抗炎免疫药医学知识培训专家讲座

第18章抗炎免疫药抗炎免疫药医学知识培训第1页

主要内容非甾体抗炎药

甾体抗炎药疾病调修药抗炎免疫药医学知识培训第2页抗炎免疫药品概念是指含有抗炎和影响免疫功效作用药品，包含：非甾体类抗炎免疫药（non-steroidalanti-inflammatoryimmunitydrugs,NSAIDs）甾体类抗炎免疫药（steroidalanti-inflammatoryimmunitydrugs,SAIDs）疾病调修药（diseasemodifyingdrugs,DMDs）。抗炎免疫药医学知识培训第3页炎症概念是指含有血管系统活性组织对各种损伤因子（感染性和非感染性）刺激所发生一个以防御为目标局部血管反应为中心步骤和主要特征病理过程，存在于许多疾病发生发展过程中。炎症与免疫是机体对损伤因子防御性和保护性反应，是机体防御性和保护性反应两个方面。抗炎免疫药医学知识培训第4页第一节

非甾体抗炎药抗炎免疫药医学知识培训第5页非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药含有解热、镇痛和抗炎作用，主要用于炎症免疫性疾病对症治疗。只能缓解或减轻症状，不能消除致病基本原因，不能阻止疾病继续发展。抗炎免疫药医学知识培训第6页非甾体抗炎免疫药作用机制抑制环氧酶（cyclooxygenase，COX）活性、降低前列腺素（PGs）生成而发挥。抗炎免疫药医学知识培训第7页COX有各种同工酶，其中对COX-1和COX-2两种同工酶研究较深入。COX-1为结构型（constitutive），主要存在于血管、胃、肾等组织中，参加血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功效等调整；COX-2为诱导型(induable)，在细胞因子和有丝分裂原等诱导下被激活，产生前列腺素造成炎症产生。关于COX抗炎免疫药医学知识培训第8页选择性抑制COX-1——不良反应；选择性抑制COX-2——抗炎作用；研究对COX-2高选择性药品曾是非甾体抗炎免疫药发展方向。抗炎免疫药医学知识培训第9页前列腺素（Prostaglandin，PG）一类含有广泛生理活性二十个碳原子多不饱和脂肪酸衍生物。依据结构分为9型：PGA、B、C、D、E、F、G、H、I，体内共PGA、E、F较多。当前被认为较主要为PGE1、PGE2、PGF1α、PGF2α、PGA1。细胞膜磷脂在磷脂酶A2（phospholipaseA2，PLA2）作用下生成花生四烯酸，花生四烯酸则在COX作用下生成PG、TXA2，或在脂氧酶（LOX）作用下，生成白三烯，白三烯一类主要致炎物质。抗炎免疫药医学知识培训第10页PG作用有致炎作用，也有抗炎作用；抑制炎症细胞释放各种炎症介质，阻止活性氧产生，从而缓解本身炎症反应；在慢性炎症中，PGE2抑制各种细胞因子（如IL-1）分泌，并经过T细胞功效改变迟发性过敏反应和本身免疫病理过程；非甾体抗炎免疫药研究方向不应是抑制PG产生，而是阻断PG致炎作用。抗炎免疫药医学知识培训第11页抑制前列腺素生理作用非甾体抗炎免疫药，不良反应——较多胃肠道系统：胃、十二指肠溃疡、胃出血——发生率高；泌尿系统：蛋白尿、管型、急性间质性肾炎、急性肾衰；肝脏：可引发肝细胞损害、肝炎；血液系统：血小板降低、粒细胞降低、再生障碍性贫血等——发生率很低，但却很严重；神经系统：头痛、头晕，无菌性脑膜炎；呼吸系统：支气管痉挛；皮肤：光过敏、多形性红斑。抗炎免疫药医学知识培训第12页非甾体抗炎免疫药分类依据非甾体抗炎免疫药对COX选择性，将该类药品分为：选择性COX-1抑制剂；非选择性COX-1抑制剂；选择性COX-2抑制剂；高度选择性COX-2抑制剂。

抗炎免疫药医学知识培训第13页一、选择性COX-1抑制剂选择性COX-1抑制剂主要为低剂量阿司匹林。抗炎免疫药医学知识培训第14页阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸，acetylsalicylicacid）【体内过程】

弱酸性药品，口服后快速吸收，吸收率为68%，单次口服30min即可到达有效血药浓度，约2h血药浓度到达峰值；在血浆和红细胞中易被水解成水杨酸盐（仍具疗效）。水杨酸盐可分布到全身各组织和体液中，与血浆蛋白结合率高，可到达80%~90%；水杨酸盐大部分在肝药酶催化下转变为葡糖醛酸结合物和水杨尿酸，经肾排泄。抗炎免疫药医学知识培训第15页【药理作用】1．解热作用抑制中枢PG合成。对正常体温者几无影响。2．镇痛作用降低炎症部位PG生成。锐痛无效。3.

抗炎作用抑制PG合成酶，降低PG生成。有较强抗炎抗风湿作用，是抗炎抗风湿药品中首选药品。4．影响血栓形成

小剂量抑制环氧酶活性，降低血小板中TXA2生成，发挥抗血小板聚集和抗血栓形成作用。大剂量阿司匹林能抑制血管壁中COX-1，降低PGI2生成；因为PGI2是TXA2生理反抗剂，反而促进血栓形成。抗炎免疫药医学知识培训第16页【临床应用】1．镇痛

钝痛尤其是伴有炎症者，小剂量即有效，镇痛作用温和，长久使用无耐受性和成瘾性。广泛应用于各种疼痛，包含头痛、肌肉痛、神经痛、月经痛、关节痛、牙痛等。对创伤性剧痛和内脏平滑肌绞痛无效。2．退热

阿司匹林能快速降低发烧者体温。中等剂量以上阿司匹林即可能造成患者脱水而出现虚脱。抗炎免疫药医学知识培训第17页3．风湿热与类风湿性关节炎（1）阿司匹林能控制风湿热渗出性炎症过程，但对风湿病引发组织损伤无影响；（2）可预防受损关节恶化，但对关节外损害无改变，对整个疾病病程亦无改进。抗炎免疫药医学知识培训第18页4．血栓性疾病

（1）低剂量（0.3g/d）阿司匹林可经过抑制血小板凝集、到达抗血栓形成目标，临床上广泛用于预防和治疗心肌梗死及其他血栓性疾病，能到达相当长久有效预防效果。（2）阿司匹林用作冠脉搭桥手术患者,能延长心肌梗死后无意外事件生存期,能降低大隐静脉桥血管堵塞发生。与低分子肝素钠联合使用可治疗急性脑梗死，到达降低梗死面积、改进血供作用。抗炎免疫药医学知识培训第19页

5．胆道蛔虫症阿司匹林在肠道中部分水解为水杨酸和醋酸，酸性物质吸收后自胆汁排泄而致胆道内pH值降低，因蛔虫厌酸而退出胆道。合并使用苯巴比妥与颠茄片效果更加好。7．癌痛阿司匹林能缓解中等程度以下癌痛，不过对猛烈癌痛效差甚至无效。8.妊娠高血压阿司匹林可能经过降低TXA2生成，降低妊娠高血压发生率，对妊高征发生有一定预防作用。抗炎免疫药医学知识培训第20页【不良反应】1．胃肠道反应。2．凝血障碍。3．对肝功效影响。4.对肾功效影响。

5．水杨酸反应。6．过敏反应。7.阿司匹林抵抗。抗炎免疫药医学知识培训第21页【药品相互作用】1.阿司匹林与与双香豆素适用时，因从血浆蛋白结合部位置换后者，提升游离型双香豆素血浓度，增强其抗凝作用，易致出血。2.阿司匹林可置换甲磺丁脲，增强其降血糖作用，易致低血糖反应。3.阿司匹林与肾上腺皮质激素适用，也因蛋白置换而使激素抗炎作用增强，但诱发溃疡作用也增强。4.阿司匹林妨碍甲氨蝶呤从肾小管分泌而增强其毒性。5.阿司匹林与呋塞米适用，因竞争肾小管分泌系统而使水杨酸排泄降低，造成蓄积中毒。6.阿司匹林与乙醇适用，乙醇可增强阿司匹林对胃黏膜刺激作用,并强化阿司匹林对凝血功效影响。抗炎免疫药医学知识培训第22页二、非选择性COX-1抑制剂非选择性COX抑制剂主要有吲哚美辛、吡罗昔康、双氯芬酸等。抗炎免疫药医学知识培训第23页吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）【体内过程】口服吸收完全而快速，吸收率为98%，1~4h后血药达峰值，食物可延迟达峰时间。药品吸收后广泛分布于组织液中，仅小量进入脑脊液，90％与血浆蛋白结合，分布容积为0.26L/kg；肝代谢，50%从肾排泄，部分从胆汁、粪中排泄。吲哚美辛血浆t1/2为2h。受机体昼夜节律影响。抗炎免疫药医学知识培训第24页含有显著抗炎、解热和镇痛作用；

