从临床病例中看牛奶蛋白过敏的多面性

关于从临床病例中看牛奶蛋白过敏的多面性CMA常见皮肤反映第2页,共81页，2024年2月25日，星期天与CM相关的皮肤等反映6月龄。2月龄时吃CM并出现肠绞痛，每次CM后数分钟内，出现面部潮红、荨麻疹、手腕和脚踝处神经性水肿。2月龄，吃CM后4h，全身皮肤发红，HR193AlDhaheri,BMJCaseRep,2013第3页,共81页，2024年2月25日，星期天第4页,共81页，2024年2月25日，星期天病例:

迁延泻，便带血丝患儿，8周饮食：配方奶粉喂养症状：大便次数较多，大便带血丝，有粘液,胃口好，生长营养指标正常首先考虑牛奶过敏治疗：回避普通奶粉，食用AAF，三天后血便消失第5页,共81页，2024年2月25日，星期天病例：进食后呕吐患儿5月，配方奶喂养每次进食约20分钟后都会出现呕吐，呕吐严重时有咖啡色液体体检:消瘦、身高明显落后钡餐检查：胃食道反流治疗1：服用止酸剂无效治疗2：止酸剂+停普通配方奶，食用AAF后，呕吐止第6页,共81页，2024年2月25日，星期天病例：腹泻，血样大便，伴贫血

4月女孩母乳喂养大便稀薄，一日6次，有时血丝，3月后血样大便，贫血肠镜结肠多发溃疡，病理嗜酸细胞大于30个/HPE停母乳，改纽康特，症状消失第7页,共81页，2024年2月25日，星期天＜1岁,CMA最常见特征除AD外，主要表现为胃肠道疾病包括食物蛋白诱导的小肠结肠炎便秘过敏性嗜酸性粒细胞性肠胃疾病

GER

吐血粘液血性腹泻慢性水样泻急、慢性胃炎ZahrMM,EgypJImmun,2014;21(1):27-31第8页,共81页，2024年2月25日，星期天吞咽困难，呕血，黑便反刍，恶心/嗳气弓腰，心动过缓

呃逆，SANDIFER’S综合征

吸入，喉炎/喘鸣感染，声嘶

腹泻，

血便，

鼻炎

鼻粘膜充血，

过敏症便秘，湿疹/皮炎

血管性水肿，

嘴唇水肿荨麻疹/搔痒易激惹肠绞痛拒食生长发育障碍呕吐反流缺铁性贫血呼吸暂停/婴儿猝死综合

征喘息睡眠障碍胃食管返流牛奶蛋白过敏胃食管返流和牛奶蛋白过敏SalvatoreS,VandenplasY.Pediatrics2002;110:972-84第9页,共81页，2024年2月25日，星期天16%-42%胃食管返流性疾病患儿会出现牛奶蛋白过敏的症状食物蛋白不耐受对反流性食管炎婴儿的影响19例CMPA/I婴儿（平均年龄5月）：9例食管炎、9例胃/十二指肠炎性AAF治疗3个月，2周内症状缓解激发试验：12/19

不耐受普通婴儿奶粉第10页,共81页，2024年2月25日，星期天牛奶蛋白过敏婴儿肠痉挛胃食管返流症食物过敏婴儿的胃食管返流性疾病、肠痉挛和便秘CMPA/I或食物过敏可能导致婴儿胃食管返流性疾病、肠痉挛和便秘这些疾病的婴儿常常对低敏奶粉或母亲饮食回避有反应需要进一步明确婴儿肠道食物过敏的机制和临床指标第11页,共81页，2024年2月25日，星期天GER：婴幼儿呕吐常见原因GER原因：

食道下端括约肌松弛（LESR)

一过性LESR(TLESR)*

胃顺应性下降

气道阻塞TLESR重要原因：食物过敏及食物过敏所致胃肠道慢性炎症特应质婴儿，不同成分配方奶喂养，30min后测定食道下端压力：

全蛋白奶组TLESR显著重于禁食及游离氨基酸配方喂养者*是GER中的主要病理生理基础第12页,共81页，2024年2月25日，星期天食物过敏：致胃排空延长采用体表胃电描记法测定不同配方喂养的特应质及非特应质婴儿发现：

特应质婴儿摄入全蛋白奶后10min即出现胃动力紊乱、胃蠕动快慢不一，导致婴儿过早出现饱腹感和胃排空延迟进食不同配方奶60min后：酪蛋白为主的配方奶：83%胃残

留乳清蛋白水解配方奶：45%胃残

留第13页,共81页，2024年2月25日，星期天PID与CMA的临床表现MeloMK,ISRNPediatrics,2013,ID470286第14页,共81页，2024年2月25日，星期天CMPA与乳糖不耐受的比较第15页,共81页，2024年2月25日，星期天

特应性皮炎荨麻疹结膜炎哮喘过敏性鼻炎食物过敏ALLERGY-

ASYSTEMICDISEASE过敏性疾病是全身性疾病药物过敏第16页,共81页，2024年2月25日，星期天

过敏性疾病的自然进程

（AtopicMarch）

第17页,共81页，2024年2月25日，星期天过敏性疾病不同年龄的患病率

（丹麦）NissenSP,PediatrAllergImmunol,2013;24:549-55第18页,共81页，2024年2月25日，星期天19致命和接近致命的食物过敏反应*新英格兰医学杂志1992年8月6日第19页,共81页，2024年2月25日，星期天八种主要过敏食物第20页,共81页，2024年2月25日，星期天食物过敏自然史——

牛奶——

鸡蛋——

花生,鱼，坚果…患病率年龄3yrs5yrs6months第21页,共81页，2024年2月25日，星期天同一食物家族中交叉过敏的频率HoMHK,ClinicRevAllergImmunol,2014;46:225-40第22页,共81页，2024年2月25日，星期天IgE介导的过敏交叉反应蛋白食物家族过敏≥1个成员风险（%，约）

特点豆科5主要有花生、大豆、扁豆、羽扁豆、鹰嘴豆树生坚果（榛子、核桃、巴西坚果）35反应常严重鱼类50反应可严重贝类75反应可严重谷类20哺乳动物奶90牛奶与山羊或绵羊奶高交叉过敏（92%）；与马/驴奶低（4%）蔷薇科水果55同时三种水果反应的概率＜10%乳胶-食物35对个体，主要对乳胶、香蕉、猕猴桃、鳄梨反应KliegmanRM,NelsonTextbookofPediatrics,19ed,2011;823第23页,共81页，2024年2月25日，星期天常见食物过敏及交叉反应的自然史

食物通常过敏起始龄

交叉反应

通常缓解龄鸡蛋白6-24月其他禽/鸟蛋≥7岁（75%）牛奶6-12月山羊奶、绵羊奶、水牛奶≥5岁（76%）花生6-24月其他豆科、豌豆、扁豆；与树生坚果有共同反应持续（20%在5岁时缓解）树生坚果1-2岁其他树生坚果、花生共同反应持续（20%在7岁时缓解）鱼儿童后期及成人期其他鱼（与金枪鱼、箭鱼低交叉过敏）持续（儿童期获得者可缓解）甲壳类成人期其他贝类持续小麦6-24月其他含谷胶的谷物5岁（80%）大豆6-24月其他豆科2岁（67%）猕猴桃任意年龄香蕉、鳄梨、乳胶不明苹果、萝卜、桃儿童后期及成人期桦树花粉、其他水果、坚果不明KliegmanRM,NelsonTextbookofPediatrics,19ed,2011;821第24页,共81页，2024年2月25日，星期天食物过敏交叉反应

同类食物交叉反应

对牛奶过敏,对羊奶、马奶也可能过敏对鸡蛋过敏，对鸭蛋、鹅蛋也可能过敏

不同类食物交叉过敏对牛奶过敏，40%会对豆蛋白过敏（欧洲）因此，当婴儿发生食物过敏时，食物替代是不安全的第25页,共81页，2024年2月25日，星期天不同食物发生过敏时年龄不同对牛奶、鸡蛋、鱼的过敏主要发生于2岁前对水果、豆类、蔬菜的过敏主要发生于2岁后第26页,共81页，2024年2月25日，星期天食物过敏反应的种类速发型<1hr中度发作

