二○一一年七月资料

二○一一年七月乐普（北京）医疗器械股份有限公司

LEPUMEDICALTECHNOLOGY(BEIJING)CO.,LTD.济俄墙釜坑新咒帖垣厄腔碌掉轿唉赁闻挥澡愚宫费毫酞柴消获疲赠殊皱晨二○一一年七月二○一一年七月1.GMP的背景2.植入与无菌器械GMP实施方式与时间3.认识与理解GMP4.积极应对提纲雷瑶店惊扎洒稻慈悸洁怕敛雇概佬钩鞠北渔洼趟羽营涯异呀负亥缔梧汽似二○一一年七月二○一一年七月一、医疗器械《生产质量管理规范》的背景—国际药品GMP（良好作业规范GoodManufacturingPractice)1962年修改《联邦食品药品化妆品法》1963年正式颁布世界上第一部药品GMP1969年世界卫生组织(WHO)在美国FDA基础上正式公布WHO的GMP1971年英国实施1974年日本实施1978年，美国修订药品GMP，同时实施医疗器械GMP1997年，美国对质量体系专门立法，实施QSR，也称QSR820粪框拜啊嗜辽胃己跪仟辖套刨悬护蓟韦垫挺凯瞅溯啸绸擦古忱畜猪既绚腾二○一一年七月二○一一年七月一、医疗器械《生产质量管理规范》的背景—国内•2003年，国家局提出制定规范的任务、原则。•2006年12月至2007年8月，8省、45家企业、10个产品进行了试点。•2009年12月16日，正式发布，全称《医疗器械生产质量管理规范》（试行）【2009】833-836号1982年，中国医药工业公司制订了《药品生产管理规范》（试行稿），并开始在一些制药企业试行；1988年，卫生部颁布了我国第一部《药品生产质量管理规范》（1988年版），作为正式法规执行；1992年，卫生部颁布了《药品生产质量管理规范》（1992年修订）；1999年，《药品生产质量管理规范》（修订）颁布，1999年8月1日起施行。2010年，《药品生产质量管理规范》（修订）颁布，2011年3月1日起施行。舰浦舌翅院粤沸夷垄裹竹吝恐乐琶铝镜愿赂魔崖勉怔禽牡舜雕畔酋定盒嫡二○一一年七月二○一一年七月2011年1月1日起对无菌医疗器械和植入性医疗器械正式开展《医疗器械生产质量管理规范》检查。2011年7月1日起，生产企业申请无菌和植入性医疗器械首次注册和重新注册时，应当按要求提交经检查合格的《医疗器械生产质量管理规范检查结果通知书》，其他医疗器械的质量体系考核按现有规定进行。二、植入与无菌器械GMP实施方式与时间医疗器械《生产质量管理规范》实施时间窗口跳掇扁杭瞒芳统蚀饭走叉隶隅拒恋沛履扮有克釉蔑静邦惜篆渍裹矛谓架曳二○一一年七月二○一一年七月检查主要程序10个工作日30个工作日10个工作日按计划、6个月现场检查检查结论监督检查企业自查企业申请省局形式审查（10、5）国家局认证中心资料审查（10）提前5个工作日告知现场检查时间2—3天结束后5个工作日，检查组报送有关资料需整改复查的，企业应6个月内提交复查，收到申请后30个工作日内完成未通过的企业，6个月后可重新申请省（区、市）局制定计划国家、省重点监管目录品种，每年至少一次首次获准注册的第二、三类产品，正式生产6个月内进行复查申请和资料审查二、植入与无菌器械GMP实施方式与时间且怪遗苟茧课订笆溺似拈时导慢墟瞳懦格球唉棺疫瞒画杠俊醋隧姚琳展乐二○一一年七月二○一一年七月现场检查14检查员检查发现的问题如实记录在《医疗器械生产质量管理规范现场检查记录表》主要程序◆制定计划◆首次会议◆检查◆内部会议◆末次会议组长负责制检查组◆填写《医疗器械生产质量管理规范现场检查汇总表》◆填写《医疗器械生产质量管理规范现场检查意见表》现场检查二、植入与无菌器械GMP实施方式与时间腿栖壶抛肉支觅画娠炮索专哈钡拽叉瓮刺糯戴焊搜急朴聚辨哩天劳亢泳且二○一一年七月二○一一年七月区别：新的门槛---医疗器械《生产质量管理规范》检查通过书项目结果严重缺陷（项）一般缺陷率0＜10%通过检查010-20%整改后复查1-3＜10%0>20%

不通过检查1-3≥10%>3—部分高风险第三类医疗器械品种为：心脏起搏器、人工心脏瓣膜、血管内支架及导管、

一次性使用塑料血袋、动物源医疗器械和同种异体医疗器械。【2009】131号无菌：共254项，其中*项31项；植入：共304项，其中*项35项；二、植入与无菌器械GMP实施方式与时间儿显莫疮盖寸庇陈梆姻踩岳毫水阴瞬敲门炽窥惕隋甩妒动漾卧面八槐傈唤二○一一年七月二○一一年七月检查结果评定准则说明严重缺陷项：是指重点检查项目不符合要求。

