率I=2p)

AR:µ=sq2

（发病率I=q2）

XR:µ=（1/3）sq

（男性发病率I=q）

第68页,共82页，2024年2月25日，星期天四、遗传漂变

小的隔离群体中，由于机会所造成的某一等位基因频率的随机增减的现象。01020304050607080901001101201301401501601.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1基因A的频率世代数25人250人2500人第69页,共82页，2024年2月25日，星期天五、迁移与基因流

一个群体迁入另一群体，并相互婚配，新的等位基因的进入，将导致基因频率改变。这种等位基因跨越种族或地界的渐近混合称基因流。第70页,共82页，2024年2月25日，星期天人口迁移与基因流tt苯硫脲尝味能力缺乏第71页,共82页，2024年2月25日，星期天南方部分省份β地贫发生率新疆2.623%;甘肃1.014%;宁夏2.518%（引自杜若甫《中国人群体遗传学》P248）第72页,共82页，2024年2月25日，星期天第三节遗传负荷遗传负荷是指一个群体由于有害基因的存在而使其适合度降低的现象。遗传负荷突变负荷(主要）分离负荷第73页,共82页，2024年2月25日，星期天第三节遗传负荷遗传负荷:是指一个群体由于有害基因的存在而使其适合度降低的现象。

一、突变负荷:由于基因的致死或有害基因突变而降低了适合度所形成的负荷。二、分离负荷:由于杂合子之间的婚配，因分离产生适合度降低的纯合子，而导致群体f下降所形成的负荷。

那种负荷时主要的？突变负荷都会造成遗传负荷增加吗？第74页,共82页，2024年2月25日，星期天三、影响遗传负荷的因素（一）近亲婚配（二）环境因素近亲婚配所造成的遗传负荷比随机婚配群体的遗传负荷要大

第75页,共82页，2024年2月