1-24hr迟发型>24hrsIGE介导机理不明T细胞介导非IGE介导

快速发作延迟发作小剂量即可触发过敏反应较重皮肤症状常见典型症状在6-8小时后出现胃肠道症状（GI）常见

能够耐受正常剂量

皮肤,GI

或呼吸道症状第27页,共81页，2024年2月25日，星期天食物过敏:症状急性过敏综合征!喘息哮喘咳嗽鼻炎湿疹搔痒皮疹荨麻疹水肿干燥腹泻直肠出血呕吐拒食生长发育迟缓反流便秘腹痛口腔过敏综合征咽/唇/舌水肿/搔痒第28页,共81页，2024年2月25日，星期天牛奶过敏的认识过程9000多年前，动物奶被引入人类饮食有据可查的首先报道CM不良反应者是公元前370年时的希波克拉底，认为皮肤及胃肠道症状是CMA的主要表现500年后，古希腊名医Galen提出了上述症状与CM间的因果关系20世纪初，德文文献报道了摄入CM后腹泻、生长迟缓和过敏性休克50余年前，开始对CM过敏原的研究第29页,共81页，2024年2月25日，星期天牛奶过敏King（1973）等一些学者开始牛乳过敏原的识别鉴定等研究，目前国际公认的过敏原：β－乳球蛋白、a－酪蛋白、牛血清白蛋白和α-乳白蛋白；0~1岁内牛奶特异性IgE阳性率最高，3岁后逐渐降低鸡蛋过敏的孩子（50%）同时可有牛奶过敏，与SIgE水平呈正相关50%～80%牛奶过敏婴儿可出现吸入性过敏原过敏牛奶过敏婴儿存在哮喘、湿疹、过敏性鼻炎等特应性疾病的发病风险第30页,共81页，2024年2月25日，星期天最常为IgE识别:酪蛋白和β-乳球蛋白所有牛乳蛋白都是潜在的过敏原75%牛乳蛋白过敏的患者对几种蛋白都致敏lactoferrinimmunoglobulinsserumalbuminß-lactoglobulin

-lactalbumin

-casein

-caseinß-casein

-casein乳清蛋白酪蛋白牛乳乳清蛋白

20%酪蛋白

80%Wal,Ann.AllergyAsthmaImmunol.,2002牛乳蛋白过敏原第31页,共81页，2024年2月25日，星期天牛奶蛋白包含36种以上的蛋白质

牛奶蛋白过敏–蛋白过敏原主要成分大约的分布%

酪蛋白

82

++ 乳清蛋白 10 ß-乳球蛋白* +++

4 a-乳球蛋白 ++

1

血清蛋白 +

主要过敏原

过敏性第32页,共81页，2024年2月25日，星期天不同年龄对牛奶蛋白过敏不全相同婴幼儿：乳清蛋白、β-乳球蛋白、免疫球蛋白大孩子：β-乳球蛋白、酪蛋白、Ⅰ-乳清蛋白成人：酪蛋白第33页,共81页，2024年2月25日，星期天CMPA/I是婴儿和低龄儿童最常见的食物不良反应5%-15%儿童存在着疑似CMPA/I的症状发病率实际为2%-3%（激发试验结果）牛奶蛋白过敏或不耐受（CMPA/I）发生率第34页,共81页，2024年2月25日，星期天下列食品含牛奶蛋白牛奶（新鲜/UHT)酥油牛奶饮料酸奶人造黄油奶粉鲜乳酪凝乳奶渣干酪奶油/人造奶油炼乳黄油冰激凌第35页,共81页，2024年2月25日，星期天牛奶蛋白的隐蔽来源酪蛋白乳白蛋白乳固体水解酪蛋白奶糖奶蛋白乳清硬颗粒乳球蛋白脱脂乳颗粒乳清蛋白乳糖乳脂水解的乳清蛋白脱脂奶粉修饰奶粉第36页,共81页，2024年2月25日，星期天纯母乳喂养儿也会牛奶过敏原因宫内致敏(妈妈在孕期摄入大量牛奶，鸡蛋，有壳海鲜)哺乳期摄入大量牛奶，鸡蛋，有壳海鲜第37页,共81页，2024年2月25日，星期天牛奶蛋白症状的介导机制第38页,共81页，2024年2月25日，星期天如何判断宝宝是否有食物过敏

排除细菌/病毒感染等原因后，出现以下五大表现

-特应性皮炎

-反复呕吐/持续腹泻

-频繁咳嗽/气喘

-生长缓慢

-频繁哭吵第39页,共81页，2024年2月25日，星期天牛奶过敏的三组反应第1组（摄入后1h内发生）

急性皮疹（口周红斑、面部神经性水肿、荨麻疹、湿疹处瘙痒），伴/不伴急性过敏症状。CM-IgE高滴度第2组

出现反应在摄入牛奶1-24h后，主要为胃肠道症状（呕吐、腹泻），无明显的IgE致敏表现第3组

症状出现于激发后24h-5d，表现为AD恶化、咳嗽、喘息和/或腹泻。合并AD者有程度不等的IgE致敏表现HoMHK,ClinicRevAllergImmunol,2014;46:225-40第40页,共81页，2024年2月25日，星期天CMA：即刻及晚期反应第41页,共81页，2024年2月25日，星期天CMA即刻发生的症状即刻发生：进食牛奶后2h发生的症状包括