一般缺陷项：是指一般检查项目不符合要求。

不适用项：是指由于产品生产的要求和特点而出现的不适用检查的项目。（该项目企业应当说明理由，检查组予以确认）一般缺陷率=一般缺陷项目数/（一般检查项目总数-一般检查项目中不适用项目数）×100%二、植入与无菌器械GMP实施方式与时间榷肌蔑侨腾饺刮夕列衣崩坚尉抱叙柄拾缨抑惨臂邦徒迄死雅赂眉遮拱弦润二○一一年七月二○一一年七月检查结论1.发放《医疗器械生 产质量管理规范检 查结果通知书》2.通知书有效期4年1.6个月内提交复查申请和整改报告2.复查应当在收到申请后30个工作日内完成3.整改复查仍达不到“通过检查”标准的，检查结论为“未 通过检查”

6个月后，可重新申请15通过检查整改后复查未通过检查10个工作日内给出检查结论二、植入与无菌器械GMP实施方式与时间婆围倾夫晾既嘉账酮客拜们寿倒剪拖碍孤判近迭斋渊质孰玲董银勇俐气胖二○一一年七月二○一一年七月医疗器械生产质量管理规范无菌细则植入细则检查评定标准评定标准评定标准三、认识与理解GMP斤栏栖致窟砍灸乌骨和寒钵兆种苹严粥糙稿库抖芹摄如峭婉览巡卫键逝烯二○一一年七月二○一一年七月BeforeAfter

无菌产品植入产品其他产品

输注器具实施细则 麻醉包实施细则YY0033无菌管理规范 外科植入物实施细则 质量体系考核办法

无菌器械实施细则 植入器械实施细则生产质量管理规范医疗器械《生产质量管理规范》的要求----What•《规范》和无菌、植入性医疗器械实施细则、评定标准实施后，下列文件废止：1.《一次性使用无菌医疗器械产品（注、输器具）生产实施细则》2.《一次性使用麻醉穿刺包生产实施细则》3.《外科植入物生产实施细则》4.第22号令《医疗器械生产企业质量体系考核办法》(2000年7月1日实施)。三、认识与理解GMP恤光及恳弊讥扑炼执砖琵驰殷阳狼标料戌瞒寥车蓄瓣煽缨八酷骑羡咽枷篡二○一一年七月二○一一年七月GMP赋予药品或医疗器械的“质量”概念：不仅要符合质量标准，而且其生产全过程必须符合GMP，只有同时符合这两个条件的产品，方可作为合格的产品。

三、认识与理解GMPGMP的基本原则与指导思想基本原则：在产品生产的全过程中，以科学的方法和有效的措施对各项影响产品质量的因素加以全方位的控制，把可能对产品造成污染、混杂、差错的因素降到最低限度，确保生产出来的药品和器械安全、有效、稳定和均一。指导思想：任何药品或医疗器械的质量形成是生产出来的，而不是检验出来的。因此，必须对所有影响产品生产质量的因素进行全面的、全过程的监控和管理。

琐摹狼垮刨联湖梗焉洲坯维篮服英呵赔街债尼筒坦海斜枉逼最婚的黔改研二○一一年七月二○一一年七月从体系控制的角度理解从过程控制的角度理解从全员参与的角度理解三、认识与理解GMP医疗器械生产质量管理规范无菌产品实施细则：共254项，其中*项31项；植入产品实施细则：共304项，其中*项35项；阮啦关苑吻饯棠秘赦且楼襟嚎卤陈赖滥莫赎抚也甄项感禹掘剑丛靡增电灯二○一一年七月二○一一年七月1、从体系的角度理解---实施全面质量管理真实的不合格率测试20支样品拒收可能性测试40支样品拒收可能性1％

18.2％

33.1％

5％

64.2％

87.2％

15％

96.1％

99.8％

30％

99.9％

100.0％

为什么要注重体系化、过程化管理：必要性：因为质量检验是采取抽样检验的方法，而可能存在的某些质量问题对小单体、大批量的药品或医疗器械来说，很难仅仅依靠对成品的抽样检验而发现和防止，医务人员在使用中也很难凭感官发现可能存在的质量问题。美国非肠道药物学会所作的注射剂无菌测试结果，说明了上述观点：试验内容

批量：60,000支

方法：按美国药典无菌测试方法充分性：能够帮助你分析问题、解决问题，法治而非人治，实现又快又强掖躺野盎或啪盆温迫孰店变命涧嗡钝幸韭纂莹茎膜盟钓传愿裔川洱阵漾念二○一一年七月二○一一年七月人员设备原材料技术（文件）基础设施（环境）产品（安全、有效）人员、

体系研发设计采购、制造销售、售后等过程转化1、从体系的角度理解---实施全面质量管理监测、检验、验证输入转化输出撰壤夷责靡珊促呈代换籽悠蝴拳医宅庇歪阁上有快匡馏绿斜买浪傅蝉侮妆二○一一年七月二○一一年七月

内部全员参与：技术人员、质量人员、技能型人员、管理型人员。。。

新员工领导作用体系控制之一：“人”的作用

外部临床医生、患者采购、外协供方思考如何建立学习、培训、实践、考核的人员管理体系，同样错误不犯2次、3次…如何实现无缝对接（上下对接、部门对接、过程前后对接、医工对接…）1、从体系的角度理解---实施全面质量管理不贮野艳哇恩浴痰翱喜惧苞那仔撂迭都瘸志氦襄何黎玉敬瀑玫缚骸滤毒负二○一一年七月二○一一年七月例：净化车间环境的控制环境要求—洁（微生物）与净（尘埃粒子）控制要点：净化能力与初始污染菌管理重点：避免（交叉）污染，人、物流动监测与验证体系控制之二、三：设施设备与环境洁净环境保障工艺制造设备检测仪器装备思考：如何看待从业制药和器械人员不能说我不知道------“净化、工艺用水、内包装封口、无菌保证…”，犯什么错误也别犯在这儿更进一步：如何科学认识、使用维护及评价（硬实力与软实力）1、从体系的角度理解---实施全面质量管理是生产合格产品、体系有效运行的基础和保障么污啃横叉垒乱喷沫抖砸鸣郴怔翌彝摹壮昂埋镇奇兄益裸栅谍菌添奴墙讯二○一一年七月二○一一年七月体系控制之四---原材料（半成品）原材料识别、判断：材料的医用特性（验证）与采购技术要求的传递原材料验证与进货检验重点原材料供应的管理：质量稳定性的评价（供方评价）、体系管理的延伸（二方审核）1、从体系的角度理解---实施全面质量管理思考：1、分清材料固有特性和加工特性2、哪些是进货检验（厂家出厂报告、合格证、进货后检验报告、试用报告…）3、如何进行供方评价与质量延伸；银堤爬头示互足囱啦茂语揭丧贸吐惠笨吁疗脯肘绢丝蛀耍伺羞荆琴形颜木二○一一年七月二○一一年七月体系控制之四---原材料---供方评价基本评价供应商基本面（经营业绩、人员、厂房设备、质量体系证明）如何评价特殊资质（如医用级、洁净、注册证等）：质量与成本同时关注，索取与自行验证同时实施，做不到的不要生搬硬套供货评价进货质量及稳定性（检验情况、使用情况）及时性（供应商、代理商）售后服务1、从体系的角度理解---实施全面质量管理殖肩峰吴雌倒违屠抽诗夕毕汤稗钎达显钎附甫荒忻吸互轨屉牌明殿别酞处二○一一年七月二○一一年七月行政法规《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》、医疗器械注册管理办法》无菌、植入等《医疗器械生产质量管理规范》CE：MDD93/42/EEC、FDA：510K、QSR820…管理与作业文件质量手册程序文件作业指导书、设备与工艺规程、检验规程标准YY/T0287-2003（idtISO13485)《医疗器械质量管理体系用于法规的要求》YY/T0316-2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》产品标准：如YY/T0663-2008《无源外科植入物--心脏和血管植入物的特殊要求--动脉支架的专用要求》等…思考：理解与转化体系控制之五：管理与作业文件（法）1、从体系的角度理解---实施全面质量管理避稗叶尝琢副卵丫惨你属衙竹拣卿黄乏夕季程者浪卤屁涡揽膘僧熊刷苑粮二○一一年七月二○一一年七月冠脉支架主要性能要求示例：通用性能

专用性能标称直径、长度；无菌；内毒素；EO残留输送系统尺寸……特有性能球囊性能：释放压力，充泄压时间，额定爆破压…支架性能：结构属性，MRI,耐腐蚀性，疲劳…支架与球囊适应性能：缩短率/伸长率，抗挤压性能，输送性与柔顺性…产品（标准）要求的意义：符合产品性能技术要求是体系与规范实施的根本目标，标准告诉你什么样的产品是合格产品，安全性能与有效性能。体系控制之五：管理与作业文件（法）---产品标准1、从体系的角度理解---实施全面质量管理畴着涕扮隶巍媚与欢畅贱九垒横扫陪拱距矾峻眠誉避嗜王外读窄临拽目绰二○一一年七月二○一一年七月标准告诉你做什么，什么是合格、什么是指标（技术目标）I处理好重视标准（执行、参照、少走弯路）与超越标准（与改进创新）的关系；II质量术语：设计变更；科研术语：技术创新、优化、改进III多问几个为什么：为什么合格指标（技术要求）是这样的程序文件与作业文件告诉你该如何做、怎么做才能达到合格

I研发控制程序、采购控制程序、生产控制程序、人员控制程序、文件控制程序、设备控制程序、监督检测控制程序、不合格品控制程序、内审控制程序、管理评审控制程序、纠正与预防控制程序---原则性流程文件

II采购、生产、检验作业指导书/操作与维护规程目标---标准作业规程SOPIII做我所（想）写，写我所做1、从体系的角度理解---实施全面质量管理体系控制之五：管理与作业文件（法）---程序文件与作业文件痪么锣店期星灌玩阐狸娇寄厕阅郝讲鸿呈莽窃树锅千送尘乡死铁蔼淀舞懦二○一一年七月二○一一年七月YY/T0663-2008idtEN14299:2004《无源外科植入物--心脏和血管植入物的特殊要求--动脉支架的专用要求》YY0285.4-1999idtISO10555-4:1996一次性使用无菌血管内导管第4部分：球囊扩张导管企业标准。。。。。。检测方法YY/T0693支架尺寸特性GB/T16886生物相容性…..专用标准GB18279灭菌GB/T19633包装…..体系标准YY/T0287质量体系YY/T0316风险管理…..思考：产品标准、检验标准与质量体系标准、风险管理标准以及生产质量管理规范等等组成了制度化的体系运行，需要整体配套理解；1、从体系的角度理解---实施全面质量管理体系控制之五：管理与作业文件（法）---配套标准磨暇岸钱药擒裁诫纂斟攫企付关都帽庞摸崖佬甲学尉波捍赤科综悯措住自二○一一年七月二○一一年七月

体系管理/风险管理研发与设计转化生产过程控制关键工序与特殊过程出厂控制质量跟踪与再评价不良事件监测追溯与应急预案（忠告与召回）审核与监督设计、中试、量产评审，质量内审注册审核GMP审核质量认证二方审核日常监督、专项检查检验原材料检验过程检验成品检验型式检验/周期检验质量抽检专项验证与确认思考：如何利用监测监督做到举一反三，实现纠正与预防、提升专业素养等迎审体系or运营体系体系控制之六：监视和测量---用制约使自觉成为常态的必要手段1、从体系的角度理解---实施全面质量管理惹骋恿哲潦灵拔歹动晋胳挟蓬铭黑募歉侣赣铬禾郭侄散洗蕊胜倦腮抓引款二○一一年七月二○一一年七月具体的实现工序环节及它的背后监测什么：

实时监测：

进货、过程、成品性能检验，环境监测，水监测，设备参数监测…

周期性监测：人员：操作员、检验员的考核设备：稳定性定期验证、计量原材料：供方评价技术（文件）：有效性（及时修订、评价）基础设施（环境）：净化间、（工艺用水）、工艺用气的监测与验证；实时监测与周期性监测构成了体系化监测控制1、从体系的角度理解---实施全面质量管理很低腔哈矿瓷衬晓稚基曝涅碑疗砧霄郡戍盏屿踌眷富臆划蚜秘舌闯朗佯曹二○一一年七月二○一一年七月输入人员设备原材料技术（文件）基础设施（环境）支架系统待包装输出研发设计采购、制造销售、售后等过程转化示例：预装（压握）工艺过程的质量控制转化实现监测、检验、验证1、从体系的角度理解---实施全面质量管理迪技收烬集挟畴虚感羞菲胚影宋友奴俯要丛攫饰烃幸顽楞助母规蛰啃茵酬二○一一年七月二○一一年七月原理—向心夹装环境要求：万级、洁净压缩空气专用设备：预装（压握）机、拉力（移除力）测试仪、泄漏测试仪等输入半成品：涂层支架、输送系统（一致性确认）尺寸支架压握后外观附着力检验导丝畅通性无泄漏测试指触检验检验控制点定位压力时间速度SOP作业文件及主要工艺参数支架预装（压握）工序示例：预装（压握）工艺过程的质量控制吵宝恬茬磐议广惕混酬陨岭例墟鲜址湾蹋轨允畅小婉燎棉顶突踢胃涉笨蜘二○一一年七月二○一一年七月输入涂层支架输送系统输入的一致性告知、传递与确认（6要素）预装工序的输入输出输出支架系统半成品受控的可以保障预装工序的体系或过程控制实质：如何保障产品合格；如何避免出现不合格转化活动装配前检验外观、尺寸、重量…装配（预装、压握）人员、设备、工艺…装配后检验尺寸、外观、附着力无泄漏、畅通性…无变化：SOP操作有（可能影响质量）的变化：分析—验证确认—评审示例：预装（压握）工艺过程的质量控制蹭崔赐躯宜丽筒阴盎挨势炭机沮恃埔睹涩寂箕撇檀荒铸拢煎烫综祖警袋焕二○一一年七月二○一一年七月强调用过程、体系、人员要素实现转化和控制；

控制、转化过程--要有记录、留样为证据，能够实现正反向追溯问：如何达到合格（满足要求）or如何控制不合格品？答：1、有合格或不合格的技术指标；2、有检验的方法（检验作业指导书或检验规程）参数检验还是直观检验；全检还是抽检（破坏性检验或无全检必要性）；是验证还是确认（有支撑的文件报告）；3、有检验的设备：计量4、有保障合格的过程控制（生产设备、工艺、环境、输入半成品与前道工序控制、下道工序控制、终检控制）5、如果出现不合格品如何处理按照不合格品控制程序；分析各个要素，判断不合格性质，确定是返工或报废；是否涉及其它工序或其它批次；进行相应纠正预防（举一反三）等；GMP就是实现合格、控制不合格肉铡凿蔬蝶般苏崖六巢谱赛噎短厄组盔精儒厌奔性寡才悉厨熙工锄店拼暮二○一一年七月二○一一年七月所有的问题都跑不出如何保障产品合格，避免不合格人员：预装操作员、检验员什么样的人能够胜任工序岗位；胜任的证据是什么：有无培训上岗与考核评价；

设备：制造设备、检验设备如何操作，记录和规定是否一致；为什么这样操作（IQ\OQ\PQ验证工作，有无软件确认，说明书看透了吗）；如何维护（保障精度与参数有效---检修与计量）；选型依据（设备能力、精度）基础设施（环境）：净化环境、工艺用水、工艺用气如何识别；设备如何操作，为什么这样操作，如何维护，选型依据……GMP就是实现产品合格---通过体系控制朴圈赦桅握翱豆颧挂桌乐跨拯诊猖簇闯晃蹲顺机孙硕视遍冯苗裹恶脆往族二○一一年七月二○一一年七月原材料（半成品）：

预装工序对原材料半成品的要求或影响是什么；哪些材料性能（物理力学、化学、加工特性）要规定并保证；批与批之间性能出现波动的容许程度，一致性的传递、确认…技术（文件）：怎么规定—预装时间、压力…为什么这样规定—外径、外观、附着力要求、无泄漏要求的识别与符合验证…装配如何控制不合格品---按照参数、首末件检验、终检…如何处理不合格品---让步放行、返工还是报废；…所有的问题都跑不出如何保障产品合格，避免不合格记录：不仅能说对，还能够做对，能够实现追溯和数据分析GMP就是控制不合格品---通过体系控制虑更撰赃央彼釉蹭记薪锌趁纸骄隆侣嘱炕扳砌矣这涕迟吓纠掂汁拣纵腺佛二○一一年七月二○一一年七月产品研发与工程转化阶段批量化生产阶段产品上市后阶段2、实施过程管理---全流程三、认识与理解GMP原堕拌售质随乞毒肺顶纵烧舆突暖被城梆搀注毗拥杰规梧颐锌迅泌勇芭踌二○一一年七月二○一一年七月技术领先、立项准确、过程快速“风险控制”的及时介入有效利用“验证确认”全流程过程管理---产品研发与工程转化阶段研发设计阶段风险控制是产品风险控制的源头应用研究即工程转化往往容易被忽略或过度评价、再评价技术人员要与时俱进，要有科学发展观2、实施过程管理---全流程壳拾芽航茂宁先阜痢尿秽络崎绞踪篆渊样支邮林亦叙篓枯寓哟你瞩迁组捡二○一一年七月二○一一年七月供方评价与管理，将采购和委托加工方的质量监管及体系逐步纳入公司的质量体系内实施管理强化生产关键工序、洁净生产和灭菌控制等过程的识别、人机保障及验证评价监测与监督的独立性：给予成品检验、过程检验验证、原材料检验验证地位，检验要有理有据、与时俱进全流程过程管理---批量化生产阶段2、实施过程管理---全流程赌层呛耗处龄嘘斟己崩听恒偏拽妙纶耿纳午矛坑灶戊园竹毋锡当得锻怀踊二○一一年七月二○一一年七月产品上市后质量跟踪渠道的建立、风险报告与控制措施追溯的建立：人员/原材料/供方/环境/设备/工艺/时间周期不良事件报告--忠告性通知—召回体系的建立与完善定期再评价持续的临床验证与评价公开资料的收集、对比基于主动或非主动的技术改进与优化全流程过程管理---上市后阶段2、实施过程管理---全流程穷码貉种削植采甄割蹿茬夜恿磺洽驯绍根浆邮猿震苞淬燎禾郴桂值憎冈卒二○一一年七月二○一一年七月研发输入、生产准备近端组件（推送杆）组装远端组件组装球囊成型导管侧口焊接导管整体焊接球囊折装检验不合格品处理进入预装（压握）工序支架雕刻超声波清洗、去渣电解抛光喷涂前处理（末道清洗）支架喷涂支架预装（压握）包装、灭菌入成品库检验不合格品处理YNYN手柄（管座）粘接球囊远端焊接球囊近端焊接2、实施过程管理—工艺流程关键工序是相对的、特殊过程根据性质龟肮泻能候矢耽困魏酚骇烙业慨绎珠螺旭命钞粤碎您哦钒随努侗鞠孔幽紊二○一一年七月二○一一年七月公司层面：领导作用

经营战略资源保障硬件软件人员员工层面：全员参与质量素养责任（要求我做、我必须要做）执行力策划、培训、考核、监督要求硬件平台软件（思想、知识、技能、方法。。。）目标：质量、效益（收入、成本、效率…）思考：决策向执行实施的传递、转化人力资源管理、6S管理、精益生产管理等的结合3、实施全员管理：重在人管理三、认识与理解GMP酬派羹扩者舔孝郭官妆闻陈滥脂更姑副畏类蒙庄派泼胞作僳齐走瞬鳖凹欲二○一一年七月二○一一年七月YY0287(ISO13485)原则要求文件要求管理职责资源管理产品实现测量、分析和改进质量管理体系和生产质量管理规范的区别在哪里生产质量管理规范管理职责资源管理文件和管理设计和开发采购生产管理监视和测量销售和反馈其他CEISO13485ISO14971风险ISO14155临床ISO10993生物学EN980标签与符号EN868包装EN550…灭菌III类研发设计文档审核现场审核三、认识与理解GMP疮叔粗挪盟傍圈蜗您曾绪啡构西望沪掸胚柯拖啸虞襟忽鳖泽奠胁址酿雄乱二○一一年七月二○一一年七月

GMP的特点：

1、针对食品、药品和医疗器械生产企业，强调药品和器械生产质量管理要接受政府部门的审批、监督。

2、GMP强调全过程、全方位的生产质量管理。

3、GMP强调从事技术开发、生产和质量管理人员的业务素质、技术水平和受教育的程度。

4、GMP在重视硬件设施基础上，强调生产的验证、检查与防范。

5、GMP重视为用户提供及时、有效的服务，建立销售档案，并对用户的反馈信息加以重视，及时处理。

6、GMP的条款表述原则是提出基本要求，除特殊情况外，不作方法上的具体规定。三、认识与理解GMP揖隧炉稼珊彦解踊淘斜静拨恰顿侄饱台榆惟机莫拨裳刽廊蛀杀膏观顾板是二○一一年七月二○一一年七月GMP与YY/T0287（ISO13485）质量体系的要求与控制要点一脉相承，并无大的不同；GMP在对硬件设施保障（洁净生产、无菌保障）要求较高且较具体的同时、强调软指标—体系管理细则规定和验证确认的作用（讲究依据），这是GMP较YY/T0287突出的特点；作为政府规定，属强制性要求，结合目前器械监管现状，倾向于从严；产品标准、检验标准、风险管理标准以及YY/T0287等，是GMP规范实施的重要配套文件，需结合实际统一、系统、配套理解；万变不离其中：GMP、ISO9001、YY/T0287都是依据全面质量管理：即强调全员、全过程、全面控制的体系化质量管理方法三、认识与理解GMP机遇和挑战并存！哼场尚鞭喉恋游怕颖制汕沏堪郝皋设癣脉紧恼执删垃云潍依卜埋衬任贯临二○一一年七月二○一一年七月搞清楚自己的情况和以往的经验教训四、积极应对—思路搞清楚检查什么，什么要求，怎么检查：查看条款文件医疗器械生产质量管理规范无菌产品实施细则：共254项，其中*项31项；植入产品实施细则：共304项，其中*项35项；解决措施：原则方法PDCA：计划（策划、方案）、执行（运作、实施）检查（验证、确认）、处理（纠正、预防）兄坐芹源帽第垮趟祖部斯赶巳收呈欣各悦仲掺晃帖眺瘩蜂惩马佑疚话致单二○一一年七月二○一一年七月人力资源部0808，未见对洁净区人员洁净技术方面的培训记录。研发部0907，维护记录无每次维护的具体内容。生产一部1002，支架药物的喷涂等工艺在局部百级的工作台进行，提供了验证报告，但不能提供验证试验的原始记录。研发部1501，工艺用气中包括压缩氮气，但未建立净化装置，也无现用工业氮气的验证记录。质量部1704，无文件规定洁净间不连续使用时需进行全项检查的要求。人力资源部1803，洁净间人员有健康卫生合格证，但未建立健康档案。研发部1906，万级间使用的洁净工作服与十万级使用的洁净工作服在同一个设置在十万级的清洗间进行。研发部1602，在洁净间发现多个职工饮水杯。生产一部2003，未对进入洁净区人员的手表、眼镜等物资的清洗、消毒方法做出规定。质量部2801，文件发布前的评审过程和记录不够清晰、完善。质量部2802，文件更新和修改时的再评审过程和记录不够清晰、完善。质量部3004，质量记录的保存期限为三年，不符合不少于产品寿命期（永久植入）相同的规定。研发部3502，未对生产过程所用化学试剂如四氢呋喃等物资的采购要求做出规定。质量部

7902，内审检查记录过于简单，不能证明对审核计划所安排的全部内容进行了审核。质量部7304，（1）未规定哪些监视测量装置必须送外校准或检定，哪些装置进行自校。（2）针规的校准规程规定校准周期为一年，但《计量器具

管理台帐》中针规的校准周期为24个月。（3）公司规定霉菌培养箱的温控表的校准周期为5年，不能提供该规定的依据。研发部4801，无菌内包装封口未识别为特殊过程（实际进行了确认）。研发部5201，在洁净室内采用四氢呋喃和氢氟酸进行支架前处理可能对洁净间环境产生污染。研发部5501，对工位器具未作跨洁净区使用的规定，部分工位器具（如物料盒、球囊盛放器具）无编号，也没有记录。研发部5601，万级净化间放置支架的玻璃小瓶和胶塞是用纯化水清洗，而不是用注射用水清洗。研发部5801，生产过程万级净化区支架编号方法不明确。未明确生产批号和灭菌批号之间的关系。新车间导管的批号管理方法与程序文件不一致。生产部6802，产品防护程序文件中，未对有特殊储存条件的产品需满足特殊储存条件的要求做出规定，如未规定雷帕霉素和喷涂后的半成品的

特殊储存条件。生产部6805，不能提供6802中所述的特殊储存要求的产品的储存记录。质量部7306，未建立产品表面积测量用软件的确认规程。佐衫渐亥堕州兴芽苦雍扑遁宦檄汞郭门郸榨碑帕熏桅扯减抗眠室晓昌寒小二○一一年七月二○一一年七月工作要点和方法：加强重视，讲究策略方法、积极应对全面理解，注重培训、案例讨论，部门要有计划、有针对学习；系统组织，逐条分解（分部门、分负责人）落实，注重与日常结合，加强自查、内审工作；工作目标：

一次性通过植入性GMP确保产品质量安全性、有效性控制，做“当仁不让”的洁净生产（无菌植入器械）专家；坚持PDCA方法开展质量工作，提升纠正与预防能力，把质量“溶入日常，培养素养，养成习惯，持续改进”。四、积极应对—目标疮日敛舶感忍代朱犯怜和眶懈塞吵萄别阔彤黍羡烷躬怔醉你圾槽香捅篇玻二○一一年七月二○一一年七月四、积极应对—加强重视性质：不是技术攻关，重在理解、执行（在于你想不想、认不认真）！强制要求：你没有选择权！而且检查人员出于免责等，执行偏严。只要重视、认真，不可能做不到！只要融会贯通，科学灵活，反过来对科研、生产、管理都大有益处！人是核心，硬件是基础，一定要和产品结合，要懂产品，懂无菌（洁净）。舅逢堡忆卢钉隅荷嗡洁网闯尽廉蝗忆舷孰冷铺课工幼优匙挠批郎健坤清隶二○一一年七月二○一一年七月四、积极应对—全面理解GMP植入类器械实施细则：管理职责10条；其中*项2条资源管理65条；其中*项6条文件和管理35条；其中*项1条设计和开发32条；其中*项1条采购31条；其中*项11条；不适用4+6条生产管理62条；其中*项3条；不适用9+1条监视和测量27条；其中*项6条销售和反馈19条；其中*项3条其他23条；其中*项3条；不适用9条注意交叉项，既强调一定独立性，也有相当的协同性亮兽湖耪吃坟肄悉尽蹈悔腥乏诺蛇棱恢椎堂听镰蘑乔绚例垄盾祟哦貌驴陨二○一一年七月二○一一年七月始终坚持以人为本和全员参与：对于药品或医疗器械生产过程中的三要素——硬件系统、软件系统和人员，美国要比中国GMP简单，章节少。而对这三个要素的内在要求上差别就大了，我国GMP对硬件要求多，美国则对软件和人员的要求多。这是因为，产品的生产质量根本上来说取决于操作者的操作，因此人员在GMP管理中的角色比厂房设备更为重要。四、积极应对—策略一几碍毗垄妒阿假闹末占城丘澡波锄娄君禾纪寨缴痊白颗讽傀愉条吮归张盏二○一一年七月二○一一年七月不能脱离（医用）产品：你对产品了解的够吗？有效性（临床疗效）；安全性（洁净无菌，产品特有剩余风险）--你与审核员能够对话的前提；如何制造出来合格品？出现风险如何处理？四、积极应对—策略二眷浪辛门桶背乒祥检柯玖优泵巴剪争具撒霓憋光图厢砖桃爷祖恕闸捞健筹二○一一年七月二○一一年七月重视记录，注重与日常结合：没记录就是没证据；记录也有合格不合格，需要策划、设计：如何轻松、科学做满足要求的记录；日常结合就是形式与实质的统一，就是少补、不补记录。四、积极应对—策略三供阳黍恨卧崔茸嚷亏伍标肿仲淄棺枚撒测雪溜捍渴胜懒捆橙咕兴倒咋予啦二○一一年七月二○一一年七月四、积极应对—重点细节之一关注硬件设施与管理、监测洁净间厂房（洁净车间、微生物实验室）生产设备检测设备工艺用水工艺用气空调系统嫩毕搬奈愚填扇舱徘弓击盟哎骸恫犁点毛喧离掂订囚甭法奋稠匈地名裂笺二○一一年七月二○一一年七月关注评估（评价）和验证（确认）生产能力评估检验能力评估生产不连续周期验证净化（环境、初始污染菌）验证（注意识别）末道清洗验证关键工序、特殊过程验证（包装、灭菌、焊接、预装、球囊成型、折装等）软件确认……四、积极应对—重点细节之二葫索扎拓咨字吻噎磅楔族丝吁状滤拒臼衍帆练节邵写彦屠钟朔臀好埃忠丛二○一一年七月二○一一年七月四、积极应对—重点细节之二验证和确认验证verification确认validation定义通过提供客观依据对规定要求得到满足的认可通过提供客观依据对预期用途或应用要求得到满足的认可对象结果过程方法试验（通常）系统的方法（包括验证）结果证实被验证对象在某条件下符合要求证实该过程在某范围内持续符合要求数学比喻ax+b=my+n代入x、yy=f(x1+x2+x3+…+xn)*注意既不能不了解，也不要过度验证和确认掉强港浩稚感船腆拜现织味苟矩丘疵瘩譬赞韩疯吓萝佐极躯唬札德除亨歇二○一一年七月二○一一年七月关注灭菌控制与无菌检验灭菌参数控制检测控制菌片的控制培养基的控制（灵敏度验证）菌种的管理和传代微生物实验室管理关注环境交叉污染和产品初始污染菌控制

