流行病学实习4队列研究

流行病学实习4队列研究实习目的掌握队列研究的基本概念和研究方法熟悉队列研究的处理方法人时的计算CI、ID、SMR的计算及其意义。RR、AR、AR%、PAR、PAR%等指标的计算及其意义。复习队列研究是干什么的，有什么目的，关联强度指标是什么？概念是流行病学研究方法之一。它将特定人群分为暴露于某因素与非暴露于某因素或不同暴露水平的亚组，追踪观察一定时间，比较两组或各组的发病率或死亡率，以检验该因素能影响发病的假设。又称前瞻性研究、发病率研究、纵向研究、随访研究、定群研究。复习理论课内容

特定人群范围内的研究对象非暴露组暴露组暴露状况不出现某种结局出现某种结局出现某种结局不出现某种结局图示

队列研究的特点：⒈属于观察法⒉设立对照组⒊由“因”及“果”，时序合理⒋检验暴露因素与疾病的因果联系科学性强

队列研究的应用范围:1.验证病因假设2.考核疾病的防治效果3.观察暴露因素与多种疾病相关结局的关系4.研究疾病的自然史及其长期变动课题一问题1；上述研究属于何种类型的流行病学研究？问题2：用什么指标描述各组人群的发病危险？答案队列研究发病密度课题二问题1；上述研究属于何种类型的流行病学研究？和课题一比较，有何区别和联系。三、队列研究的种类

过去现在将来双向性队列研究回顾性队列研究前瞻性队列研究

暴露组发暴露组发

按有无危险因素分组病按危险因素分组

病情情非暴露组况非暴露组况前瞻性队列研究研究开始时,暴露因素已存在,但疾病尚未发生在随访过程中，可获取暴露因素变动情况属于规模巨大的研究历史性队列研究研究开始时,暴露与疾病均已发生先追溯历史资料，研究暴露和非暴露组，然后通过各种途径查出研究对象的发病和死亡情况历史资料的完整性和真实性将影响到研究的可行性和结果可靠性缺乏混杂因素的资料，可能歪曲研究结果答案历史性队列研究（回顾性队列研究），课题一中是前瞻性队列研究。联系：都是从靶人群中抽取一个样本，按目前或过去某个时期内是否暴露于所研究的疑似病因（暴露）或其不同的水平而将研究对象范围不同的组，观察比较各组某并的发病率或死亡率。所以研究暴露和与之相连的后发病或死亡危险的关联。两者都是随访从因到果的，在时间顺序上是一致的。区别：研究的起点不同，前瞻性是按现在的暴露情况分组，对研究对象从现在追踪到将来，回顾性队列研究是按过去的暴露情况进行分组，从过去追踪到现在。另外一个区别，课题二追踪了多个结局。思考题1、历史性队列研究与病例对照研究的联系和区别？联系：研究开始时，结果也发生；资料为历史性。区别：研究起点是过去，由因到果，前瞻性；研究对象在过去进入队列；暴露非暴露分组；发病率或死亡率的比较。由果到因，回顾性；病与非病分组；暴露比例的比较主要区别是对暴露与其引起的后发病的观察时间顺序不同，回顾性队列研究的观察方向是从因到果，而病例对照的研究的观察方向是由果到因。思考题2、队列研究和出生队列分析的区别二者研究方法截然不同。出生队列研究只是利用特定时期内不同年龄人群的疾病资料，分析比较不同时期出生者的疾病发生或死亡情况，并非本章意义上的队列研究。二、队列研究资料的分析问题1、队列研究中常用的率的指标有哪些?分别适用于什么情况？答案：队列研究常用的率的指标有累积发病率，发病密度和标准化死亡（发病）比。累积发病率是一定观察时期内新发病例和观察期间观察人数的比值，适用于观察期内人口稳定，无人员进出的大样本的固定队列；发病密度：是指观察期内任一时刻发生新病例概率的大小，具有瞬时频率的性质，是观察期内新发病例和观察人时的比值，适用于观察时间长、观察人群不稳定的动态队列；标准化死亡比是指观察人群实际死亡（发病）人数和期望死亡（发病）人数的比值；说明观察人群死亡或发病是对照人群的多少倍，实际上是率的替代指标。适用于观察对象少，研究结局的发生率低的情况。

