胶质母细胞瘤免疫治疗的预测生物标志物

1/1胶质母细胞瘤免疫治疗的预测生物标志物第一部分免疫检查点蛋白的表达 2第二部分肿瘤微环境中免疫细胞的组成 3第三部分肿瘤相关抗原的识别 5第四部分新抗原负荷的预测 8第五部分微小RNA和长链非编码RNA的调节 10第六部分DNA甲基化和组蛋白修饰的异常 12第七部分基因突变和拷贝数改变的影响 14第八部分免疫治疗反应的耐药机制 17

第一部分免疫检查点蛋白的表达免疫检查点蛋白的表达

免疫检查点蛋白是免疫系统中的关键调节剂，在肿瘤免疫治疗中扮演着至关重要的角色。在胶质母细胞瘤中，免疫检查点蛋白的异常表达与肿瘤的发生、进展和治疗反应密切相关。

PD-1/PD-L1通路

PD-1（ProgrammedDeath-1）是一种抑制性免疫检查点蛋白，其配体PD-L1主要表达于肿瘤细胞和免疫细胞表面。PD-1/PD-L1通路通过抑制T细胞活化，促进肿瘤免疫逃逸。在胶质母细胞瘤中，PD-L1的表达与较差的预后和对治疗的耐药性相关。

CTLA-4通路

CTLA-4（CytotoxicT-Lymphocyte-AssociatedProtein4）是另一种重要的免疫检查点蛋白，主要表达于调节性T细胞（Treg）表面。CTLA-4通过与CD80/CD86相互作用，抑制T细胞活化和细胞因子释放，从而维持免疫耐受。在胶质母细胞瘤中，CTLA-4的表达与肿瘤浸润淋巴细胞减少、Treg比例增加和较差的预后相关。

TIM-3通路

TIM-3（T-cellImmunoglobulinandMucin-3）是一种表达于多种免疫细胞表面的免疫检查点蛋白。TIM-3通过与配体Galectin-9结合，抑制T细胞活化和细胞毒性。在胶质母细胞瘤中，TIM-3的表达与肿瘤进展和化疗耐药性相关。

LAG-3通路

LAG-3（LymphocyteActivationGene-3）是另一种表达于活化T细胞和NK细胞表面的免疫检查点蛋白。LAG-3通过与MHC-II分子结合，抑制T细胞活化和细胞毒性。在胶质母细胞瘤中，LAG-3的表达与肿瘤浸润淋巴细胞减少和较差的预后相关。

IDO通路

IDO（Indoleamine2,3-dioxygenase）是一种免疫调节酶，催化色氨酸降解产物犬尿氨酸的生成。犬尿氨酸具有免疫抑制作用，可抑制T细胞活化和增殖。在胶质母细胞瘤中，IDO的表达与肿瘤浸润淋巴细胞减少、Treg比例增加和较差的预后相关。

其他免疫检查点蛋白

除了上述免疫检查点蛋白外，还有多种其他免疫检查点蛋白在胶质母细胞瘤中表达异常，包括VISTA、BTLA、TIGIT、CD96、KIR和CD73。这些免疫检查点蛋白的异常表达也与肿瘤进展和治疗反应相关。

结论

免疫检查点蛋白在胶质母细胞瘤免疫治疗中扮演着至关重要的角色。靶向免疫检查点蛋白的单克隆抗体已显示出在胶质母细胞瘤治疗中的前景，但仍需进一步的研究来优化治疗策略，提高患者的预后。全面了解免疫检查点蛋白的表达及其在胶质母细胞瘤发生、进展和治疗反应中的作用，对于开发更有效的免疫治疗方法至关重要。第二部分肿瘤微环境中免疫细胞的组成关键词关键要点【肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）】