在非甾体免疫药中，其镇痛作用最强；其抗炎作用是阿司匹林10~40倍，是氢化可松2倍。【药理作用】

抗炎免疫药医学知识培训第25页【临床应用】

1.只对炎性疼痛有镇痛作用，因为其不良反应多，且较严重，故不作普通解热镇痛药。可用于治疗顽固性和恶性肿瘤发烧。2.对强直性脊椎炎、骨关节炎疗效好于阿司匹林。3.对急性痛风性关节炎有很好疗效，不过并不影响尿酸代谢。4.对早产儿动脉导管未闭含有一定防治作用，疗效为66%~98%。抗炎免疫药医学知识培训第26页【不良反应】不良反应发生率高（35%~50%）1.胃肠道反应：能诱发或加重胃溃疡，甚至造成穿孔，禁用于溃疡病患者。2.中枢反应：禁用于精神失常、癫痫或帕金森病患者。3.抑制造血系统，诱发潜在性感染灶复。4.肝功效损害，大剂量使用后出现。5.与阿司匹林有交叉过敏反应。抗炎免疫药医学知识培训第27页吡罗昔康（piroxicam,炎痛喜康）【体内过程】

口服吸收完全而快速，2~4h血药浓度达峰值，血浆t1/2为45h。分布容积0.12~0.15L/kg。单次服药后可屡次出现血药峰值，提醒吡罗昔康可能存在肠肝循环。老年关节炎患者体内过程无特殊改变。抗炎免疫药医学知识培训第28页【药理作用】为苯丙噻嗪类新型抗炎药；第一个长期有效抗风湿病药；含有甚强解热、镇痛、抗炎和抗风湿作用；抗炎作用与抑制PG合成相关；还可经过抑制白细胞凝聚及钙移动起抗炎作用。抗炎免疫药医学知识培训第29页【临床应用】

主要用于骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎症状缓解治疗，不过不作为一线药品使用，限制使用剂量，只能在医生指导下使用。【不良反应】

主要不良反应为胃肠道反应，长久应用可引发胃溃疡及大出血，发生率较同类其他产品高。抗炎免疫药医学知识培训第30页双氯芬酸钠（diclofenacsodium，双氯灭痛、双氯灭酸钠、扶他灵）【体内过程】

口服吸收完全而快速，2~3h血药浓度达峰值，食物可减慢药品吸收，但吸收量不降低，首关效应显著，吸收率为50%。药品吸收几乎全部与血浆蛋白结合，t1/2为1~2h，药品在关节腔中集聚。肝代谢，65%从肾排泄，35%从胆汁、粪中排泄。抗炎免疫药医学知识培训第31页【药理作用】强效解热镇痛抗炎药；抗炎作用比氟灭酸、甲灭酸强；镇痛作用比阿司匹林、吲哚美辛、氟芬那酸强；疗效好，不良反应轻。抗炎免疫药医学知识培训第32页【临床应用】1.缓解各种关节炎关节肿痛症状，临床上只作为备选药品。2.治疗非关节性各种软组织风湿性疼痛肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛等。3.急性轻、中度疼痛如：手术后、创伤后、劳损后、痛经、牙痛、头痛等。与654-2联合应用可有效缓解肾绞痛。4.对成人和儿童发烧有解热作用。抗炎免疫药医学知识培训第33页【不良反应】不良反应轻胃肠道反应为常见不良反应。急性肾衰竭为严重不良反应。全身药敏性皮炎身、皮疹也较为常见，严重者可出现过敏性休克。4.肝功效损害15%患者出现氨基转移酶升高，但停药后可恢复。严重者出现药品性肝炎。抗炎免疫药医学知识培训第34页三、选择性COX-2抑制剂选择性COX-2抑制剂包含如尼美舒利、美洛昔康等。抗炎免疫药医学知识培训第35页尼美舒利（nimesulide）【体内过程】

口服吸收快速而完全，吸收率高达92％，血药浓度达峰时间为1~3h。血浆蛋白结合率为99%，血浆t1/2为2~3h，表观分布容积0.19~0.39L/kg。绝大部分在肝代谢，70%经尿液、20%经粪便排泄。抗炎免疫药医学知识培训第36页【药理作用】很强解热、镇痛、抗炎作用；抗炎作用强度与吲哚美辛、双氯芬酸、吡罗昔康、布洛芬相当；镇痛作用强度与布洛芬相同,弱于吲哚美辛；解热作用比吲哚美辛、布洛芬、阿司匹林和对乙酰氨基酚强；作用机制：有除与选择性抑制COX-2活性相关外，还与其抑制氧自由基、白三烯、组胺和血小板活化因子形成和释放相关。另外，尚可抑制蛋白酶活性，预防软骨基质破坏。抗炎免疫药医学知识培训第37页【临床应用】急性、慢性骨关节炎、关节外风湿病。手术后、创伤后疼痛和炎症，癌痛、神经痛。3.急性上呼吸道炎症引发疼痛与发烧，常与抗菌药品联合使用。抗炎免疫药医学知识培训第38页【不良反应】胃肠道反应少，轻度，患者耐受性很好。肝功效损害是最严重不良反应，患者出现急性肝炎、重症肝炎和重症肝损害，死亡率高。3.多脏器功效不全综合征也是非常严重不良反应，但发生率较肝功效损害为低。抗炎免疫药医学知识培训第39页四、高度选择性COX-2抑制剂高度选择性COX-2抑制剂包含塞来昔布、罗非昔布，但塞来西布是唯一依然在美国市场获准使用药品。抗炎免疫药医学知识培训第40页塞来昔布【体内过程】口服吸收快速而完全，食物可降低其吸收率。血浆蛋白结合率高，但分布广泛，血浆t1/2为11h。绝大部分在肝被CYP2C9所代谢，主要从肠道排除，少许（7%~10%）经尿液排泄。抗炎免疫药医学知识培训第41页【药理作用】

含有抗炎、解热和镇痛作用。【临床应用】主要用于骨关节炎、类风湿关节炎和牙痛等治疗。2.可用于术后镇痛、牙痛、痛经等。抗炎免疫药医学知识培训第42页【不良反应】胃肠道反应、出血、溃疡均较其他类药物少。2.造成心血管疾病危险性。COX－1/COX－2

抑制百分比与心血管风险事件风险性亲密相关；各种机制，其中之一就是其在对保护性PGI2发挥抑制时，未同时抑制TXA2，从而增加TXA2心血管不良反应。抗炎免疫药医学知识培训第43页第二节

甾体抗炎药抗炎免疫药医学知识培训第44页甾体抗炎药概念是含有甾体结构天然和人工合成糖皮质激素（Glucocorticoids），含有强大抗炎作用和一定免疫抑制作用，不过几乎没有解热和镇痛作用。天然：氢化可松（hydrocortisone）、可松（cortisone）。人工合成：泼尼松（prednisone）、泼尼松龙（prednisolone）、甲泼尼龙（methylprednis-olone）、曲安西龙（triamcinolone）、地塞米松（dexamethasone）、倍他米松（betamethasone）等。抗炎免疫药医学知识培训第45页deoxycortonehydrocortisonecortisoneprednisonedexamehtasoneprednisolonetriamcinolonealdosteronefluocinoloneStructuralformulasofcommonlyusedcorticoteroids抗炎免疫药医学知识培训第46页【体内过程】全部糖皮质激素均为脂溶性药品；口服和注射均易吸收，氢化可松口服吸收快速而完全，l~2h血药浓度达峰值，作用维持8~12h；糖皮质激素分布广泛，肝中浓度最高；糖皮质激素主要在肺中进行代谢，但肝外组织如肾、小肠、肌肉、皮肤也参加代谢过程。可松和泼尼松须经肝转化后生效；糖皮质激素大部分与葡糖醛酸或硫酸结合后由肾排出。抗炎免疫药医学知识培训第47页【药理作用】1.抗炎作用抗炎作用强大；炎症早期：减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，改进局部炎症过程中红、肿、热、痛等症状；炎症后期：抑制毛细血管和成纤维细胞增生，延缓肉芽组织生成，预防粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。抑制炎症、减轻症状同时，也降低机体防御功效，致感染扩散、妨碍创口愈合。普通用于其他药品无效或有严重并发症患者。抗炎免疫药医学知识培训第48页抗炎作用机制（1）抑制膜磷脂类释放花生四烯酸，降低PG与白三烯形成。（2）增加毛细血管对儿茶酚胺敏感性。（3）稳定肥大细胞和溶酶体膜，降低脱颗粒和溶酶体酶释放。（4）干扰补体激活，降低炎症介质产生。（5）经过其抗免疫作用，抑制免疫反应所致炎症。（6）降低炎症组织粘连及瘢痕形成。（7）直接抑制成纤维细胞增殖与分泌功效，使结缔组织基质如胶原、黏多糖等合成受抑。抗炎免疫药医学知识培训第49页2.免疫抑制与抗过敏作用小剂量糖皮质激素主要抑制细胞免疫，大剂量糖皮质激素则可抑制体液免疫。先天免疫反应：抑制单核-吞噬细胞对病原微生物或者抗原吞噬和处理，抑制Th1型细胞因子产生。后天免疫反应：经过对先天免疫反应抑制作用，造成细胞免疫和体液免疫受到抑制；而且可直接造成淋巴细胞破坏，使血中淋巴细胞快速降低。抗炎免疫药医学知识培训第50页免疫抑制作用机制抑制单核-吞噬细胞反抗原吞噬和处理；抑制淋巴细胞生物合成、造成淋巴细胞数量降低，或诱导淋巴细胞快速凋亡，或使淋巴细胞移行到血管外组织、改变淋巴细胞分布，从而使参加免疫过程淋巴细胞数量降低；干扰淋巴细胞在抗原作用下分裂、增殖；干扰敏感动物抗体反应；干扰补体参加免疫反应。抗炎免疫药医学知识培训第51页3．抗休克作用大剂量、超大剂量糖皮质激素类药品曾广泛用于各种严重休克治疗，尤其是脓毒症休克（septicshock）；小剂量(生理剂量)

替换疗法：它能快速稳定血流动力学，控制感染引发一系列症状，缩短逆转休克时间，降低大剂量皮质激素带来负面效应，已被越来越多临床试验证实。抗炎免疫药医学知识培训第52页4.血液与造血系统刺激骨髓造血功效，表现在：增加红细胞和血红蛋白含量增加；促使中性粒细胞数量增多，但却降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功效，因而减弱对炎症区浸润与吞噬活动；肾上腺皮质功效减退者，淋巴组织增生，淋巴细胞增多；肾上腺皮质功效亢进者，淋巴细胞降低，淋巴组织萎缩；大剂量可增加血小板数量并提升纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间。抗炎免疫药医学知识培训第53页5.中枢神经系统糖皮质激素能提升中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常。大剂量对儿童能致惊厥。6.消化系统糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提升食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。抗炎免疫药医学知识培训第54页【临床应用】糖皮质激素临床临床应用广泛。除替换疗法外，糖皮质激素不是病因性治疗，对许多疾病仅能缓解症状，不能根治，且易复发，不良反应多，切忌滥用。1．严重感染与急性炎症（1）细菌感染脓毒症(sepsis)是由感染原因造成全身性炎症反应综合征（systematicinfla-mmatoryresponsesyndrome,SIRS）。其特征为过分释放致炎和抗炎细胞因子，尤其是致炎细胞因子大量释放。抗炎免疫药医学知识培训第55页脓毒症患者出现相对肾上腺皮质功效不全表现，所以连续性小剂量给药作为糖皮质激素治疗脓毒症新方法；疗效依然受到质疑：因为使用糖皮质激素可能引发二次感染、造成高血糖和胃肠道出血不良反应，所以临床中使用糖皮质激素治疗脓毒症实属无特效药品情况下无奈之举；尤其需要注意：因为糖皮质激素免疫抑制作用，糖皮质激素必须与足量有效抗生素同时使用，不然将造成症状减轻情况下，入侵细菌大量繁殖而产生严重后果。抗炎免疫药医学知识培训第56页（2）结核病有效抗结核药品辅以短程糖皮质激素，可快速退热，减轻炎性渗出，积液消退，降低愈合过程中发生纤维增生及粘连；适合用于结核杆菌引发结核病，针对急性炎症期各种结核病如结核性脑膜炎、胸膜炎、心包炎、腹膜炎等；剂量宜小，普通为常规剂量1/3~1/2。抗炎免疫药医学知识培训第57页（3）严重病毒感染因为缺乏有效抗病毒药品，标准上不宜使用糖皮质激素；因为病毒感染引发急性炎症反应威胁到主要器官功效甚至生命时，可考虑使用糖皮质激素，然而关于糖皮质激素使用剂量争议较多。抗炎免疫药医学知识培训第58页2.器官移植排斥反应广泛用于防治器官移植排斥反应，当前基础免疫抑制方案中主要药品；大剂量激素冲击治疗对挽救急性排斥反应时移植物作用当前受到质疑；激素给予方案和剂量依据移植器官不一样以及患者全身情况而定，甲泼尼龙和泼尼松龙是当前最惯用药品。抗炎免疫药医学知识培训第59页3.本身免疫性疾病和变态反应性疾病只能缓解症状，长久用药造成布良反应较多，需采取综合性治疗办法。（1）多发性肌炎或皮肌炎