复习：队列研究的资料分析队列研究资料的整理表：病例非病例合计发病率暴露组aba+b=n1a/n1非暴露组cdc+d=n0c/n0合计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t(一)率的计算⒈累积发病率(cumulativeincidence，CI)当观察人口比较稳定时，不论观察时间长短，以开始观察时的人口数为分母，整个观察期内发病人数为分子，得到该观察期的累积发病率。随访期越长，则病例发生越多，所以CI表示发病率的累积影响。

累积发病率=

如：某北方城市有人口200万，其中HBsAg携带者10万，经两年的观察，HBsAg携带者中发生原发性肝癌250例，非HBsAg携带者中发生95例，求累积发病率。HBsAg阳性组累积发病率

=250/100000=250/10万HBsAg阴性组累积发病率

=95/1900000=5/10万⒉发病密度(incidencedensity，ID)当观察的人口不稳定，观察对象进入研究的时间先后不一，以及各种原因造成失访，因此每个观察对象随访的时间不同，用总人数为单位计算率是不合理的。此时可以用人时(person-time)为单位计算率,由此得到的发病率称为发病密度。发病密度是一定时期内的平均发病率。其分子仍是一个人群在期内新发生的例数（D），分母则是该人群的每一成员所提供的人时的总和。人时即观察人数乘以观察时间。人年数的算法：①固定人群，即封闭人群，人年数是每一个成员的具体观察年数的总和。每一成员的观察年数是从观察开始算起到终点事件出现或研究结束时经过的年数（月数、周数、以至日数均可折算为年数）；②动态人群，如果不知道每一成员进入与退出的具体时间，就不能直接计算人年数。但如随访期间人数与年龄基本保持稳定，则可用平均人数采以观察年数得到总人年数。平均人数取得相邻两时段人数之平均数或年中人数；③寿命表法，适用于观察对象较多，又要求有一定的精度时。

⒊标化比当研究对象数目比较少，结局事件的发生率较低时，适用标化比。常用：标化死亡比(SMR)4.率的显著性检验1）U检验p1=暴露组的率，p0=非暴露组的率，n1=暴露组的观察人数，n0=非暴露组观察人数，pC=合并样本率，

x1和x0分别为暴露组和非暴露组结局事件的发生数。2）其他检验方法：二项分布检验、卡方检验等。问题问题2：常用的计算暴露与发病的关联强度指标联系强度的估计

1．相对危险度（RR、率比）

是反映暴露与发病（死亡）关联强度的指标，表明暴露组发病（死亡）的危险是非暴露组的多少倍，RR无单位，其值范围0-∽，RR=1，暴露与疾病无关联，RR<1,暴露与疾病负关联（暴露为保护因子），RR>1，暴露与疾病正关联（暴露为危险因子）

Ie暴露组人群某病的发病（死亡）率，I0非暴露组人群某病发病（死亡）率。

注意：RR需要计算95%可信区间，可按Woolf法\Miettinen法计算。①InRR方差：②InRR95%可信区间Miettinen法：③相对危险度与关联的强度

RR值的意义：从0∽正数，

RR=0.9~1.1，暴露与疾病无关联或无影响。

RR<1，负关联，暴露为保护因素。

RR>1，正关联，暴露为危险因素。

RR=0.7~0.9；1.2~1.5弱联系

RR=0.4~0.7；1.5~3.0中度联系

RR<0.4；>3.0强联系

2.归因危险度（AR、率差、特异危险度）

指暴露组的发病（死亡）率与非暴露组的发病（死亡）率之差。AR表示发病（死亡）危险特异地归因于暴露因素的程度。换言之，AR表示由于暴露增加了多少发病（死亡）率，在疾病预防的宣传上有意义。

AR=Ie–I0

或AR=I0(RR–1)

即不用暴露组的发病率，只用对照组的发病率和RR也可算出AR。

3.归因危险度百分比（AR%）：

指暴露人群中发病归因于暴露占全部病因的百分比。

Ie暴露组人群某病的发病（死亡）率，

Io非暴露组人群某病发病（死亡）率。（疾病有多因，如吸烟是肺癌因素之一，若都不吸烟，肺癌患病率也有20/十万，而吸烟人群中肺癌患病率为100/十万，则肺癌80%归因于吸烟所致）。4.人群归因危险度（PAR）PAR是测量人群中由于暴露于某因素导致的发病率或死亡率。

