药理学药代动力学

第二章药品代谢动力学Chapter2Pharmacokinetics

体内药品浓度随时间改变规律是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药品吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间改变动态规律一门学科。即研究体内药品存在位置、数量与时间之间关系。药理学药代动力学第1页药品体内ADME过程药理学药代动力学第2页体内过程分类吸收absorption分布distribution代谢

metabolism排泄elimination药理学药代动力学第3页药品体内过程意义：TherapeuticPrinciplesDiagnosis&DrugSelectionINPUTAbsorptionDistributionMetabolismEliminationToxicity&/OREfficacyPharmacokineticsPharmacodynamics药理学药代动力学第4页药品转运和转化组织器官SYSTEMICCIRCULATION游离型药结合型药吸收排泄生物转化药理学药代动力学第5页第一节药品分子跨膜转运一、药品经过细胞膜方式：（一）滤过（二）简单扩散（脂溶扩散）特点：——影响转运主要原因：脂溶性（极性、解离性）①无需载体②无需耗能③无饱和现象④无竞争抑制现象⑤膜两侧浓度达平衡时转运达平衡药理学药代动力学第6页离子障原理

非离子型药品易于经过生物膜，而离子型药品则被限制在膜一侧。

药理学药代动力学第7页简单扩散（脂溶扩散）脂质双分子层药理学药代动力学第8页影响简单扩散原因：药品所在环境PH值在酸性环境中解离度减小在碱性环境中解离度减小药理学药代动力学第9页pKa值概念pKa值——是弱酸性或弱碱性药品在50%解离时溶液pH值。注意：pKa值不是药品本身pH值。药品离子化程度受pKa值及所在溶液pH值决定。pH值较高（碱化），酸性药品解离多，碱性药品解离少。pH值较低（酸化），酸性药品解离少，碱性药品解离多药理学药代动力学第10页（三）载体转运1、主动转运：特点：2、易化扩散：特点：①需载体②需耗能③有饱和现象④有竞争抑制现象⑤膜一侧药品转运完成时转运停顿。①需载体②不耗能

③有饱和现象④有竞争抑制现象⑤膜两侧浓度达平衡时转运达平衡。药理学药代动力学第11页(四)膜动转运大分子物质1.胞饮（pinocytosis）2.胞吐（exocytosis）药理学药代动力学第12页二、影响药品经过细胞膜原因（一）药品解离度和体液酸碱度（二）药品浓度差以及细胞膜通透性、面积和厚度（四）血流量（五）细胞膜转运蛋白量和功效通透量（单位时间分子数）=（C1-C2）×面积×通透系数厚度药理学药代动力学第13页第二节药品体内过程一、吸收(Absorption)指药品未经化学改变而进入血流过程。通常认为，只有吸收药品，才能发挥预期疗效，所以，药品吸收多少与难易，对药品作用有决定性影响。药理学药代动力学第14页吸收血管内给药无吸收过程其它给药路径按吸收速度排序：吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→皮肤药理学药代动力学第15页（一）口服——主要吸收部位在小肠首过消除（firstpasselimination）口服药品在吸收过程中受到胃肠道和肝脏细胞酶灭活代谢，造成进入体循环活性药量降低现象。Inferiormesentericvein药理学药代动力学第16页其它给药路径（二）吸入（三）局部用药（四）舌下给药（五）注射给药药理学药代动力学第17页药品在血循环中存在形式：游离型药品*结合型药品（药品-蛋白）药理学药代动力学第18页二、分布(Distribution)影响原因（一）血浆蛋白结合率特点：结合疏松可逆竞争现象（二）器官血流量（三）组织细胞结合（四）体液PH值和药品解离度血浆蛋白药理学药代动力学第19页

（五）体内屏障

1.血脑屏障2.胎盘屏障3.血眼屏障药理学药代动力学第20页AChEP-450三、代谢（生物转化）(biotransformation)1、转化方式Ⅰ相：氧化、还原、水解Ⅱ相：结合2、代谢酶（1）专一性酶（2）非专一性酶肝药酶（P-450）↑诱导↓抑制药理学药代动力学第21页细胞色素P450单氧化酶系药理学药代动力学第22页四、排泄(Excretion)药品排泄路径２、胆汁排泄

肝肠循环３、乳腺排泄４、其它汗腺、呼吸、唾液、泪水１、肾排泄肾小球滤过肾小管主动分泌肾小管被动重吸收药理学药代动力学第23页第三节房室模型（compartmentmodels）依据药品在体内分布速率特点对机体进行抽象进行划分。当前惯用房室模型有：1、开放性一室模型

(openonecompartmentmodel)2、开放性二室模型

(opentwocompartmentmodel)3、开放性多室模型

(openmulti-compartmentmodel)药理学药代动力学第24页外周室一室模型与二室模型比较OnecompartmentmodelTwocompartmentmodel体内D0ke中央室D0k12k21k10药理学药代动力学第25页静注一室模型时-量关系曲线积分得：取对数CtlgCtke/2.303****药理学药代动力学第26页静注二室模型时-量关系曲线静注二室模型时-量关系曲线经理论推导得：Blgc消除项分布项Aβα药理学药代动力学第27页第四节药品消除动力学药品体内过程造成在不一样器官、组织、体液间药品浓度随时间改变而改变，此动态药品转运和转化过程，称为动力学过程或速率过程。药理学药代动力学第28页速率类型