呼吸困难喷嚏、鼻痒、鼻塞眼痒/红湿疹唇、舌或面部肿胀，itchymouth

腹泻呕吐皮疹、荨麻疹、发红或痒资料来源：美赞臣官网第42页,共81页，2024年2月25日，星期天CMA迟发症状进食后2h-2天发生包括

皮肤：皮疹、红/痒便秘肚子痛稀便或便次频繁绞痛样症状大便带血或粘液反流资料来源：美赞臣官网第43页,共81页，2024年2月25日，星期天致敏食物引起的临床症状（n）致敏食物过敏性荨麻疹/湿疹胃肠道呼吸道休克血管水肿症状症状鸡蛋—20362—牛奶19171—

鱼—57—1虾—49—1玉米—11—

—小麦—11—

—

花生—

—2—

—杨珍，临床儿科杂志，2009；27:458第44页,共81页，2024年2月25日，星期天

CMA:越年幼，消化道症状越明显159例，2岁以下第45页,共81页，2024年2月25日，星期天诊断方法皮肤点刺试验

-阴性预测值95%-阳性预测值50%特异性IgE检测皮肤斑贴试验（无标准化试剂）食物回避试验食物激发试验第46页,共81页，2024年2月25日，星期天对皮肤点刺试验应用于食物过敏研究的正反两方面意见CaffarelliC,ItaJPediatr,2013;39:48第47页,共81页，2024年2月25日，星期天sIgE水平及阳性提示价值第48页,共81页，2024年2月25日，星期天变应原SPT阳性食物过敏虾鸡蛋牛奶鱼花生坚果玉米小麦

90（12.5）69（9.58）49（6.81）

29（4.03）11（1.53）10（1.39）10（1.39）7（0.97）12（1.67）42（5.83）

20（2.78）

9（1.25）2（0.28）—1（0.14）1（0.14）合计173（24.03）59（8.19）

720例特应质儿童不同食物过敏发生率

［n（%）］杨珍，临床儿科杂志，2009；27:458第49页,共81页，2024年2月25日，星期天

疑似CMPA患儿的临床评估

病史发病年龄、临床表现、喂养史、辅食添加时间、食物或其他因素所致的相关症状、家族或个体特应性疾病史

体格检查检查食物过敏的体征、与相关疾病鉴别

筛查试验血清总IgE、嗜酸细胞、血清特异性IgE、SPT、斑贴试验、膳食回避试验

诊断确定*必要行胃肠病学试验（内窥镜、组织学、炎性标记、胃肠动力）CananiRB,etal.Thediagnosisoffoodallergyinchildren.CurrOpinPediatr,2008；20:584-589第50页,共81页，2024年2月25日，星期天食物回避——简易有效的诊断治疗二合一的方法

怀疑牛奶过敏回避牛奶食品+游离氨基酸配方（2-4周）症状缓解症状未缓解初步诊断牛奶蛋白过敏

儿科过敏专科医生第51页,共81页，2024年2月25日，星期天牛奶过敏的治疗母乳喂养者

-降低母亲的过敏原负载

-严格避免辅食中含牛奶蛋白配方奶粉喂养者

-膳食回避

-给予有治疗牛奶过敏作用的配方奶第52页,共81页，2024年2月25日，星期天AAF与eHF、pHF的比较游离氨基酸配方（AAF)深度水解配方(eHF)适度水解配方（pHF）蛋白质组成游离氨基酸不含肽链短肽链（分子量小于3000道尔顿）短肽链（分子量小于5000道尔顿）B-乳球蛋白含量ug/g0.00160.0061（PJ）0.12(Alfare)84/83乳糖无乳糖无/微量有中链脂肪酸（MCT）无有无过敏原性无10%~29%的患儿不耐受仅作预防生长追赶最快中等一般FrancesLatchametal,JPediatr2003(MFPA):29.7%%;THINDatabase(UK),1000randomCMApatientsanalysedbyJGuest:29%AbstractWCPGHANaccepted,publicationco-authoredbyGLack第53页,共81页，2024年2月25日，星期天牛奶过敏的治疗原则严格避免牛奶蛋白(包括牛奶及其奶制品)选择牛奶替代品牛奶替代品需满足以下要求：营养全面且不会引起免疫介导的反应无过敏原性或低过敏原性的营养成分(临床证实有助于生长发育和营养状态良好)

可口的

容易配制的延迟固体食物的添加(尤其是鸡蛋)第54页,共81页，2024年2月25日，星期天国际儿科专家推荐的婴儿食物过敏饮食管理金标准第55页,共81页，2024年2月25日，星期天管理：婴儿乳配方大豆（证实大豆IgE阴性）

IgE介导的牛奶过敏患儿，<15%大豆过敏非IgE介导的牛奶过敏患儿，~50%大豆过敏深度水解的牛奶蛋白

IgE介导的牛奶过敏患儿，>90%患儿可耐受部分水解

不是低变应原！氨基酸要素配方乳

无变应原性第56页,共81页，2024年2月25日，星期天管理：婴儿乳配方eHF是下列的一线治疗（其B-乳球蛋白与母乳中大小相近）

-婴幼儿轻-中度CMA-肠绞痛

-反流

-腹泻（对继发性乳糖不耐受者不宜）AAF是下列的一线治疗（尤其对合并生长发育迟缓）

-有牛奶急性过敏病史

-Heiner综合征

-嗜酸粒细胞性食管炎

-严重胃肠和/或皮肤表现大豆蛋白

不耐受eHF，且CMA为IgE介导型、无大豆蛋白过敏的6月龄以上者第57页,共81页，2024年2月25日，星期天牛奶蛋白过敏综合症配方奶品种选择第58页,共81页，2024年2月25日，星期天纽康特使用前后对比纽康特治疗前纽康特治疗后第59页,共81页，2024年2月25日，星期天CMPA/I的预后（1）HostA,etal.Clinicalcourseofcow’smilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2002,13(Suppl.15):23–28第60页,共81页，2024年2月25日，星期天CMPA/I的预后（2）HostA,etal.Clinicalcourseofcow’smilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2002,13(Suppl.15):23–28第61页,共81页，2024年2月25日，星期天CMPA/I的预后（3）HostA,etal.Clinicalcourseofcow’smilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2002,13(Suppl.15):23–28第62页,共81页，2024年2月25日，星期天第63页,共81页，2024年2月25日，星期天嗜酸粒细胞性食管炎诊疗流程第64页,共81页，2024年2月25日，星期天以氨基酸为基础的配方粉可改善

胃食管反流所致嗜酸粒细胞性食管炎KellyKJ,LazenbyAJ,RowePCetal.Gastroenterology1995;109:1503-12评价胃食管反流症状持续存在、活检异常是否与摄入特定食物相关120100806040200P=0.005基础状况纽康特喂养上皮内嗜酸粒细胞计数最大值/HPMZ*8例患儿症状全部消失2例患儿症状改善患儿接受AAF喂养前后食管上皮内嗜酸粒细胞计数最大值结论：AAF在2～6周内显著减少上皮内嗜酸粒细胞平均数量，具有统计学意义（P=0.005）。第65页,共81页，2024年2月25日，星期天要素饮食是儿童和青少年嗜酸粒细胞性

食管炎（EE）患者的一项有效治疗方案MarkowitzJE,SpergelJM,RuchelliEetal.AmericanJGastroenterol2003;98:777-782*******P<0.01接受要素饮食（纽康特）疗法前、治疗后1个月时有症状的患者人数界定EE患者人群，并评估该患者群对于要素饮食的反应结论：EE患者接受要素饮食（纽康特）治疗10天内可显著（P＜0.01）改善症状。第66页,共81页，2024年2月25日，星期天嗜酸性细胞性食管炎：381例儿童10年经验LiacourasCA,SpergelJM,RuchelliEetal.ClinGastroenterolHepatol2005;3:1198-1206严格氨基酸饮食疗法对食管嗜酸性粒细胞数量、GER症状和吞咽困难的影响一项回顾性研究，对所有EoE患者进行评估（10年经验）结论：清除食物抗原可以使98％的EE患儿临床症状及食管组织学结果得到改善——使用AAF效果明显优于选择性食物回避（p≤0.05）第67页,共81页，2024年2月25日，星期天第68页,共81页，2024年2月25日，星期天纽康特：改善持续腹泻合并营养不良患儿预后1998.4-2000.5200名6-24月龄赞比亚持续腹泻儿童，合并麻疹、水痘、母乳喂养者除外分为纽康特治疗组、普通奶粉/豆奶对照组观察4周AmadiB,JPGN,2002;34(Suppl1):S54-S56第69页,共81页，2024年2月25日，星期天纽康特：改善持续腹泻合并营养不良患儿预后第70页,共81页，2024年2月25日，星期天纽康特：改善持续腹泻合并营养不良患儿预后第71页,共81页，2024年2月25日，星期天纽康特：对母乳喂养儿肠绞痛的影响研究显示母乳喂养与奶粉喂养儿有相似的肠绞痛发病率一项含85例母乳喂养肠绞痛儿母亲的研究表明，若母亲严格去除其饮食中牛奶成分后，56%患儿症状明显缓解；如再次引入含牛奶饮食，则66%患儿重新出现肠绞痛有报道纽康特对牛奶喂养儿肠绞痛有高效缓解作用EstepDC,ActaPaediatr,2000;89:795-80