PAR=It–

IoIt=全人群的率。Io=非暴露组的率。

4.人群归因危险度百分比（PAR%）：

表示人群中由于暴露于某因素所致的发病（死亡）占人群发病（死亡）的百分比。

Pe=人群中某种暴露者的比例，PAR%不仅考虑了暴露的RR，而且与某因素在人群中的暴露率Pe有关。该指标可为制定预防策略提供依据，也可用于疾病预防的宣传教育。可提示在完全控制某暴露因素后，人群中某病发病（死亡）率可能下降的程度。答案RR相对危险度：是暴露组的发病率与对照组发病率之比，说明暴露组发生疾病的危险是对照组的多少倍。AR归因危险度：是暴露组发病率与对照组发病率之差，说明因为暴露因素的存在，暴露组比对照组发生危险增加的数量。RR和AR都是表示关联强度的重要指标，彼此密切相关，但其公共意义却不同。RR说明暴露对于个体增加发生危险的倍数，而AR是对人群来说，暴露增加的超额危险的比例。RR说明暴露者与非暴露者比较增加相应疾病危险的倍数；AR则一般对人群而言，暴露人群与非暴露人群比较，所增加的疾病发生数量，如果暴露因素消除，就可减少这个数量的疾病发生。前者具有病因学意义，而后者具有疾病预防和公共卫生学上的意义。AR%归因危险度百分比：指暴露组中发病或死亡归因于暴露因素的部分占全部发病或死亡的百分比。PAR%人群归因危险度百分比：指总人群中发病或死亡归因于暴露因素的部分占总人群全部发病或死亡的百分比。课题三对课题（一）的资料进行分析，填写表4-3队列研究病例观察人年合计复方口服避孕药52129648.6340.11宫内节育器23216752.6310.61合计75346401.2621.65

H0:复方口服避孕药与脑卒中无关联H1:复方口服避孕药与脑卒中有关联

α＝0.05

本题u=5.71>u0.05/2=1.96,p<0.05,按α＝0.05水准，拒绝H0，接受H1。复方口服避孕药与脑卒中有关联。避孕方法观察人年病例数发病密度uRRRR95%CI复方口服避孕药129648.635240.1084/10万人年5.713.782.39~5.97宫内节育器216752.632310.6111/10万人年合计346401.267521.6511考试时，假设检验的步骤：从上表的结果可以看出，服用口服避孕药的已婚妇女出血性卒cu中的发病危险是利用宫内节育器进行避孕妇女的3.78倍，其95%可信区间位于之间。如果我们需要得出结论，必须排除混杂存在的可能，从表4可以看出，两组人群在年龄构成，文化程度，和职业上没有差别，但是在吸烟，饮酒和高血压上，两组人群存在明显差异，所以，由上面的结果直接得出结论是不合适的。还需做更深入的研究和分析。课题四.下表是弗明汉心脏病研究中心对血清胆固醇含量与冠心病发病关系的部分资料。研究者首先检测了1045名33－49岁男子的血清胆固醇含量，然后按其水平高低分为5组，随访观察10年后各组冠心病发病人数如表4-5所示。血清胆固醇（mg/dl)观察人数病例数累积发病率（％）114－20920.96194－209115.26214－209146.70231－2092612.44256－2093215.31合计1045858.13据此资料，以血清胆固醇水平114－193mg/dl组作为参照组，先进行累积发病率差异的假设检验，然后计算各暴露水平组的RR、RR95％的可信区间、AR以及AR％。血清胆固醇（mg/dl)病例数非病例数合计114－2207209194－1119820921426183209256－32177209合计859601045血清胆固醇(mg/dl)暴露水平病例数非病例数观察人数CI(%)卡方RR95%CIAR(%)AR%114-022072090.96－－－－－194-1111982095.266.435.481.48－20.414.3081.74214-2141952096.709.366.982.01－24.245.7485.67231-32618320912.4422.0512.964.45－37.7611.4892.28256-43217720915.3128.8115.955.80－43.8514.3593.73合计－8596010458.13－－－－－问题：本题还可进行何种分析来增加病因关系推断的说服力，请进行统计分析，并说明该分析的目的是什么？提示：本题的暴露水平分为多个等级，因此可进行趋势检验，来判断暴露因素与发病之间是否存在剂量反应关系。剂量反应关系的分析分析方法是先列出不同暴露水平下的发病率，然后以最低暴露水平组为对照，计算各暴露水平的相对危险度和率差。必要时，作率的趋势性检验。（1）H0:不同暴露水平组冠心病的发病率相等H1:不同暴露水平组冠心病的发病率不全相等