药品体内过程转运转化主动转运被动转运Michaelis-Menten公式（酶反应动力学）Ficks定律零级速率米-曼速率一级速率药理学药代动力学第29页1、一级消除动力学2、零级消除动力学3、米-曼动力学药理学药代动力学第30页米-曼动力学两个限制速率情形（一）

此时：C<<Km（一级动力学）当药品浓度极小时:药理学药代动力学第31页米-曼动力学两个限制速率情形（二）

此时：C>>Km（零级动力学）当体内药品浓度极大时药理学药代动力学第32页一级消除动力学（定比消除）

（first-ordereliminationkinetics）是指血中药品消除速率（dC/dt）与血中药品浓度一次方成正比。即血药浓度高，单位时间内消除药量多。

dC/dt=－keC1=－keC

ke为消除速率常数药理学药代动力学第33页一级消除动力学特点（1）定比消除血中药品消除速率与血中药物浓度一次方成正比。（2）半衰期恒定

t1/2=0.693/ke（3）按相同剂量相同间隔时间给药，约经5个

t1/2到达稳态浓度。（4）时量曲线下面积与所给予单一剂量成正比。药理学药代动力学第34页零级消除动力学（定量消除）

（zero-ordereliminationkinetics）是指血中药品消除速率与血中药品浓度零级方成正比。即血药浓度按恒定消除速度（单位时间消除药量）进行消除，与血药浓度无关。dC/dt=－k0C

=－k0

药理学药代动力学第35页零级消除动力学特点（1）定量消除（2）t1/2不恒定：它与初始血药浓度

(给药量）相关，剂量越大，t1/2

越长。t1/2=0.5C0/k0。（3）时量曲线下面积与给药剂量不成正比，剂量增加，其面积能够超百分比增加。药理学药代动力学第36页第五节体内药品药量-时间关系时间代谢排泄相Cmax潜伏期连续期残留期MTCMECTmax血药浓度(mg/L)吸收分布相一、一次给药药-时曲线下面积药理学药代动力学第37页由时-量曲线与坐标横轴围成面积称为曲线下面积(areaunderthecurve，AUC)，它与药品吸收总量成正比。时间血药浓度(mg/L)药理学药代动力学第38页一次给药药-时曲线下面积血管内给药药理学药代动力学第39页静注二室模型时-量关系曲线经理论推导得：Blgct消除项分布项βAα药理学药代动力学第40页二、屡次给药稳态血浆浓度t

Css.maxt1/2t1/2t1/2t1/2t1/2c

Css.min药理学药代动力学第41页第六节药品代谢动力学主要参数药理学药代动力学第42页第六节药品代谢动学主要参数一、消除半衰期（half-life，t1/2）lgCtke/2.303****绝大多数药品在体内按一级速率消除Blgct消除项分布项βAα一室模型二室模型药理学药代动力学第43页t1/2意义反应机体消除药品能力与消除药品快慢程度；一次用药后经过5个t1/2后体内药品基本去除洁净；按t1/2长短常将药品分为5类：超短效为t1/2≤1h，短效为1～4h，中效为4～8h，长期有效为8～24h，超长期有效为>24h；肝肾功效不良者，药品t1/2将对应延长，此时应依据病人肝肾功效调整用药剂量或给药间隔。药理学药代动力学第44页基本到达稳态浓度需要时间：当用药总时间到达5个药品t1/2时，血浓度（或体存量）

已靠近到达最大值97%，可认为已达稳态。给药间隔时间与每次用药剂量不影响达稳态时间。即经1half-life…………..达50%Css(Ass)2half-lives…………75%Css(Ass)3half-lives…….…..87.5%Css(Ass)4half-lives…………93.8%Css(Ass)5half-lives…………96.9%Css(Ass)6half-lives………….98.4%Css(Ass)药理学药代动力学第45页一级消除动力学半衰期积分得：1、半衰期(half-lifetime，t1/2)

指血浆中药品浓度下降二分之一所需时间。

药理学药代动力学第46页零级速率消除药品半衰期积分得：所以，按零级速率消除药品，t1/2不是固定值，可随药品浓度改变而改变。药理学药代动力学第47页StoppingdrugswithdifferenthalflivesDrugconcentrationIC90IC50LastDoseDay1Day2MONOTHERAPYZoneofpotentialreplication药理学药代动力学第48页二、去除率(CL)血浆去除率(plasmaclearance，CL)是肝、肾和其它器官药品去除率总和，指单位时间内多少容积血浆药品被去除洁净。药理学药代动力学第49页三、表观分布容积(apparentvolumeofdistribution，Vd)2、

指体内药品均匀分布时，由血药浓度推算得到药品占据体液容积（单位为:L或L/kg)。Vd意义：反应药品分布到体内各部位能力；反应药品剂量与血药浓度关系，用于药量计算；

药理学药代动力学第50页Vd≈5L表示药品大部分分布于血浆Vd≈10—20L表示药品分布于全身体液Vd>40L表示药品分布于组织器官Vd>100L表示药品集中分布至某个组织器官或大范围组织内Vd值与药品分布范围药理学药代动力学第51页Vd值与药品分布范围药品Vd(L/kg)分布范围甘露醇0.06血液内链霉素0.25细胞外液异烟肼0.67全身体液氯喹115在部分组织（脏器）中蓄积A药10mgiv,血浓1mg/L,Vd=10L(1L/kg)药品全身分布

B药10mgiv,血浓10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)药品只在血中

C药10mgiv,血浓0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg