第十六章抗癫痫药和抗惊厥药

第十六章抗癫痫药及抗惊厥药何冠军【教学目的】掌握常用抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、地西泮的作用，作用原理与临床应用；掌握硫酸镁的作用，应用与注意事项。熟悉各类癫痫的合理选药。了解卡马西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪抗癫痫原理与应用。【教学重点与难点】本章重点是癫痫治疗的药理学基础；难点是癫痫病治疗的药理学基础。【教学内容】癫痫的发病与神经元异常放电的关系。癫痫的临床分型。苯妥英钠的体内过程特点，对神经细胞异常放电的影响，作用原理，临床用途，主要不良反应与应用注意事项。苯巴比妥、BDZs、丙戊酸钠及其它抗癫痫药的作用特点与临床应用。硫酸镁注射给药的药理作用，作用机理、应用及注意事项。一、癫痫及其临床分型癫痫（epilepsy）是一种反复发作的神经系统疾病，发作时多伴有脑局部病灶神经元兴奋性过高而产生阵发性的异常高频放电，并向周围扩散而出现大脑功能短暂失调的综合征。临床上以强直-阵挛性发作(大发作)最为常见，部分患者可同时存在两种类型的混合型发作，表现为突然发作、短暂运动、感觉功能或精神异常，可伴有异常的脑电图。癫痫的发病率很高，患者不仅身心受到伤害，而且严重影响学习、工作甚至日常生活。根据癫痫发作时的临床症状主要分型如表1。药物治疗是目前控制发作的主要手段，目的在于减少或防止发作，但不能有效的预防和根治，因此，对癫痫的治疗是长期的甚至是终生的。根据作用机制，抗癫痫药被分为三大类：一类是限制通过激动电压依赖性的Na+通道而产生的持久反复的神经元的兴奋；另一类是增强GABA介导的抑制性突触传递的功能；第三类抑制一种特别的电压依赖性的T型Ca2+通道。抗癫痫药物通过3种方式抑制神经元放电或其传导：改变细胞膜对各种离子的通透性，如Na+，Ca2+；增强抑制性神经递质的活动，如GABA等；抑制兴奋性神经递质，如谷氨酸和天冬氨酸等。抗癫痫药（antiepilepticdrugs）发展较慢，溴化物（1857年）是第一个被发现对癫痫症有效的药物，现已被淘汰。1912年开始使用苯巴比妥治疗癫痫，它能有效控制对溴化物耐受的病人的症状。直到1938年才发现了苯妥英，其结构与巴比妥类有共同之处。这两个传统药物一直应用至今。1964年又发现了丙戊酸。近20余年来，又合成了不少疗效好、不良反应小、抗癫痫谱广的药物。常用的抗癫痫药的化学结构不同，临床应用也不同。虽然已有多种治疗癫痫的药物，但人们还在寻求疗效更好、副作用更少的治疗药物或方法，这些努力的成功与否依赖于进一步阐明癫痫发生、发展的细胞和分子机制，为新的治疗方法和研制理想治疗药物提供有益的靶标。表1癫痫发作类型和药物选择分型临床主要特征有效药物部分性发作1.单纯部分性发作运动、感觉和植物神经症状，无意识障碍，每次持续20—60秒苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、去氧苯比妥、丙戊酸钠、抗痫灵2.复杂部分性发作(颞叶性、精神运动性)意识障碍和精神症状,常伴有无意识活动如摇头等，每次持续30秒—2分苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、去氧苯比妥、丙戊酸钠、抗痫灵3.部分性发作继发全身性发作局限性发作发展至强直-阵挛性发作，伴意识丧失，每次持续1—2分钟苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、去氧苯比妥、丙戊酸钠、抗痫灵全身性发作1.强直-阵挛性发作(大发作)和癫痫持续状态全身强直的阵挛性抽搐，意识丧失，每次持续数分钟。持续时间较长者称为癫痫持续状态苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、去氧苯比妥、丙戊酸钠、抗痫灵。癫痫持续状态首选地西泮静注2.失神性发作(小发作)短暂的意识丧失，动作中断，常伴有对称的阵挛性活动，每次约持续30秒乙琥胺、氯硝西泮、丙戊酸钠3.非典型失神性发作与失神性发作比较，发作和停止过程较慢乙琥胺、氯硝西泮、丙戊酸钠4.肌阵挛性发作部分肌群发生约1秒钟短暂的休克样抽动丙戊酸钠5.幼儿肌阵挛性发作幼儿全身肌肉节律性阵挛性收缩，意识丧失糖皮质激素、氯硝西泮、丙戊酸钠未能分型的发作不能归入上述各类的发作二、常用抗癫痫药CommonlyUsedAntielepticDrugs苯妥英钠（sodiumphenytoin）Sodiumphenytoin又名大仑丁（dialantin），为二苯乙内酰脲的钠盐。【体内过程】Sodiumphenytoin呈碱性，有刺激性，不宜作肌肉注射，口服吸收不规则，连续服药须经6～10天才达到有效血浆浓度。在血中约有85％～90％与血浆蛋白结合，主要由肝药酶代谢为羟基苯妥英，再和葡糖醛酸结合经肾排出。消除速度与血药浓度有关，血药浓度低于10ug/ml时，消除方式属一级动力学，t1/2约20h，血药浓度增高时，则按零级动力学方式消除，t1/2亦随之延长。本药血浆浓度的个体差异较大，故临床应注意剂量个体化，这与治疗效果密切相关，sodiumphenytoin血药浓度为10ug/ml可控制癫痫发作，20ug/ml则出现轻度毒性反应。【药理作用及作用机制】Sodiumphenytoin治疗量对中枢神经系统无镇静催眠作用，能对抗实验动物的电休克惊厥，但不能对抗戊四氮所引起的阵发性惊厥。Sodiumphenytoin抗癫痫作用机理较为复杂，实验证明它不能抑制癫痫病灶异常放电，但可阻止病灶部位的异常放电向病灶周围的正常脑组织扩散。这可能与其抑制突触传递的强直后增强（posttetanicpotentiation,PTP）的形成有关。PTP是指反复高频电刺激突触前神经纤维后，引起突触传递易化，使突触后纤维反应增强的现象。PTP在癫痫病灶异常放电的扩散过程中也起易化作用。Sodiumphenytoin的药理作用基础是其对细胞膜有稳定作用，降低细胞膜对Na+和Ca2+的通透性，抑制Na+和Ca2+的内流，从而降低了细胞膜的兴奋性，使动作电位不易产生。这种作用除与其抗癫痫作用有关外，也是其治疗三叉神经痛等多种疼痛和抗心律失常的药理作用基础。【临床应用】１．抗癫痫Sodiumphenytoin是治疗癫痫大发作和部分性发作的一线药。由于起效慢，故常先用苯巴比妥等作用较快的药物控制发作，在改用本药前，应逐步撤除先用的药物，不宜长期合用。对小发作无效。２．治疗外周神经痛如三叉神经、舌咽神经和坐骨神经等疼痛。这种作用可能与其稳定神经细胞膜有关。３．抗心律失常（见抗心律失常药）【不良反应与防治】１．局部刺激Sodiumphenytoin碱性较强，对胃肠道有刺激性，口服易引起食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等症状，宜饭后服用。静脉注射可发生静脉炎。长期应用还能使齿龈增生，多见于儿童及青少年，发生率约20％，这与部分药物从唾液排出刺激胶原组织增生有关。轻者不影响继续用药，注意口腔卫生，防止齿龈炎，经常按摩齿龈可以减轻增生。一般停药3～6个月以上可自行消退。２．神经系统反应药量过大引起急性中毒，导致小脑-前庭系统功能失调，表现为眼球震颤、复视、共济失调等。严重者可出现语言障碍、精神错乱，甚至昏睡、昏迷等。３．造血系统反应长期应用可导致叶酸缺乏，发生巨幼红细胞性贫血，可能与本药抑制叶酸吸收和代谢有关，用甲酰四氢叶酸治疗有效。４．过敏反应少数患者发生皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血和肝坏死。长期用药者应定期检查血常规和肝功能，如有异常应及早停药。５．骨骼系统本药能诱导肝药酶，可加速维生素D的代谢，长期应用可致低血钙症，儿童患者可发生佝偻病样改变。少数成年患者可出现骨软化症。必要时应用维生素D预防。６．其他反应偶见男性乳房增大、女性多毛症、淋巴结肿大等。早孕妇女服药后，可偶致畸胎，故孕妇慎用。久服骤停可使癫痫发作加剧，甚至诱发癫痫持续状态。【药物相互作用】保泰松、磺胺类、水杨酸类、苯二氮卓类和口服抗凝血药等可与sodiumphenytoin竞争结合血浆蛋白结合部位，使后者游离型血药浓度增加；氯霉素、异烟肼等通过抑制肝药酶可提高sodiumphenytoin的血药浓度；而苯巴比妥和卡马西平等通过肝药酶诱导作用可加速sodiumphenytoin的代谢，从而降低其血药浓度。苯巴比妥（phenobarbital）【药理作用与应用】Phenobarbital又名鲁米那（luminal），除镇静、催眠作用外，是巴比妥类中最有效的一种抗癫痫药物。电生理研究证明，phenobarbital既能提高病灶周围正常组织的兴奋阈值、限制异常放电扩散，又能降低病灶内细胞的兴奋性，从而抑制病灶的异常放电。抗癫痫作用机理目前尚未完全阐明，可能与其以下作用有关：①作用于突触后膜上的GABA受体，增加Cl-的电导，导致膜超极化，降低其兴奋性；②作用于突触前膜，阻断前膜对Ca2+的摄取，减少Ca2+依赖性的神经递质（NA，ACh和谷氨酸等）的释放。此外，巴比妥类也抑制电压依赖性Ca2+通道。Phenobarbital起效快、疗效好、毒性低和价格低廉，用于防治癫痫大发作及治疗癫痫持续状态。对单纯性局限发作及精神运动性发作亦有效，但对小发作、婴儿痉挛效果差。【不良反应】Phenobarbital在较大剂量可出现嗜睡、精神萎靡、共济失调等副作用，用药初期较明显，长期使用则产生耐受性而自行消失。偶可发生巨幼红细胞性贫血、白细胞减少和血小板减少。此外，本药为肝药酶诱导剂，与其他药物联合应用时应注意调整剂量。扑米酮（primidone）Primidone又名去氧苯比妥或扑痫酮，化学结构类似苯巴比妥，口服后吸收迅速而完全，3h血浓度达高峰，血浆半衰期7～14h。在体内转化成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺，仍有抗癫痫作用，且消除较慢，长期服用本药有蓄积作用。Primidone对大发作及局限性发作疗效较好，可作为精神运动性发作的辅助药。与苯妥英钠和酰胺咪嗪合用有协同作用。Primidone与苯巴比妥相比并无特殊优点，故只用于其他药物不能控制的病人。不宜与苯巴比妥合用。Primidone可引起镇静、嗜睡、眩晕、共济失调、复视、眼球震颤，偶见粒细胞减少、巨幼红细胞性贫血、血小板减少，因此，用药期间应定期检查血象。严重肝、肾功能不全者禁用。美芬妥英（mephenytoin）Mephenytoin口服易吸收，有效血药浓度5～20ug/ml，大于此浓度可出现毒性反应。其t1/2约为144h。在肝微粒体酶作用下，经过羟化和脱甲基化，形成两种代谢产物：S-对映体无药理活性,由尿排出；R-对映体-5-乙基-5-苯基乙内酰脲（nirvanol）具有抗惊厥活性，并在体内积蓄，有效血浓度为25～40ug/ml，在肝内进一步羟化，部分转化成无活性产物，由尿排出，另一部分转化成有药理活性的芳香族氧化中间产物，其毒性作用与此产物有关。主要用于癫痫大发作，由于不良反应较严重，仅用于其他药物不能控制的患者。长期应用约有10％的病人出现多形性红斑。其次为高热、出血、黄疸、淋巴结肿大、中毒性肝炎和精神症状。也可引起再生障碍性贫血、粒细胞和血小板减少，但少见。用药期间应定期检查血象和肝功能。乙琥胺（ethosuximide）【体内过程】口服可完全被吸收，3h后血中浓度可达高峰。较少与血浆蛋白结合，很快分布到各组织，其表观分布容积为0.7L/kg。不在脂肪组织中蓄积。长期用药时脑脊液内的药物浓度与血浆浓度近似。儿童需4～6日血浆浓度才达稳态水平，成人需时更久。控制失神发作的有效血浆浓度约为40～100ug/ml。成人血浆t1/2约为40～50h，儿童约30h。大约25％以原形随尿排出，其余被肝微粒体酶代谢，其主要代谢产物是羟乙基衍生物，与葡萄糖醛酸结合后由尿排出。【药理作用与应用】Ethosuximide在动物实验中对戊四氮所致惊厥有显著作用。临床对小发作（失神性发作）有效，其疗效虽不及氯硝基安定，但副作用及耐受性的产生较后者少，故为防治小发作的首选药。对其他型癫痫无效。目前认为ethosuximide的作用机制与选择性抑制丘脑神经元T型Ca2+通道有关。【不良反应】常见副作用胃肠道反应，如厌食、呃逆、恶心和呕吐等。其次为中枢神经系统反应，如头痛、头晕、困倦、嗜睡、欣快、呃逆等。对于有精神病史的病人可引起精神行为异常，表现为焦虑、抑郁、短暂的意识丧失、攻击行为、多动、精神不集中和幻听等。偶见嗜酸性白细胞增多症或粒细胞缺乏症，严重者发生再生障碍性贫血，故用药期间应勤查血象。此外，ethosuximide本身也可加重癫痫发作，可使部分失神性发作病人转为大发作。由于失神发作常伴有大发作，此时应与抗癫痫大发作药物合用，可先服用苯巴比妥2～3周后，获得适宜剂量后再加用ethosuximide。苯二氮卓类（benzodiazepine,BZ）BZ有抗惊厥及抗癫痫作用，临床常用于癫痫治疗的药物有地西泮、硝西泮和氯硝西泮。１．地西泮（diazepam,安定）静脉注射地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药，显效快，且较其他药物安全。２．氯硝西泮（clonazepam，氯硝安定）是苯二氮卓类中抗癫痫谱较广的抗癫痫药物。对癫痫小发作疗效比diazepam好，缓慢静脉注射也可治疗癫痫持续状态，不可肌注，因为吸收很慢，会使峰值血浆浓度延迟至2h出现，这对控制紧急情况是无效的，而且会使其他的药物治疗复杂化。对肌阵挛性发作、婴儿痉挛也有良效。其抗惊厥作用机制可能与其增强脑内GABA神经元的抑制功能有关。此外，尚可提高Ca2+依赖性K+电导，这也有助于减弱神经元的兴奋性。３．硝西泮（nitrazepam,硝基安定）主要用于癫痫小发作，对肌阵挛性发作及婴儿痉挛等也有效。丙戊酸钠（sodiumvalproate）Sodiumvalproate为一种新型广谱抗癫痫药，其化学名为二丙基醋酸钠。Sodiumvalproate早在1882年即被合成，一直作有机溶媒用，直到1963年才偶尔发现它具有较强的抗惊厥作用，1964年在法国首先用于治疗癫痫获得成功，1967年开始在欧美各国临床广泛应用。目前已在世界各国广泛应用，成为治疗癫痫的常用药物之一。【体内过程】Sodiumvalproate口服吸收迅速而完全，生物利用度在80%以上，1～4h血药浓度达高峰，有效血药浓度为30～100ug/ml，约有90％与血浆蛋白结合，t1/2为13h。在体内主要代谢为丙戊二酸与葡糖醛酸结合由肾排泄。Sodiumvalproate能提高苯妥英钠、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的血药总浓度和抗癫痫作用，而苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮和卡马西平则能降低丙戊酸钠的血药浓度和抗癫痫作用。