α＝0.05

X2=36.88

V=4本题X2=36.88>X20.05(4)=9.49,p<0.05,按α＝0.05水准，拒绝H0，接受H1。说明不同暴露水平组冠心病的发病率不相等。（2）将队列研究中累积发病率资料按暴露水平分组，组成如下表所示的2×5有序列联表。暴露水平01234合计X1X2X3X4X5发病人数2(a1)1114263285未发病人数207(b1)198195183177960合计209(n1)2092092092091045H0:RR0=RR1=RR2=RR3=RR4H1:RR0<RR1<RR2<RR3<RR4α＝0.05X2=35.98V=1本题X2=35.98>X20.05(1)=3.84,p<0.05。按α＝0.05水准，拒绝H0，接受H1。认为血清胆固醇水平与冠心病发病之间存在剂量反应关系，随着血清胆固醇水平的升高，冠心病发病率、RR、AR也增高，从而为病因推断提供了更为有力的证据。在弗明汉心脏病研究中提供了该地区35－44岁男性人群中几种冠心病危险因素的相对危险度（RR)与人群暴露比例(Pe)的资料。请根据表中的数据计算各危险因素的人群归因危险度百分比(PAR%)（又称病因分值），并将结果填入表中。课题六危险因素RRPePAR%收缩压≥180mmHg2.80.023.47X线上心脏扩大2.10.109.91吸烟1.90.7239.32推导公式设n为全人群数量问题1：PAR%与AR%有何区别？提示：PAR%：人群归因危险度百分比，是一种测量某危险因素对靶人群潜在影响的指标，用来说明靶人群中某种疾病的发生归因于某种暴露引起的发病占人群中发病的百分比。AR%：归因危险百分比，是一种测量联系强度的指标，用来说明靶人群中暴露者中某种疾病的发生归因于某种暴露引起的发病占暴露者中发病的百分比。问题2：简述相对危险度（RR)，人群暴露比例（Pe)与人群归因危险度百分比（PAR%)三者之间的关系，并对你的计算结果进行解释。提示：当RR一定时，Pe越大，PAR%越大；当Pe一定时，RR越大，PAR%也越大。只有当RR较大，而且Pe也较大时，才会有较大的PAR%。所以当人群中暴露于某因素的比例很小时，该因素对靶人群的潜在影响不会很大。本例中，虽然收缩压≥180mmHg者的RR值最大，但由于其Pe值很小，所以其PAR%值，即公共卫生意义也不大。课题五复习人时的计算人时即观察人数乘以观察时间。12人月=1人年人年数的算法：①以个人为单位计算暴露人年（精确法）：精确，但费时。样本不大可以。每一成员的观察年数是从观察开始算起到终点事件出现或研究结束时经过的年数（月数、周数、以至日数均可折算为年数）；

②动态人群，如果不知道每一成员进入与退出的具体时间，就不能直接计算人年数。但如随访期间人数与年龄基本保持稳定，则可用平均人数采以观察年数得到总人年数。平均人数取得相邻两时段人数之平均数或年中人数；③寿命表法，适用于观察对象较多，又要求有一定的精度时。时间开始的人数+1/2（进入队列的人数—出现结局的人数-失访人数）。㈠优点1.可以直接获得暴露组与非暴露组的发病率或死亡率，因而可以直接估计相对危险度；2.由于原因发生在前，结局发生在后，故检验病因假说的能力较强；3.有助于了解疾病的自然史并且可以获得一种暴露与多种疾病结局的关系；优缺点4.样本量大，结果比较稳定；5.可以了解基线率，因而能够发展和实施控制、预防和健康促进规划；6.可以发现需要干预、治疗和控制的新病例的资料；7.所收集的资料完整可靠，不存在回忆偏倚。

㈡缺点1.不适于发病率很低的疾病的病因研究；2.由于长期的研究与随访，因为死亡、退出、搬迁等造成的失访难以避免；3.研究费时间、费人力、花费高；4.随着时间推移，未知的变量引入人群可能导致结局受影响；5