异奎宁环衍生物及其制备方法以及含有该化合物的药物组合物的制作方法

异奎宁环衍生物及其制备方法以及含有该化合物的药物组合物的制作方法专利名称：异奎宁环衍生物及其制备方法以及含有该化合物的药物组合物的制作方法技术领域：本发明涉及具有降血糖作用、用作治疗及预防糖尿病及其并发症的药物的新型异奎宁环衍生物或其药学上可接受的盐，涉及其制备方法，以及含有该异奎宁环衍生物或其盐作为有效成分的药物组合物。背景技术：在糖尿病的治疗中，饮食和运动等生活方式的改善是重要的因素，但为了获得更好的效果，采用了胰岛素或口服抗糖尿病药。一直以来所使用的口服抗糖尿病药有双胍衍生物和磺酰脲类衍生物，最近开发了糖类吸收抑制剂、胰岛素抗性改善剂和胰岛素分泌刺激剂等。但是，磺酰脲类药物会引发严重及延长性的低血糖副作用，双胍类药物也会引发致命的乳酸酸中毒副作用。另外，糖类吸收抑制剂具有较低的降血糖作用，据报道胰岛素抗性改善剂会引发严重的肝炎副作用。如上所述，目前使用的口服抗糖尿病药有副作用等缺点。因而希望开发出更安全、有效的治疗药物。本发明的目的是提供具有降血糖作用、作为治疗和预防糖尿病及其并发症的药物的新型异奎宁环衍生物或其药学上可接受的盐，及其制备方法，以及含有该异奎宁环衍生物或其盐作为有效成分的药物组合物。发明的公开在开发具有有效降血糖作用、安全性高的口服抗糖尿病药过程中，本发明人发现通式(I)表示的化合物具有降血糖活性。即是，本发明是通式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐，以及含有这些化合物或其药学上可接受的盐作为治疗和/或预防糖尿病的活性成分的组合物式中，A1为亚甲基或羰基；R1为氢原子或甲基；R2为-(CH2)n-A2-Ph(n＝0-3的整数、A2为单键或-O-)；R3为-COOH，-COOR4，-COSR4(R4为低级烷基，无取代的苯基，或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、三氟甲磺酰胺基或卤素取代的苯基)，-CONHR5(R5为吡啶基，噻唑基，无取代的苯基，或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、三氟甲磺酰胺基或卤素取代的苯基)，-NHR6[R6为-SO2-R7(R7为低级烷基，-CH2COOH，三氟甲基，无取代的苯基，或被低级烷基、低级烷氧基、羟基或卤素取代的苯基)，-CO-(CH2)m-R8(m＝0或1；R8为羧基，无取代的苯基，或被低级烷基、低级烷氧基、羧基、羟基、卤素、-NHSO2CF3或-NHCOCOOH取代的苯基)，-P(O)(O-iPr)2，-CH(R9)COOH(R9为氢原子、羟基或-OR10(R10为低级烷基、-CH2OCH3、-CH2O(CH2)2OCH3或-CH2SCH3)，-CH2CH(COOH)2，-SO3H或下式表示的基团式中A3表示氢原子或甲基。本发明还提供含有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为具有降低血糖活性的活性成分的口服抗糖尿病药。实施发明的最佳形式表1～表11例举了本发明的化合物，但本发明并不限定于这些化合物。表1表2表3表4表5表6表7表8表9表10表11通式(I)的化合物可如下获得。(A)在通式(I)的化合物中，通式(III)的化合物如下制备。(式中R2、R11同上述。)在如Et3N(三乙胺)、NMM(N-甲基吗啉)等有机碱存在下，在THF中，使PivCl(新戊酰氯)与通式(XX)的化合物反应得到混合酸酐。然后在正丁基锂或LiCl等存在下，使所得产物与4(S)-或4(R)-苄基-2-噁唑烷酮反应，得到通式(XXI)的化合物。然后在THF中，用LHMDS(六甲基二甲硅烷基氨基化锂)或LDA(二异丙基氨基化锂)等，经溴乙酸叔丁酯的不对称烷基化将通式(XXI)的化合物转化为通式(XXII)的化合物。随后，在THF中，用TFA(三氟乙酸)或HCl等酸进行脱叔丁基保护基，得到通式(II)的化合物。另外，在Et3N或NMM等有机碱存在下，在THF或DME中，使用如DEPC(二乙基磷酰基氰化物)、DPPA(二苯基磷酰基叠氮化物)、WSCDI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·HCl)、DCC(二环己基碳二亚胺)等偶合剂，通过与异奎宁环盐酸盐反应得到通式(XXIII)的化合物。手性助剂(4-(S-)或4-(R)-苄基-2-噁唑烷酮)通过在THF中用氢氧化锂和过氧化氢除去，得到通式(III)的化合物。另外，用1(S)或1(R)-2，10-樟脑磺内酰胺代替4(S)或4(R)-苄基-2-噁唑烷酮也可进行同样的反应，得到通式(III)的化合物。(B)在通式(I)的化合物中，通式(VII)的化合物如下制备。(式中R2同上述。)除去通式(XXII)的化合物的手性助剂得到通式(XXIV)的化合物，然后在如LHMDS、LDA等碱存在下，使通式(XXIV)的化合物与甲基碘反应，得到通式(XXV)的化合物。接着进行通式(XXV)化合物的羧酸基团的酯化，并用如盐酸或TFA等酸除去叔丁基，以及与异奎宁环盐酸盐进行缩合，得到通式(XXVI)的化合物。通过在THF/水中，用氢氧化锂等将所得的通式(XXVI)的化合物进行水解，得到通式(VII)的化合物。(C)在通式(I)的化合物中，通式(V)的化合物如下制备。(式中R2、R11同上述)用硼烷-二甲基硫醚等将通式(II)化合物中的羧酸基团还原得到通式(XXVII)的化合物，接着在三乙胺、吡啶等碱存在下，在二氯甲烷中用MsCl(甲磺酰氯)或TsCl(对甲苯磺酰氯)将通式(XXVII)的化合物甲磺酰化或甲苯磺酰化，得到化合物(XXVIII)。在三乙胺、碳酸钾等碱存在下，在二氯甲烷和DMF等中，使所得的化合物(XXVIII)与异奎宁环盐酸盐反应，得到通式(XXIX)的化合物。除去化合物(XXIX)中的手性助剂得到通式(V)的化合物。用PPh3/CHBr3或SO2Cl/C6H6将化合物(XXVII)氯化，接着用异奎宁环胺化也可得到化合物(XXIX)。(D)通式(I)的化合物中，通式(IX)的化合物如下制备。(式中R1、R2、R4、R5、R14同上述。)使用如DEPC、DPPA、WSCDI和DCC等偶合剂，使通式(VIII)的化合物与R4OH、R4SH或R5NH2反应，得到通式(IX)的化合物。(E)在通式(I)的化合物中，通式(XII)的化合物如下制备。(式中R1、R2、R6、R7、R8、R12和R13同上述。)使通式(X)的化合物与异奎宁环偶合，得到通式(XXXVI)的化合物。当化合物(XXXVI)的胺的保护基团为Boc基团时，使用酸如三氟乙酸、HCl在二氯甲烷或乙酸乙酯中的溶液除去所述保护基团，得到通式(XI)的化合物。当为Cbz基团时，在氢气氛围下，使用披钯碳在甲醇或THF等溶剂中除去保护基团。在三乙胺、吡啶等碱存在下，在二氯甲烷或DMF等溶剂中，使所得的通式(XI)的化合物与磺酰氯或酰氯反应；或与酯化合物(R3CO(CH2)nR8)在甲醇或苯等中反应；或在三乙胺存在下，在四氯化碳中与磷酸二异丙酯(HP(O)(OiPr)2)反应，得到通式(XII)的化合物。(F)通式(I)的化合物中，通式(XIII)的化合物如下制备。(式中R1、R2和A3同上述。)在如三乙胺的碱存在下，在CH2Cl2或THF等溶剂中，使通式(XI)的化合物与二异丙氧基环丁-3-烯-1，2-二酮(diisopropylsquarate)反应，得到通式(XXX)的化合物，然后在THF或苯等溶剂中用盐酸溶液进行水解，得到其中A3为氢的通式(XIII)的化合物。在碳酸钾等碱存在下，在DMF或THF等溶剂中，使通式(XXX)的化合物与甲基碘反应，得到通式(XXXI)的化合物，接着进行水解，得到其中A3为甲基的通式(XIII)的化合物。(G)在通式(I)的化合物中，通式(XVI)化合物如下制备。(式中R1、R2和A1同上述。)在甲醇或THF等溶剂中，用硼氢化钠或硼氢化锂等还原通式(XIV)的化合物，得到通式(XXXII)的化合物，然后进行Swern氧化等氧化反应，得到通式(XV)的化合物。接着用氰化钾或氰化钠等将所得的通式(XV)的化合物转化为氰基醇(cyanohydrine)，然后在乙醇中用氢氧化钾水解得到通式(XVI)的化合物。(H)在通式(I)的化合物中，通式(XVII)的化合物如下制备。(式中A1、R1、R2、R10和X同上述。)在二异丙基乙胺或氢化钠等碱存在下，在二氯甲烷或THF等溶剂中，使通式(XVI)的化合物与R10-X反应，得到通式(XXXIII)的化合物，然后在甲醇或THF等溶剂中，用氢氧化钠水溶液进行水解，得到通式(XVII)的化合物。(I)在通式(I)的化合物中，通式(XVIII)的化合物如下制备。(式中A1、R1和R2同上述。)采用丙二酸二甲酯，使通式(XV)的化合物进行Knoevenagel缩合，接着将所得的通式(XXXIV)的化合物氢化得到通式(XXXV)的化合物。进一步将通式(XXXV)的化合物水解得到通式(XVIII)的化合物。(J)在通式(I)的化合物中，通式(XIX)的化合物如下制备。(式中A1、R1和R2同上述。)在乙醇、甲醇或二氯甲烷等溶剂中，使通式(XV)的化合物与羟胺-o-磺酸反应，得到通式(XIX)的化合物。药理学试验对正常大鼠血糖升高的抑制作用使用6周龄的雄性Splague-Dawley大鼠。禁食18小时后，经口服给予大鼠溶解或悬浮于0.5％甲基纤维素中的药物，同时给予葡萄糖溶液(2g/kg)。在口服给药前及给药1小时后断尾采血。用商品测试盒(GlucoseCIITestWako，Wako，Osaka，Japan)，采用葡萄糖氧化酶方法测定血浆中的葡萄糖浓度。将口服给药前后的血浆中葡萄糖浓度进行比较，按照下式计算相对于用溶媒治疗的组升高的血浆葡萄糖浓度的降低百分数降低百分数(％)＝(Δ对照-Δ治疗)/(Δ对照)×100Δ对照在溶媒治疗组中，口服给药1小时后观察到的血浆葡萄糖浓度的增加量Δ治疗在药物治疗组中，口服给药1小时后观察到的血浆葡萄糖浓度的增加量实施例以下实施例仅仅是对本发明化合物的制备作出举例说明，而非对本发明的范围作出限定。参考实施例14(R)-苄基-3-N-(2-羧甲基-3-苯基-丙酰基)-2-噁唑烷酮的合成(a)4(R)-苄基-3-N-(3-苯基丙酰基)-2-噁唑烷酮的合成在Ar气氛及0℃下，往氢化肉桂酸(10.2g)和Et3N(10.2mL)的THF(50mL)溶液中加入新戊酰氯(9.04g)，室温下搅拌30分钟得到混合酸酐溶液。在另一个烧瓶中，独立将4(R)-苄基-2-噁唑烷酮(10g)溶解于THF(80mL)中，在Ar气氛下冷却至-78℃，往该溶液中加入1.6M正丁基锂的正己烷溶液(35.3mL)，搅拌30分钟。往该溶液中加入前面制得的混合酸酐，接着搅拌所得混合液3小时。将所述反应混合液倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中，减压浓缩。剩余物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到13.1g无色晶体状的目标化合物。IR(cm-1)3022，2944，1785，1602，1374，1203，1113，1047，744，696MS(m/z)309(m+)，133，105，84(BP)，65，471H-NMR(CDCl3)2.75(1H，dd)，3.03(2H，m)，3.20-3.36(3H，m)，4.17(2H，m)，4.66(1H，m)，7.16-7.34(10H，m)(b)4(R)-苄基-3-N-(2-叔丁氧基羰基甲基-3-苯基-丙酰基)-2-噁唑烷酮的合成在-78℃下，往二异丙胺(2.72mL)的THF(30mL)溶液中加入1.6M正丁基锂的正己烷溶液(11.2mL)。搅拌30分钟后，加入步骤(a)中得到的化合物(5g)，接着加入溴乙酸叔丁酯，在-78℃下再搅拌30分钟，温热至-20℃下1小时，随后在0℃下搅拌1小时。接着将所述反应混合液倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到4.01g无色晶体状的目标化合物。IR(cm-1)2968，1782，1695，1356，1290，1149，1053，756，699MS(m/z)423(m+-1)，367，308，178，145，117，91，57(BP)1H-NMR(CDCl3)1.40(9H，s)，2.37(1H，dd)，2.64(1H，dd)，2.73(1H，dd)，2.85(1H，dd)，3.01(1H，dd)，3.31(1H，dd)，3.93(1H，t)，4.08(1H，dd)，4.48-4.53(2H，m)，7.21-7.36(10H，m)(c)4(R)-苄基-3-N-(2-羧甲基-3-苯基丙酰基)-2-噁唑烷酮的合成将上述步骤(b)中得到的化合物(2.0g)溶解于CH2Cl2(10mL)中，在0℃下加入三氟乙酸(3.6mL)。室温下搅拌所得混合液8小时。将所述反应混合液倒入冰水(50mL)中，用氯仿(20mL×3)萃取。氯仿层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到1.72g无色晶体状的目标化合物。IR(cm-1)3016，2914，1776，1701，1389，1206，1110，1005，957，699MS(m/z)367(m+)，190，167，147，117，91(BP)，571H-NMR(CDCl3)2.48(1H，dd)，2.64(1H，dd)，2.74(1H，dd)，2.97(1H，dd)，3.04(1H，dd)，3.24(1H，dd)，3.97(1H，t)，4.10(1H，dd)，4.49-4.55(2H，m)，7.22-7.34(10H，m)参考实施例2N-(2-叔丁氧基羰基甲基-3-苯基-丙酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺的合成(a)N-(3-苯基丙酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺的合成在0℃下，往(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺(1g)的甲苯(15mL)溶液中加入55％氢化钠(223mg)。搅拌30分钟后，加入氢化肉桂酰氯(0.83mL)，室温下搅拌所得的混合液2小时。将所述反应混合液倒入饱和氯化铵水溶液(80mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得产物用硅胶柱层析(使用正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1为洗脱液)纯化，得到1.4g无色晶体中的目标化合物。IR(cm-1)2944，1677，1452，1320，1218，1134，1113，1065，531MS(m/z)347(m+)，240，105(BP)，79，55，1H-NMR(CDCl3)0.96(3H，s)，1.09(3H，s)，1.34-1.40(2H，m)，1.85-1.91(3H，m)，2.06(2H，d)，2.99-3.08(4H，m).3.42(1H，m)，3.48(1H，m)，3.86(1H，t)，7.18-7.29(5H，m)(b)N-(2-叔丁氧基羰基甲基-3-苯基丙酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺的合成将上述步骤(a)中得到的化合物(500mg)溶解于THF(5mL)中，在-78℃下，加入1.6M正丁基锂的正己烷溶液(1.06mL)并搅拌30分钟。往所述混合液中加入溴乙酸叔丁酯(0.23mL)和碘化四丁铵的HMPA(1mL)溶液，将所述反应混合液在-78℃下搅拌3小时。将所得反应混合液倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得产物用硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化。得到525mg无色晶体状的目标化合物。IR(cm-1)2962，1725，1677，1326，1284，1152，765，531MS(m/z)461(m+)，405，346，256，216(BP)，162，115，551H-NMR(CDCl3)0.97(3H，s)，1.25(3H，s)，1.32-1.56(2H，m)，1.38(9H，s)，1.88(3H，m)，2.03(1H，dd)，2.15(1H，m)，2.34(1H，dd)，2.55(1H，dd)，2.66(1H，dd)，3.32(1H，dd)，3.46(1H，m)，3.53(1H，m)，3.61(1H，m)，3.92(1H，dd)，7.19-7.30(5H，m)实施例1(2S)-2-苄基-4-(异奎宁环-2-基)-4-氧代-丁酸(化合物1)的合成(a)4(R)-苄基-3-N-(2-异奎宁环羰基甲基-3-苯基-丙酰基)-2-噁唑烷酮的合成将上述参考实施例1得到的化合物(500mg)溶解于THF/DMF(3∶1，4mL)中，在0℃下往该溶液中加入异奎宁环盐酸盐(241mg)、DEPC(0.16mL)和三乙胺(0.57mL)。室温下搅拌所得混合液30分钟。将所述反应混合液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯层依次用饱和柠檬酸溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到269mg无色晶体状的目标化合物。IR(cm-1)3412，2988，1766，1636，1440，1378，1252，1196，1004，746，508MS(m/z)460(m+-1)，284，256，207，178，153，117，91(BP)，551H-NMR(CDCl3)1.58-1.95(9H，m)，2.34和2.41(总1H，各dd)，2.64-3.07(4H，m)，3.28-3.46(2H，m)，3.66和4.39(总1H，各s)，3.85和3.92(总1H，各t)，4.02-4.28(2H，m)，4.47-4.66(2H，m)，7.18-7.34(10H，m)(b)(2S)-2-苄基-4-(异奎宁环-2-基)-4-氧代-丁酸(化合物1)的合成将上述实施例1(a)中得到的化合物(143mg)溶解于THF/H2O(3∶1，4mL)中，冷却至0℃，往该溶液中加入30％过氧化氢(0.16mL)，搅拌5分钟。加入LiOH·H2O(26mg)后，室温下搅拌所得混合液2小时，接着滴加入10％亚硫酸钠(10mL)。搅拌15分钟后，真空浓缩溶剂。将所得的剩余物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯层用盐水和饱洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得产物用硅胶柱层析(氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化。得到80mg无色晶体状的目标化合物。IR(cm-1)2926，2860，1725，1590，1452，1245，1176，732，699MS(m/z)301(m+)，257，190，153(BP)，117，97，82，571H-NMR(CDCl3)1.54-1.85(9H，m)，2.38(1H，dd)，2.47(1H，m)，2.76(1H，m)，3.01(1H，m)，3.11(1H，m)，3.32(1H，dd)，3.41和4.52(总2H，各s)，7.71-7.33(5H，m)，13.18(1H，br，s)实施例2(2S)-2-苄基-4-(异奎宁环-2-基)-4-氧代-丁酸苯酯(化合物15)的合成将上述实施例1得到的化合物(100mg)溶解于CH2Cl2(5mL)中，在0℃下加入苯酚(94mg)、WSCDI(64mg)、二甲氨基吡啶(4mg)。室温下搅拌所述反应混合液2小时。将所述反应混合液倒入饱和柠檬酸溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得产物用硅胶柱层析(使用正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1为洗脱液)纯化。得到68mg无色晶体状的目标化合物。IR(cm-1)3412，2932，1758，1632，1434，1374，1191，1086，921，750MS(m/z)284(m+-93，BP)，190，153，124，95，551H-NMR(CDCl3)1.62-1.95(9H，m)，2.40和2.48(总1H，各dd)，2.70-2.78(总1H，各dd)，2.98(1H，m)，3.14(1H，m)，3.32-3.50(3H，m)，3.69和4.50(总1H，各s)，6.95-7.34(10H，m)实施例3(2S)-2-苄基-4-(异奎宁环-2-基)-4-氧代-丁酸甲酯(化合物13)的合成将上述实施例1中得到的化合物(145mg)溶解于甲醇(5mL)和浓硫酸(1mL)的混合液中，将所得混合液回流1小时。真空浓缩所述反应混合液。将所得产物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得产物用硅胶柱层析(使用正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1为洗脱液)纯化。得到149mg无色油状的目标化合物。IR(cm-1)2926，1728，1626，1434，1371，1164.1098，990，747MS(m/z)315(m+)，284，173，153，117，84(BP)，471H-NMR(CDCl3)1.62-1.94(9H，m)，2.24和2.32(总1H，各dd)，2.58-2.67(总1H，各dd)，2.81(1H，m)，3.02(1H，m)，3.24-3.42(3H，m)，3.65和3.66(总3H，各s)，3.66和4.46(总1H，各m)，7.15-7.30(5H，m)实施例4N-[(2S)-2-苄基-4-(异奎宁环-2-基)-4-氧代-丁酰基]-4-氨基吡啶(化合物2)的合成将上述实施例1中得到的化合物(87mg)溶解于CH2Cl2(3mL)中，在0℃下往所得溶液中加入HOBt(53mg)、WSCDI(67mg)和N-甲基吗啉(0.04mL)。室温下搅拌所述混合液1小时，往所述混合液中加入N-甲基吗啉(0.05mL)和4-甲基氨基吡啶(41mg)。室温下搅拌所述反应混合液8小时。将所述反应混合液倒入饱和NaCl溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得产物用硅胶柱层析(使用氯仿∶甲醇＝50∶1为洗脱液)纯化。得到10mg无色晶体状的目标化合物。IR(cm-1)3400，2926，1692，1605，1527，1455，1170，966，822，750MS(m/z)377(m+)，284，256，225，190，153，119，91，71，52(BP)1H-NMR(CDCl3)1.58-1.71(8H，m)，1.93(1H，s)，2.35(1H，ddd)，2.71-2.86(2H，m)，3.07(1H，m)，3.23(1H，m)，3.31-3.49(2H，m)，3.76和4.38(总1H，各s)，7.17-7.36(5H，m)，7.49(2H，d)，7.66和7.77(总1H，各d)，8.33(2H，d)实施例5(2S)-2-苄基-4-(异奎宁环-2-基)-4-氧代-硫代丁酸(邻甲氧基羰基)苯酯(化合物50)的合成将上述实施例1中得到的化合物(200mg)溶解于CH2Cl2(3mL)中，在0℃下往所得溶液中加入邻甲氧基羰基-硫代苯酚(167mg)、WSCDI(191mg)、二甲氨基吡啶(16mg)。室温下搅拌所述混合液3小时，将所述反应混合液倒入饱和氯化铵溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得产物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化。得到132mg黄色油状的目标化合物。IR(cm-1)2926，1725，1632，1440，1290，1254，933，747，699ESI-MS(m+H)+m/z2841H-NMR(CDCl3)1.53-1.93(9H，m)，2.32(1H，m)，2.66-2.86(2H，m)，3.15-3.39(3.5H，m)，3.65(1H，m)，3.85(3H，s)，4.47(0.5H，s)，7.15-7.90(9H，m)实施例6(2S)-2-苄基-4-(异奎宁环-2-基)-4-氧代-丁酸邻乙氧基羰基苯酯(化合物48)的合成用上述实施例1中得到的化合物(200mg)和水杨酸乙酯(0.11mL)进行实施例2同样的反应。将得到的产物用硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化。得到250mg无色油状的目标化合物。IR(cm-1)2926，1722，1626，1443，1293，1254，1134，1080，750MS(m/z)450(m+)，284，190，153，120(BP)，92，651H-NMR(CDCl3)1.35(3H，m)，1.59-1.95(9H，m)，2.43(1H，m)，2.67(1H，m)，2.99(1H，m)，3.28-3.44(3H，m)，3.54(1H，m)，3.69和4.51(总1H，各s)，4.31(2H，m)，7.09(1H，m)，7.21-7.34(6H，m)，7.51(1H，m)，7.96(1H，m)实施例7(2S)-2-苄基-4-(异奎宁环-2-基)-4-氧代-丁酸邻甲氧基羰基苯酯(化合物46)的合成用上述实施例2中得到的化合物(180mg)和水杨酸甲酯(0.08mL)进行实施例1同样的反应。将所得的产物用硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化。得到220mg无色油状的目标化合物。IR(cm-1)2932，172，1629，1437，1296，1257，1134，1083，747MS(m/z)435(m+)，284，242，192，153(BP)，120，91，551H-NMR(CDCl3)1.62-1.94(9H，m)，2.41(1H，m)，2.76(1H，m)，2.98(1H，m)，3.28-3.44(3H，m)，3.56(1H，m)，3.69和4.50(总1H，各s)，3.83(3H，m)，7.08(1H，m)，7.22-7.34(6H，m)，7.52(1H，t)，7.97(1H，d)实施例8(2S)-2-苄基-4-(异奎宁环-2-基)-4-氧代-丁酸对甲氧基苯酯(化合物17)的合成用上述实施例2中得到的化合物(1.0g)和对甲氧基苯酚(1.24g)进行将得到的产物用硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化。得到1.21g无色油状的目标化合物。IR(cm-1)2932，1746，1626，1440，1299，1248，1137.1029，750MS(m/z)408(m++1)，284(BP)，256，190，145，117，91，551H-NMR(CDCl3)1.60-1.95(9H，m)，2.39和2.46(总1H，各dd)，2.73(1H，m)，2.97(1H，m)，3.12(1H，m)，3.40(3H，m)，3.69和4.49(总1H，各s)，3.77(3H，s)，6.85(4H，m)，7.29(10H，m)实施例9(2S)-2-苄基-4-(异奎宁环-2-基)-4-氧代-丁酸对羟基苯酯(化合物18)的合成。用上述实施例2得到的化合物(300mg)和对苄氧基苯酚(598mg)进行实施例1同样的反应。将得到的产物溶解于THF(5mL)，加入5％披钯碳(100mg)。在氢气气氛中搅拌所述反应混合液5小时，过滤并真空浓缩。将所得产物用硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化。得到350mg无色油状的目标化合物。IR(cm-1)3266，2938，1749，1605，1446，1374，1245，1188，1002，774MS(m/z)393(m+)，258，187，149(BP)，125，86，471H-NMR(CDCl3)1.61-1.95(9H，m)，2.40(1H，m)，2.75(1H，m)，2.94(1H，m)，3.17(1H，m)，3.29(3H，m)，3.69和4.46(总1H，各s)，6.73(4H，m)，7.28(10H，m)参考实施例3(2S)-2-苄基-4-(异奎宁环-2-基)-4-氧代-丁醛的合成(a)(2S)-2-苄基-4-(异奎宁环-2-基)-4-氧代-丁醇的合成将上述实施例3中得到的化合物(1.08g)溶解于乙醚/THF(10∶1，11mL)中，在0℃下往所得溶液中加入硼氢化锂(75mg)。在0℃下搅拌30分钟后，将所述反应混合液倒入10％HCl(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得产物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化。得到778mg无色晶体状的目标化合物。IR(cm-1)3376，2926，2860，1605，1449，1248，1032，741，699MS(m/z)287(m+)，262，153，118，83(BP)，471H-NMR(CDCl3)1.55-1.94(9H，m)，2.26-2.45(3H，m)，2.54(1H，m)，2.75(1H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，s)，3.47和4.50(总1H，各s)，3.54(1H，m)，3.72(1H，m)，7.17-7.30(5H，m)(b)(2S)-2-苄基-4-(异奎宁环-2-基)-4-氧代-丁醛的合成在Ar气氛及-60℃下，将草酰氯(2M，CH2Cl2，1.9mL)溶解于CH2Cl2(3mL)中，往所得溶液中加入DMSO(0.6mL)。搅拌20分钟后，往所述混合液中加入上述实施例3(a)中得到的化合物(587mg)的CH2Cl2(7mL)溶液。搅拌1.5小时后，加入三乙胺(1.7mL)，搅拌1小时。将所述反应混合液倒入水(50mL)中，用乙醚(50mL×3)萃取。乙醚层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得产物用硅胶柱层析(乙醚)纯化。得到580mg黄色油状的目标化合物。IR(cm-1)2926，2854，1722，1626，1440，1248，738，699MS(m/z)285(m+)，153，124，86(BP)，581H-NMR(CDCl3)1.58-1.95(9H，m)，2.34(1H，m)，2.61(1H，m)，2.79(1H，m)，3.11(1H，m)，3.24(1H，m)，3.41(1H，m)，3.64和4.46(总1H，各s)，7.17-7.32(5H，m)，9.88(1H，d)实施例10(4S)-4-苄基-2-羧基-6-(异奎宁环-2-基)-6-氧代-己酸(化合物40)的合成(a)(4S)-4-苄基-2-甲氧基羰基-6-(异奎宁环-2-基)-6-氧代-己酸的合成将上述实施例2中得到的化合物(100mg)溶解于甲苯/环己烷(1∶1，4mL)中，往所得溶液中加入丙二酸二乙酯(0.048mL)、苯甲酸(1.5mg)、哌啶(0.002mL)、MS4(50mg)。将所述混合液回流6小时，接着倒入到饱和柠檬酸溶液(50mL)中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得产物用硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化。得到128mg为黄色油状的目标化合物。IR(cm-1)2926，1740，1629，1440，1248，1011，747MS(m/z)399(m+)，335，268，185，153，124，95(BP)，591H-NMR(CDCl3)1.54-1.94(9H，m)，2.32(1H，m)，2.80-3.59(5H，m)，3.75(6H，m)，4.37-4.53(2H，m)，5.68-5.89(1H，m)，6.99-7.29(5H，m)(b)(4S)-4-苄基-2-甲氧基羰基-6-(异奎宁环-2-基)-6-氧代-己酸甲酯的合成将上述实施例10(a)中得到的化合物(128mg)与甲醇(5mL)和10％披钯碳(50mg)的混合液在氢气气氛中搅拌12小时，过滤并真空浓缩。得到128mg为无色油状的目标化合物。IR(cm-1)2932，1734，1629，1437，1248，1002，744MS(m/z)401(m+)，370，227，153(BP)，124，82，541H-NMR(CDCl3)1.62-2.19(12H，m)，2.68(4H，m)，3.37-3.59(3.5H，m)，3.72(6H，m)，4.51(0.5H，m)，7.01-7.29(5H，m)(c)(4S)-4-苄基-2-羧基-6-(异奎宁环-2-基)-6-氧代-2-己酸(化合物40)的合成0℃下，往上述实施例10(b)中得到的化合物(128mg)的甲醇/THF(2∶1，3mL)溶液中加入10％氢氧化钠水溶液(1mL)。室温下搅拌所述混合液3小时。用饱和柠檬酸溶液处理调节pH值为7。反应混合液用氯仿(50mL×3)萃取。氯仿层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到96mg无色晶体状的目标化合物。IR(cm-1)3406，2932，1707，1563，1455，1212，744ESI-MS(m+H)+m/z3741H-NMR(CDCl3)1.55-1.98(10H，m)，2.04-2.38(2H，m)，2.48-2.61(3H，m)，2.78(1H，m)，3.08和3.33(总1H，各d)，3.39(2H，m)，3.56和4.50(总1H，各s)，7.12-7.33(5H，m)实施例11N-(3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮-4-基)-(1S)-[2-(异奎宁环-2-基)-2-氧代-乙基]苯乙胺(化合物51)的合成(a)N-(3-异丙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮-4-基)-(1S)-[2-(异奎宁环-2-基)-2-氧代-乙基]苯乙胺的合成往(1S)-[2-(异奎宁环-2-基)-2-氧代-乙基]苯乙胺(600mg)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三乙胺(0.37mL)和二异丙氧基环丁-3-烯-1，2-二酮(diisopropylsquarate)(437mg)。将所述反应混合液回流6小时，随后倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得产物用硅胶柱层析(氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化。得到903mg无色油状的目标化合物。IR(cm-1)2908，1803，1710，1557，1377，1239，1086，765MS(m/z)410(m+)，319，283，256，213，181，138(BP)，95，671H-NMR(CDCl3)1.40(6H，d)，1.54-2.02(9H，m)，2.43和2.53(总2H，各m)，2.95-3.25(3H，m)，3.46和4.53(总1H，各s)，3.47(1H，m)，4.24和4.71(总1H，各m)，5.34(1H，m)，7.16-7.31(5H，m)，7.42和7.52(总1H，各m)(b)N-(3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮-4-基)-(1S)-[2-(异奎宁环-2-基)-2-氧代-乙基]苯乙胺(化合物51)的合成将按照实施例11(a)的方法得到的化合物(450mg)在THF(20mL)和10％盐酸(5mL)中的混合液回流1.2小时。用10％氢氧化钠溶液调节所述反应混合液的pH值至10，用乙酸乙酯洗涤。碱层用10％盐酸溶液处理，调节pH值至7，用氯仿(50mL×3)萃取。氯仿层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得产物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化。得到342mg无色晶体状的目标化合物。IR(cm-1)3244，2926，1800，1584，1422，1245，744ESI-MS(m+H)+m/z3691H-NMR(CDCl3)1.67-2.02(9H，m)，2.53(1H，d)，2.61(1H，d)，2.96-3.47(4H，m)，3.54和4.44(总1H，各s)，4.68(1H，m)，7.19-7.32(5H，m)，8.24(1H，m)实施例12N-(3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮-4-基)-N-甲基-(1S)-[2-(异奎宁环-2-基)-2-氧代-乙基]苯乙胺(化合物52)的合成(a)N-(异丙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮-4-基)-N-甲基-(1S)-[2-(异奎宁环-2-基)-2-氧代-乙基]苯乙胺的合成往上述实施例11(a)中得到的化合物(550mg)的DMF(5mL)混合液中加入甲基碘(0.1mL)和碳酸钾(168mg)。在室温下搅拌所得混合液12小时。将所述反应混合液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到430mg黄色油状的目标化合物。IR(cm-1)2926，1794，1698，1590，1449，1386，1095，747MS(m/z)424(m+)，333，291，256，230，195(BP)，95，551H-NMR(CDCl3)1.36-1.48(6H，m)，1.59-1.99(9H，m)，2.50-3.05(4H，m)，3.05和3.24(总3H，各d)，3.43(2H，m)，3.66和4.46(总1H，各m)，4.63(1H，m)，5.40(1H，m)，7.16-7.32(5H，m)(b)N-(3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮-4-基)-N-甲基-(1S)-[2-(异奎宁环-2-基)-2-氧代-乙基]苯乙胺(化合物52)的合成将上述实施例12(a)中得到的化合物(430mg)与THF(5mL)和10％盐酸溶液(5mL)的混合液回流3小时。将所述反应混合液倒入水(50mL)中，用氯仿(50mL×3)萃取，氯仿层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得产物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化。得到386mg无色晶体状的目标化合物。IR(cm-1)3406，2926，1797，1578，1452，1245，699ESI-MS(m+H)+m/z3831H-NMR(CDCl3)1.64-1.96(9H，m)，2.63(1H，m)，2.83-3.08(3H，m)，3.22(3H，d)，3.40(2H，m)，3.67和4.45(总1H，各s)，4.68(1H，m)，5.98(1H，s)，7.19-7.32(5H，m)实施例134-(异奎宁环-2-基)4-氧代-(2S)-苄基-丁醛肟-o-磺酸(化合物53)的合成室温下，将羟胺-o-磺酸(333mg)加入得自上述参考实施例2得到的化合物(700mg)的乙醇(10mL)溶液中，搅拌3小时。真空浓缩溶剂。得到275mg无色晶体状的目标化合物。IR(cm-1)3418，3100，1665，1440，1398，1206，1047，624ESI-MS(m+H)+m/z3811H-NMR(DMSO)1.66-1.98(9H，m)，2.32-2.62(2H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.10-3.22(1H，m)，3.33-3.59(2H，m)，3.80和4.40(总1H，各m)，6.98和7.56(总1H，各m)，7.30-7.42(5H，m)，9.40(1H，s)实施例14(1S)-[2-(异奎宁环-2-基)-2-氧代-乙基]-N-三氟甲磺酰基-苯乙胺(化合物16)的合成将(1S)-[2-(异奎宁环-2-基)-2-氧代-乙基]苯乙胺(300mg)溶解于二氯甲烷(5mL)，随后在-78℃下加入三乙胺(0.23mL)，三氟甲磺酸酐(0.28mL)。搅拌2小时后，加入甲醇(1mL)和10％氢氧化钠溶液(0.3mL)，搅拌10分钟。将反应混合液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得产物用硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化。得到115mg无色晶体状的目标化合物。IR(cm-1)3052，2938，1602，1461，1374，1230，1071，750MS(m/z)404(m+)，313，255，138(BP)，91，551H-NMR(CDCl3)1.58-1.90(9H，m)，2.30(1H，d)，2.41(1H，d)，2.94-3.21(3H，m)，3.41和4.54(总1H，各s)，3.46(1H，m)，3.944.01(1H，m)，7.13-7.33(5H，m)，7.56和7.71(总1H，各d)实施例15N-[(2S)-苄基-4-(异奎宁环-2-基)-4-氧代-丁酰基]-(3，5-二氟-4-羟基)苯胺(化合物38)的合成在-15℃下，将草酰氯(2MCH2Cl2)(0.38mL)溶解在二氯甲烷(2mL)/DMF(0.07mL)中，搅拌30分钟。将所述混合液真空浓缩，在0℃下加入二氯甲烷(2mL)。往所得混合液中缓慢加入得自上述实施例1的化合物(200mg)的CH2Cl2(2mL)溶液，将所得混合液搅拌30分钟。在一独立烧瓶中，将3，5-二氟-4-羟基苯胺盐酸盐(241mg)溶解在二氯甲烷(4mL)中，在0℃下加入三乙胺(0.42mL)。搅拌15分钟后，在0℃下用5分钟将上述反应混合液加入该溶液中。随后搅拌所述混合液30分钟。将所述反应混合液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得产物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝5∶1)纯化。得到100mg黄色晶体状的目标化合物。IR(cm-1)3280，2932，1611，1437，1350，1236，1017，699MS(m/z)428(m+)，284，190.145，111，84，57(BP)1H-NMR(CDCl3)1.55-1.93(9H，m)，2.36(1H，m)，2.77(2H，m)，3.10-3.42(4H，m)，3.68和4.44(总1H，各s)，6.26(1H，s)，7.00(2H，m)，7.16-7.27(5H，m)，8.80和8.95(总1H，各s)实施例16N-二异丙氧基磷酰基-(1S)-[2-(异奎宁环-2-基)-2-氧代-乙基]-苯乙胺(化合物31)的合成往(1S)-[2-(异奎宁环-2-基)-2-氧代-乙基]-苯胺(300mg)的四氯化碳(3.5mL)溶液中加入三乙胺(0.31mL)，在0℃下加入磷酸二异丙酯(0.13mL)。搅拌12小时后，将所述反应混合液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将所得产物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝50∶1)纯化。得到360mg无色油状的目标化合物。IR(cm-1)3208，2920，1626，1422，1383，1245，1101，744MS(m/z)436(m+)，345，261，138(BP)，91，471H-NMR(CDCl3)1.23-1.39(12H，m)，1.63-2.00(9H，m)，2.28(1H，d)，2.38(1H，d)，2.94-3.22(3H，m)，3.43(1H，m)，3.54和4.55(总1H，各s)，3.77(1H，m)，4.06和4.78(总1H，各m)，7.18-7.29(5H，m)实施例17N-羧甲基磺酰基-(1S)-[2-(异奎宁环-2-基)-2-氧代-乙基]-苯乙胺(化合物20)的合成(a)N-乙氧基羰基甲基磺酰基-(1S)-[2-(异奎宁环-2-基)-2-氧代-乙基]-苯乙胺的合成将(1S)-[2-(异奎宁环-2-基)-2-氧代-乙基]苯乙胺(300mg)与三乙胺(0.92mL)的二氯甲烷(2mL)溶液的混合液冷却至0℃，往所述混合液中缓慢加入氯磺酰基乙酸乙酯(494mL)。搅拌4小时后，将所述反应混合液倒入饱和氯化铵溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得产物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝50∶1)纯化。得到519mg无色油状的目标化合物。MS(m/z)423(m+)，377，331，255，138(BP)，91，55(b)N-羧甲基磺酰基-(1S)-[2-(异奎宁环-2-基)-2-氧代-乙基]-苯乙胺(化合物20)的合成在室温下将上述实施例17(a)中得到的化合物(494mg)与饱和碳酸钠(3mL)的乙醇(5mL)溶液的混合液搅拌12小时。将所述混合液倒入饱和柠檬酸(50mL)，用氯仿(50mL×3)萃取。氯仿层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到121mg无色晶体状的目标化合物。IR(cm-1)3400，3298，1692，1482，1332，1221，1074，618MS(m/z)335(m+-59)，313，255，138(BP)，91，551H-NMR(CD3OD)1.67-1.93(9H，m)，2.36-2.61(2H，m)，2.91(2H，m)，3.36-3.42(2H，m)，3.46-3.62(2H，m)，3.64和4.37(总1H，各s)，3.65-3.84(1H，m)，4.06-4.16(1H，m)，7.23-7.32(5H，m)实施例18N-[(2S)-2-苄基-4-(异奎宁环-2-基)-4-氧代-丁酰基]-2-氨基噻唑(化合物3)的合成往上述实施例1中得到的化合物(80mg)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入HOBt·H2O(49mg)、WSCDI(61mg)、N-甲基吗啉(0.03mL)。在0℃下搅拌1小时，然后往所述混合液中加入N-甲基吗啉(0.04mL)、2-氨基噻唑(40mg)。搅拌2小时后，将所述反应混合液倒入饱和NaCl(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得产物用硅胶柱层析(以乙酸乙酯为洗脱液)纯化。得到102mg无色晶体状的目标化合物。IR(cm-1)3424，2926，1683，1608，1548，1452，1170，915，867，699MS(m/z)383(m+-1)，285(BP)，256，231，190，153，127，95，671H-NMR(CDCl3)0.87-1.91(9H，m)，2.41-2.87(3H，m)，3.11-3.27(2H，m)，3.38(2H，m)，3.67和4.48(总1H，各s)，6.91(1H，d)，7.14-7.34(5H，m)，7.46(1H，d)，11.7(1H，s)实施例19(4S)-4-苄基-2-羟基-5-(异奎宁环-2-基)-5-氧代-戊酸(化合物41)的合成在0℃下往上述参考实施例2中得到的化合物(730mg)的二氯甲烷(8.4mL)溶液中加入亚硫酸氢钠(1.76g)的水溶液(6mL)。搅拌1小时后，往所述混合液中加入氰化钠(691mg)，将所得混合液在室温下搅拌14小时。将所述混合液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解于乙醇(10mL)和10％氢氧化钾(5mL)中，将所得混合液回流4小时。真空浓缩后，将所得剩余物用10％HCl调节pH值至2。所述混合液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得产物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝8∶1)纯化。得到311mg无色晶体状的目标化合物。MS(m/z)311(m+)，286，256，242，153，117，91(BP)1H-NMR(CDCl3)1.39-1.82(11H，m)，2.23-3.70(8.5H，m)，4.03-4.38(1H，m)，4.42-4.50(0.5H，m)，7.14-7.31(6H，m)实施例20(4S)-4-苄基-2-甲氧基甲氧基-5-(异奎宁环-2-基)-5-氧代-戊酸(化合物43)的合成在0℃下往上述实施例19中得到的化合物(150mg)的二氯甲烷(8.4mL)溶液中加入二异丙胺(0.24mL)和甲氧基甲基氯(