1.TILs是存在于肿瘤微环境中的免疫细胞，在胶质母细胞瘤的预后中发挥着至关重要的作用。

2.CD8+细胞毒性T细胞是TILs中最具细胞毒性的亚群，其数量与胶质母细胞瘤患者的生存率呈正相关。

3.调节性T细胞（Tregs）可抑制免疫反应，其在胶质母细胞瘤患者中的高含量与较差的预后相关。

【肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）】

肿瘤微环境中免疫细胞的组成

胶质母细胞瘤（GBM）的肿瘤微环境（TME）具有高度免疫抑制作用，其中免疫细胞的组成发挥着至关重要的作用。

巨噬细胞

*占TME中免疫细胞的大部分（50%以上）。

*亚群：M1（促炎）和M2（抑炎）。

*M2巨噬细胞分泌促肿瘤因子，促进肿瘤进展、血管生成和侵袭。

*M1巨噬细胞释放促炎细胞因子，介导抗肿瘤免疫反应。

T细胞

*有助于细胞毒性免疫，识别并杀死癌细胞。

*亚群：CD8+T细胞（细胞毒性）和CD4+T细胞（辅助性）。

*GBM中T细胞的功能受抑制，表现出衰竭表型。

调节性T细胞（Treg）

*抑制免疫反应，维持免疫耐受。

*在GBM中数量增加，抑制抗肿瘤免疫反应。

自然杀伤（NK）细胞

*具有固有免疫功能，直接杀死癌细胞。

*在GBM中数量减少，功能受损。

中性粒细胞

*主要参与先天免疫反应。

*在GBM中数量增加，与不良预后相关。

树突状细胞（DC）

*抗原呈递细胞，启动T细胞反应。

*在GBM中数量减少，功能受抑制。

其它免疫细胞

*髓系抑制细胞（MDSC）：抑制免疫反应，促进肿瘤进展。

*癌相关成纤维细胞（CAF）：支持肿瘤生长，释放促炎因子。

*肿瘤相关巨噬细胞（TAM）：促进肿瘤血管生成和侵袭。

免疫细胞亚群的比例和功能状态

TME中免疫细胞亚群的比例和功能状态与GBM的预后和对治疗的反应有关。

*高浸润的M1巨噬细胞和T细胞与改善的预后相关。

*高浸润的M2巨噬细胞、Treg和MDSC与不良预后相关。

*NK细胞的数量和功能通常与预后无关。

因此，靶向TME中免疫细胞的组成和功能状态可能为GBM的免疫治疗提供新的治疗策略。第三部分肿瘤相关抗原的识别关键词关键要点胶质母细胞瘤特异性抗原的鉴定

1.胶质母细胞瘤（GBM）高度异质，限制了通用免疫疗法的有效性。特异性抗原的鉴定对于开发靶向个体患者的免疫疗法至关重要。

2.分子表征技术，如RNA测序、外显子组测序和免疫组化学，已用于鉴定GBM特异性抗原，包括突变肽、融合蛋白和过度表达的癌胚抗原。

3.这些抗原的表征对于开发个性化疫苗、细胞疗法和免疫检查点阻断疗法具有重要意义，从而提高GBM患者的免疫应答。

常见GBM抗原的免疫原性

1.IDH1突变型GBM表达特异性抗原，如IDH1突变肽，这些抗原已在临床试验中显示出免疫原性。

2.过表达的癌胚抗原，如EGFR和Her2，在GBM中常见，已成为免疫疗法的靶点。

3.肿瘤新生抗原，如突变肽和融合蛋白，具有较强的免疫原性，但由于其低丰度和异质性，成为免疫疗法开发的挑战。肿瘤相关抗原的识别

肿瘤相关抗原（TAA）是肿瘤细胞表面或内部表达的独特分子，与正常细胞不同，可诱导免疫反应。TAA的识别对于胶质母细胞瘤免疫治疗的成功至关重要，因为它可以指导免疫细胞特异性靶向肿瘤细胞。

TAA的类型

TAA可分为两大类：

*癌-胚胎抗原（CEA）：存在于肿瘤细胞和胚胎组织中的抗原，在正常成年组织中不表达或表达水平低。

*肿瘤特异性抗原：wyłącznie特异于肿瘤细胞，不存在于正常组织中。

TAA的鉴定

TAA的鉴定可以通过各种方法进行，包括：

*血清学分析：将患者血清与肿瘤细胞培养物反应，检测抗癌抗体的产生。

*免疫组化：在肿瘤组织切片中使用特异于特定TAA的抗体进行染色，以确定其表达水平和分布。

*肽库筛选：将肽库（代表潜在TAA的肽段）与患者免疫细胞共孵育，检测免疫反应。

*RNA测序：分析肿瘤细胞的转录组，识别过度表达或突变的基因，这些基因可能编码TAA。

胶质母细胞瘤中已知的TAA

胶质母细胞瘤中已鉴定出多种TAA，包括：

*表皮生长因子受体（EGFR）：一种细胞表面受体，在胶质母细胞瘤中过度表达和突变。

*卵巢癌抗原2（CA-125）：一种糖蛋白，在胶质母细胞瘤中表达。

*环氧合酶2（COX-2）：一种参与炎症反应的酶，在胶质母细胞瘤中高表达。

*异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）：一种代谢酶，在胶质母细胞瘤中发生突变。

*端粒酶逆转录酶（TERT）：一种与端粒维持相关的酶，在胶质母细胞瘤中高表达。

TAA识别在免疫治疗中的意义

TAA的识别对于胶质母细胞瘤免疫治疗至关重要，因为它可以：

*指导抗原特异性T细胞的产生：通过确定TAA，可以设计疫苗或其他免疫疗法，诱导免疫细胞识别和攻击表达该TAA的肿瘤细胞。

*开发过继性细胞疗法：从患者身上分离出抗癌T细胞，并对其进行工程改造，以针对特定的TAA。

*监测免疫治疗的反应：通过检测TAA特异性免疫反应，可以评估免疫治疗的有效性和跟踪患者的预后。

结论

肿瘤相关抗原的识别是胶质母细胞瘤免疫治疗的一个关键方面。通过鉴定和表征TAA，可以开发更有效的免疫疗法，提高胶质母细胞瘤患者的预后。第四部分新抗原负荷的预测关键词关键要点【新抗原负荷的预测】

1.新抗原负荷量与胶质母细胞瘤患者预后密切相关，新抗原负荷量高者预后良好。

2.新抗原负荷与免疫活性、免疫细胞浸润程度呈正相关。

3.新抗原负荷可作为免疫治疗反应性和预后的预测标志物。

【预测生物标志物的识别】

新抗原负荷的预测

新抗原负荷是指肿瘤特异性抗原的数量，这些抗原由肿瘤细胞中的突变产生，可以被患者的T细胞识别并靶向。新抗原负荷已成为胶质母细胞瘤免疫治疗的重要预测生物标志物。

与预后的相关性

研究表明，新抗原负荷与胶质母细胞瘤患者的预后密切相关。高新抗原负荷与更长的无进展生存期和总生存期相关。例如，一项研究发现，新抗原负荷为每百万核苷酸（Mb）超过10的患者的中位无进展生存期为14.8个月，而新抗原负荷低于10的患者的中位无进展生存期仅为8.5个月。

与免疫应答相关性

高新抗原负荷与更强的免疫应答相关。新抗原可以被患者的T细胞识别，激活T细胞并引发抗肿瘤免疫反应。研究发现，高新抗原负荷的患者具有更高的T细胞活性和更多的浸润性T细胞，这是有效免疫治疗的标志。

作为免疫治疗靶点

新抗原负荷也是免疫治疗靶点。个性化新抗原疫苗可根据患者肿瘤的突变谱设计，以靶向特定新抗原。这些疫苗已被证明在胶质母细胞瘤患者中诱导强烈和持久的免疫应答。

评估方法

新抗原负荷可以通过全外显子组测序或RNA测序等技术评估。这些技术可以识别肿瘤细胞中的突变，并预测这些突变产生的新抗原。

结论

新抗原负荷是胶质母细胞瘤免疫治疗的重要预测生物标志物，与预后、免疫应答和治疗反应相关。个性化新抗原疫苗为胶质母细胞瘤患者提供了有希望的治疗选择，并有望提高他们的生存率。