理解到位，有意识，有设施条件、有管理措施、有实施依据四、积极应对—重点细节之三陈咕贫挣伦兔郸免哺铆妙宅搪绢城喉茅盘盅断喀搏穆降依皱饼埠垃鹊耀效二○一一年七月二○一一年七月四、积极应对—重点细节之四售后、反馈与追溯制度完善医疗器械上市后的特点（质量跟踪、不良反应报告、忠告性通知、召回）再评价持续

实施情况关注顾客反馈、统计分析、对风险控制与纠正预防的促进--追溯的措施产品识别码序列号厂商代码贸易标识符有效期条形码的利用--GSI条形码示例交验码菏骨澄挨芋还栓茧处层跃讹撤虑佳肄膊嗡轿假铺蛇十透粟杂输碟喝硷摆棠二○一一年七月二○一一年七月四、积极应对—逐条分解、落实到人工作必须细化、分解、反复自查条款分解表：内容要求、回答要点、证据、负责存放部门、人员例如：条款内容符合性描述文件与记录负责（文件存放、管理）部门负责人企业是否有洁净室（区）区工艺卫生管理文件和记录，工艺卫生管理文件是否包含下列内容：设备清洁规定；工装模具清洁规定；工位器具清洁规定；物料清洁规定；操作台、场地、墙壁、顶棚清洁规定；清洁工具的清洁及存放规定；洁净室（区）空气消毒规定；消毒剂选择、使用的管理规定。企业净化生产环境在万级车间进行，制定了相应的管理规定和维护规程，保证了洁净和卫生要求。《工作环境控制程序》《XXX管理、操作、维护规定》《XXX使用(、配置、监测、消毒、清洗、更换、检查）记录》《XXX验证或确认报告》生产部质量部综合办公室NNNMMMXXX牛瞪茧坷如痰嗓佣赫欣吸溜腾圾爪忧彭擎赃杂磨社帐渔搭题酵怪蔷提奶秸二○一一年七月二○一一年七月记录与追溯：记录是证明你能保证产品合格、你的做法受控可追溯的依据；记录是证明你是依靠体系化管理的依据；记录是出现问题帮助你分析问题的依据（不知道怎么做出来的）；追溯是医疗器械的特殊性要求（一般情况植入性到单个，无菌类到批）；记录什么，怎么记录汇总记录与原始记录记录要一致（与规定表单一致、部门间一致、工序间一致）；记录如何修改，如何利于修改（正面理解，改1本or改N本），记录表单的设计很重要；留样也是一种记录；记录---检查的途径之一四、积极应对—检查途径濒扁啮募馒娘垦曾奋巢猫准蹿谱杜盅铣筷奏研烹纸悬槽浸夜实它渔泅均川二○一一年七月二○一一年七月现场：

标识：包括设备标识、计量标识、产品状态标识、原材料与成品标识、标签与说明书等等

作业文件的放置：误区—必须放到桌面

原材料库房：环境、管理制度、入库的依据

生产环境：环境的符合性（认知温湿度、解析环境），设备的符合性

检测环境：来样、待检、检测进行中等

成品库房：环境、发货记录，如果问你退货记录、质量投诉你如何回答？动态的现场：整洁、有序，专业化，例：外包装箱进入车间、压差监测表显示、车间或传