【药理作用及应用】临床上对各类型癫痫都有一定疗效，对大发作的疗效不及卡异西平、苯妥英钠、苯巴比妥。但当上述药无效时，用本药仍有效。对小发作疗效优于乙琥胺，但因其肝脏毒性，一般不作首选用药。对精神运动性发作疗效与酰胺咪嗪相似。Sodiumvalproate的抗癫痫作用与GABA有关，它能抑制脑内GABA转氨酶，减慢GABA的代谢；提高谷氨酸脱羧酶活性，使GABA形成增多，使脑内GABA含量增高，并能提高突触后膜对于GABA的反应性，从而增强GABA能神经突触后抑制。它不抑制癫痫病灶放电，但能阻止病灶异常放电的扩散。此外sodiumvalproate也能抑制Na+通道和L型Ca2+通道。【不良反应】不良反应较轻。常见有恶心、呕吐、食欲减退，饭后服用或逐渐加量可以减轻以上反应。中枢神经系统方面的反应主要表现为嗜睡、平衡失调、乏力、精神不集中、不安和震颤等，但这些不良反应少见，减量可减轻。严重毒性为肝功能损害，约有25％的患者服药数日后出现肝功能异常，尤其是在用药开始后前几个月常见，故在用药期间应定期检查肝功能。孕妇慎用。卡马西平（carbamazepine）Carbamazepine又名酰胺咪嗪，结构与丙咪嗪类似。【体内过程】Carbamazepine口服吸收缓慢、不规则，2～6h血浆浓度达到高峰，有效血药浓度为4～10ug/ml。约有80％与血浆蛋白结合，在体内主要代谢为环氧化物，仍有抗癫痫作用。单次给药t1/2约36h，因carbamazepine能诱导肝药酶，加速自身代谢，故反复用药后t1/2可缩短。在治疗最初的几周内，由于对肝药酶的诱导作用，carbamazepine的t1/2从36h减至20h。甲氰咪胍和丙戊酸钠抑制它的代谢。卡马西平与其他抗癫痫药物会产生复杂的相互作用，这是该药应单独应用的主要原因。【药理作用及应用】Carbamazepine早在40年前已开始用于治疗三叉神经痛，30年前在欧美开始用于治疗癫痫，多年的临床应用证明卡马西平是一个十分有效的广谱抗惊厥药，对于各类型癫痫均有不同程度的疗效，临床上现作为部分性发作（包括单纯部分性及复合部分性发作）及大发作的首选药，对小发作（失神性发作）也有对抗作用。与苯妥英钠相比，carbamazepine对认知功能损害较轻。Carbamazepine对三叉神经痛疗效优于sodiumphenytoin，对舌咽神经痛也有效。它还有抗躁狂作用，可用于锂盐无效的躁狂症患者，其副作用比锂盐少而疗效好。Carbamazepine的作用机理目前尚不清楚，可能是降低神经细胞膜对Na+和Ca2+的通透性，降低神经元的兴奋性和延长不应期。【不良反应】常见的不良反应包括中枢神经系统症状（可逆转的视力模糊、复视、眩晕）、恶心、呕吐，少数患者可出现共济失调、手指震颤、皮疹、粒细胞及血小板减少以及由维生素D代谢异常引起的骨软化、叶酸缺乏。抗痫灵（antiepilepsirin）Antiepilepsirine是我国合成的新型抗癫痫药，为桂皮酰胺类药物，临床治疗癫痫已有近20年的历史。Antiepilepsirin是广谱抗癫痫药，对各型癫痫均有不同程度的疗效，主要对大发作效果好。其作用机理可能与升高脑内5-HT含量有关。Antiepilepsirin除促进5-HT合成增加外，也可使纹状体和边缘脑区5-HIAA含量明显升高，还能促进5-HT从突触小体释放。不良反应少见，可见厌食、恶心、头晕和嗜睡等反应，长期应用未见对肝、肾和造血系统毒性作用。氟桂利嗪（flunarizine）Flunarizine为双氟化哌啶衍化物，是一强的Ca2+通道拮抗药，选择性阻滞T和L型Ca2+通道