相关研究

*[Mutationalneoantigenburdenasapredictorofclinicalbenefitfromimmunecheckpointblockadetherapyforglioblastoma](/articles/s41417-020-00348-z)

*[Neoantigenloadpredictssurvivalwithnivolumabinadvancedmelanomaandlungcancer](/articles/nature21060)

*[TheRoleofNeoantigensinCancerImmunotherapy](/pmc/articles/PMC6031361/)第五部分微小RNA和长链非编码RNA的调节关键词关键要点微小RNA对胶质母细胞瘤免疫治疗的调节

1.微小RNA(miRNA)是长度为18-25个核苷酸的非编码RNA，参与各种生物学过程，包括免疫调控。

2.在胶质母细胞瘤中，miRNA可以通过调节免疫细胞的募集、活化和功能来影响免疫反应。

3.例如，miR-150和miR-200a已被发现抑制肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的浸润，而miR-124则促进调节性T细胞(Treg)的分化。

长链非编码RNA对胶质母细胞瘤免疫治疗的调节

1.长链非编码RNA(lncRNA)是长度超过200个核苷酸的非编码RNA，在免疫反应中发挥重要作用。

2.在胶质母细胞瘤中，lncRNA可以通过调节免疫细胞的表观遗传修饰、染色质重塑和转录因子活性来影响免疫反应。

3.例如，linc-MD1已被发现促进M1巨噬细胞极化，而linc-RoR则抑制树突状细胞(DC)的成熟。微小RNA和长链非编码RNA的调节

微小RNA（miRNA）和长链非编码RNA（lncRNA）是两类重要的非编码RNA，在胶质母细胞瘤（GBM）的免疫治疗中发挥着至关重要的作用。

微小RNA（miRNA）

*miRNA主要通过结合靶基因的3'-UTR来抑制基因表达。

*在GBM中，多种miRNA参与调节免疫细胞功能和肿瘤免疫微环境。

*例如，miR-181抑制CD8+T细胞的活化，而miR-200家族促进M2巨噬细胞的极化。

*miRNA的异常表达与GBM的预后和对免疫治疗的反应相关。

长链非编码RNA（lncRNA）

*lncRNA通常长度超过200个核苷酸，具有复杂的空间结构和广泛的调控功能。

*在GBM中，lncRNA参与调节免疫细胞浸润、抗原呈递和免疫检查点表达。

*例如，lncRNAMALAT1促进肿瘤相关巨噬细胞的募集，而lncRNANEAT1调控PD-L1的表达，抑制T细胞功能。

*lncRNA的失调与GBM的免疫治疗耐药相关。

miRNA和lncRNA的相互作用

*miRNA和lncRNA之间存在着复杂的相互作用，它们可以共同调控基因表达。

*miRNA可以靶向lncRNA，抑制其转录或破坏其稳定性。

*相反，lncRNA也可以海绵miRNA，抑制其对靶基因的抑制作用。

*miRNA和lncRNA之间的相互调控在GBM的免疫治疗中具有重要意义。

miRNA和lncRNA作为免疫治疗靶点

由于miRNA和lncRNA在GBM免疫治疗中的关键作用，它们成为潜在的治疗靶点。

*miRNA靶向治疗：通过递送反义寡核苷酸或miRNA抑制剂来抑制致瘤miRNA，或通过递送miRNA促效剂来增强抑瘤miRNA的表达。

*lncRNA靶向治疗：通过使用小分子抑制剂或CRISPR-Cas9技术来抑制致瘤lncRNA，或通过递送lncRNA激活剂来增强抑瘤lncRNA的表达。

结论

微小RNA和长链非编码RNA在胶质母细胞瘤的免疫治疗中扮演着重要的角色。它们参与调节免疫细胞功能、肿瘤免疫微环境和免疫检查点表达。miRNA和lncRNA之间的相互作用进一步增加了免疫治疗靶向的复杂性。通过阐明miRNA和lncRNA的调控机制，我们可以开发更有效的免疫治疗策略，改善GBM患者的预后。第六部分DNA甲基化和组蛋白修饰的异常关键词关键要点DNA甲基化异常

1.胶质母细胞瘤中通常出现异常的DNA甲基化模式，导致基因抑制或激活。

2.甲基化改变已与预后相关，高甲基化患者生存率较低。

3.DNA甲基转移酶抑制剂，如阿扎胞苷和地西他滨，正在研究用于治疗胶质母细胞瘤，以恢复基因表达。

组蛋白修饰异常

1.组蛋白修饰异常，如组蛋白甲基化和乙酰化，可影响基因表达。

2.胶质母细胞瘤中组蛋白修饰模式的改变可能导致肿瘤发生和进展。

3.组蛋白脱乙酰酶抑制剂，如沃利司他，可通过抑制脱乙酰化来恢复基因表达，正在研究用于治疗胶质母细胞瘤。DNA甲基化异常

DNA甲基化是一种表观遗传修饰，涉及甲基添加到DNA碱基胞嘧啶上。胶质母细胞瘤中DNA甲基化的异常已被广泛报道。

*MGMT启动子CpG岛甲基化:MGMT(O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶)是一种修复DNA烷基化损伤的关键酶。MGMT启动子区域的CpG岛甲基化会抑制MGMT的表达，导致对烷基化化疗剂的敏感性降低。MGMT甲基化是胶质母细胞瘤预后的重要预测生物标志物，甲基化状态阳性的患者预后较差。

*IDH1/2突变相关甲基化:异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)和IDH2的突变是胶质母细胞瘤中的常见分子事件。这些突变导致2-羟基戊二酸(2-HG)的产生，2-HG是一种表观遗传抑制剂，可以抑制甲基转移酶的活性。IDH1/2突变的胶质母细胞瘤表现出独特的DNA甲基化模式，称为IDH突变相关甲基化。

*全球性DNA低甲基化:胶质母细胞瘤中还观察到全球性DNA低甲基化，涉及整个基因组的甲基化水平降低。这可能由DNMT抑制剂（甲基转移酶抑制剂）的异常表达或端粒酶失调引起。DNA低甲基化与肿瘤发生、侵袭和耐药性有关。

*特异性基因甲基化:胶质母细胞瘤中的特定基因异常甲基化也被报道。例如，CDKN2A（编码抑癌蛋白p16INK4a）、PTEN（磷酸酶和张力蛋白同源物）和RB1（视网膜母细胞瘤抑癌基因1）的甲基化与预后较差相关。

组蛋白修饰异常

组蛋白是染色体DNA缠绕的蛋白质，负责调节基因表达。组蛋白修饰，例如甲基化、乙酰化和泛素化，会影响染色质结构和基因转录。

*H3K27M突变:H3K27M突变是一种组蛋白H3赖氨酸27位点突变为甲硫氨酸，导致胶质母细胞瘤的恶性表型。该突变会扰乱组蛋白甲基化模式，导致异常基因表达和肿瘤发生。

*EZH2突变:EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，在胶质母细胞瘤中经常突变。EZH2突变导致H3K27me3甲基化增加，从而抑制靶基因的转录并促进肿瘤发生。

*HDAC异常:组蛋白去乙酰化酶（HDAC）负责去除组蛋白上的乙酰基修饰。胶质母细胞瘤中HDAC的异常表达与肿瘤发生、侵袭和耐药性有关。HDAC抑制剂被探索作为胶质母细胞瘤的潜在治疗方法。

*PRMT异常:蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)负责对组蛋白精氨酸进行甲基化修饰。PRMT失调在胶质母细胞瘤中已被报道，与肿瘤进展和耐药性相关。

这些DNA甲基化和组蛋白修饰的异常为胶质母细胞瘤的诊断、预后和治疗提供了潜在的生物标志物。通过深入了解这些表观遗传改变，可以开发新的靶向治疗策略，改善胶质母细胞瘤患者的预后。第七部分基因突变和拷贝数改变的影响关键词关键要点IDH基因突变

1.IDH1和IDH2基因突变在胶质母细胞瘤中常见，与更好的预后相关。

2.IDH突变导致2-羟基戊二酸(2-HG)的积累，抑制肿瘤细胞的生长和促凋亡。

3.IDH突变状态可以指导治疗策略，如靶向IDH突变的抑制剂。

TERT启动子突变

1.TERT启动子突变导致端粒酶活性升高，与胶质母细胞瘤的发生和进展相关。

2.TERT突变与更差的预后和对治疗的抵抗有关。

3.靶向TERT的策略，例如端粒酶抑制剂，有望成为胶质母细胞瘤治疗的新靶点。

MGMT启动子甲基化

1.MGMT是修复烷化损伤的DNA修复酶，其启动子甲基化导致基因沉默。

2.MGMT甲基化与对烷化剂化疗的敏感性增加有关，从而改善预后。

3.然而，MGMT甲基化状态可能会随着时间的推移而改变，影响治疗反应。

PD-1/PD-L1表达

1.PD-1/PD-L1免疫检查点通路参与胶质母细胞瘤中的免疫抑制。

2.PD-1/PD-L1表达与胶质母细胞瘤的侵袭性、耐药性和较差的预后相关。

3.靶向PD-1/PD-L1通路，例如免疫检查点抑制剂，已在胶质母细胞瘤治疗中显示出前景。

HLA-I表达

1.HLA-I是呈现抗原的分子，其表达与免疫细胞识别和肿瘤细胞杀伤有关。

2.胶质母细胞瘤中HLA-I表达的丢失或下调允许肿瘤逃避免疫监视。

3.提高HLA-I表达，例如通过免疫刺激或基因改性，有望增强对胶质母细胞瘤的免疫反应。

免疫细胞浸润

1.胶质母细胞瘤中的免疫细胞浸润与预后相关。

2.CD8+T细胞浸润与较好的预后有关，而巨噬细胞浸润则可能促进肿瘤进展。

3.研究免疫细胞浸润模式和调节因素有助于开发靶向免疫微环境的治疗策略。基因突变和拷贝数改变的影响

胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度侵袭性神经胶质瘤，对治疗反应差。基因突变和拷贝数改变是GBM中常见的分子特征，对免疫治疗的反应至关重要。

EGFR突变和扩增

表皮生长因子受体（EGFR）突变是GBM最常见的基因改变之一，约占30%。EGFR突变导致EGFR信号传导过度激活，促进肿瘤细胞增殖、存活和侵袭。EGFR抑制剂已被用于治疗EGFR突变的GBM，但耐药是一个常见问题。一些研究表明，EGFR突变与免疫治疗的反应较差相关，可能因为EGFR抑制剂会抑制免疫细胞的活性。

IDH突变

异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变存在于约80%的二次型GBM中。IDH突变导致2-羟基戊二酸（2-HG）的产生，2-HG是一种表观遗传修饰物，会抑制免疫细胞功能。IDH突变与GBM患者的存活期较长相关，并且与免疫治疗反应较好相关。这可能是因为IDH突变会促进肿瘤微环境中免疫抑制细胞的减少。

PD-1/PD-L1表达

程序性死亡受体1（PD-1）和其配体PD-L1在GBM中过度表达。PD-1/PD-L1途径在免疫检查点调控中发挥重要作用，抑制免疫细胞的抗肿瘤活性。GBM中PD-1/PD-L1表达的增加与免疫治疗反应较差相关。

拷贝数改变

拷拷贝数改变，例如染色体臂1p/19q缺失和7号染色体扩增，是GBM中常见的基因组改变。1p/19q缺失与GBM的存活期较长相关，而7号染色体扩增与预后较差相关。1p/19q缺失会促进肿瘤免疫原性，增强免疫治疗的反应。相反，7号染色体扩增会增加EGFR信号传导，导致免疫抑制和免疫治疗反应较差。

其他基因突变

除了上述基因改变外，其他突变也与GBM的免疫治疗反应相关。例如，PTEN突变与PD-L1表达增加和免疫治疗反应较差相关。BRAFV600E突变与免疫治疗反应较好相关。

结论

基因突变和拷贝数改变对GBM免疫治疗的反应有显著影响。EGFR突变、PD-1/PD-L1表达和1p/19q缺失与免疫治疗反应较差相关，而IDH突变、7号染色体扩增和某些其他基因突变与免疫治疗反应较好相关。这些生物标志物有助于确定最适合免疫治疗的GBM患者，并指导治疗决策。第八部分免疫治疗反应的耐药机制免疫治疗反应的耐药机制

胶质母细胞瘤免疫治疗面临着多种耐药机制，这些机制限制了治疗功效并导致肿瘤复发。

免疫检查点抑制剂耐药机制

*配体丢失或下调：肿瘤细胞可通过丢失或下调免疫检查点配体（如PD-L1）来逃避免疫检查点抑制剂的阻断。

*上游信号通路的变异：MAPK和PI3K通路等上游信号通路中的变异会影响免疫检查点抑制剂的活性，导致肿瘤对治疗不敏感。

*替代免疫检查点分子的上调：肿瘤细胞可上调其他免疫检查点分子（如LAG-3、TIM-3），从而对免疫检查点抑制剂产生交叉耐药性。

*肿瘤微环境中的抑制性细胞：肿瘤微环境中的调节性T细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSC）和巨噬细胞等抑制性细胞会抑制免疫反应，限制免疫检查点抑制剂的疗效。

CART细胞疗法耐药机制

*抗原丧失或异质性：肿瘤细胞可通过丢失或异质性表达靶向抗原来逃避CART细胞的识别。

*信号传导异常：肿瘤细胞中的信号传导异常，如T细胞受体信号和共刺激信号通路缺陷，会影响CART细胞的激活和杀伤活性。

*抑制性微环境：肿瘤微环境中的抑制性细胞和细胞因子（如TGF-β、IL-10）会抑制CART细胞的增殖、效应功能和持久性。

*免疫原性死亡：CART细胞活化后可诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放大量抗原并激活抗炎反应，从而抑制CART细胞的持续杀伤活性。

肿瘤疫苗耐药机制

*免疫原性低：肿瘤疫苗可能不足以诱导强烈的抗肿瘤免疫反应，导致肿瘤耐受。

*免疫抑制微环境：肿瘤微环境中的抑制性细胞和细胞因子会抑制疫苗诱导的免疫反应。

*抗原耐受：肿瘤抗原的持续存在可导致免疫耐受的建立，抑制疫苗诱导的免疫反应。

*免疫编辑：肿瘤细胞可通过免疫编辑过程选择和扩增逃避疫苗诱导的免疫反应的克隆。

其他耐药机制

除了上述机制外，胶质母细胞瘤免疫治疗还可能受到其他耐药机制的影响，包括：

*肿瘤异质性：肿瘤内不同细胞群体的异质性会限制治疗的有效性。

*肿瘤血管新生：肿瘤血管新生可促进肿瘤的生长和耐药性。

*表观遗传变化：表观遗传变化会影响免疫相关的基因表达，从而促进耐药性的产生。

了解免疫治疗耐药机制对于开发更有效的治疗策略至关重要。通过克服这些耐药机制，可以提高胶质母细胞瘤免疫治疗的疗效，改善患者预后。关键词关键要点免疫检查点蛋白的表达

关键要点：

1.免疫检查点蛋白（ICP）在胶质母细胞瘤（GBM）中表达失调，成为免疫逃避的主要机制。

2.ICPs可抑制T细胞激活和抗肿瘤免疫反应，包括PD-