糖皮质激素为首选药。（2）系统性红斑狼疮

糖皮质激素是当前治疗系统性红斑狼疮最主要药品，含有强大抗炎和免疫抑制作用。抗炎免疫药医学知识培训第60页（3）类风湿性关节炎抗风湿药联合治疗（羟氯喹、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤）是当前推荐有效治疗方法，糖皮质激素不作为首选或单独使用药品；全身使用糖皮质激素，应治疗开始时给予足够钙和维生素D治疗；采取抑制破骨细胞药，能够阻止骨丢失。对于绝经后妇女可同时给予雌激素替换治疗。抗炎免疫药医学知识培训第61页（4）风湿热

普通使用大剂量阿司匹林即可奏效，但当出现心脏炎症时，宜用糖皮质激素快速控制炎症发展。（5）溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohn’sdisease)柳氮磺胺吡啶是惯用药品。糖皮质激素是治疗溃疡性结肠炎急性发作期主要药品。

首选取于治疗重度溃疡性结肠炎和暴发型溃疡性结肠炎，治疗效果达60%~83.9%。糖皮质激素是控制克罗恩病病情活动最有效药品。抗炎免疫药医学知识培训第62页（6）特发性血小板降低性紫癜糖皮质激素为首选药品。（7）重症肌无力糖皮质激素是治疗重症肌无力最有效口服免疫抑制剂，尤其适合用于不能耐受其它药品不良反应情况及预防眼肌型重症肌无力发展成全身型重症肌无力。当前用药方法多数主张大剂量递减法。对重症或危象患者，可采取大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗。抗炎免疫药医学知识培训第63页（8）变态反应性疾病1）支气管哮喘糖皮质激素适合用于重度发作（哮喘连续状态）时对普通平喘药疗效不佳者及经常重复发作或慢性发作而其他疗效不佳者。吸入治疗：通常需规律吸入一周以上才能发挥作用；口服：常使用泼尼松、泼尼松龙；静脉用药：用于重度或严重哮喘发作患者，氢化可松、甲泼尼松龙；地塞米松因为半衰期长、不良反应多，应该慎用。抗炎免疫药医学知识培训第64页2）药品性皮炎

用药标准仍以开始剂量大，以后逐步减小为好。3）其他过敏性疾病荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎和过敏性休克等，应以肾上腺受体激动药和抗组胺药治疗，病情严重或无效时，可辅以糖皮质激素治疗。抗炎免疫药医学知识培训第65页4.休克依据休克类型选择药品。脓毒症休克：在有效抗菌药品治疗下，可使用小剂量糖皮质激素，但此使用方法仍遭质疑。过敏性休克：首选药肾上腺素，糖皮质激素次选药。5.血液病多用于治疗儿童急性淋巴细胞性白血病，与抗肿瘤药品联合应用。还可用于再生障碍性贫血、粒细胞降低症、血小板降低症和过敏性紫癜等治疗。停药后易复发。抗炎免疫药医学知识培训第66页【不良反应】长久大剂量应用可引发下述不良反应：

1.医源性肾上腺皮质功效亢进。

2.医源性肾上腺皮质功效不全。

3.反跳现象。

4.其他诱发或加重感染，延缓伤口愈合，胃溃疡恶化，抑制儿童骨成长，妊娠早期应用可致胎儿畸形，偶可诱发精神病，骨质疏松。凡患有严重精神和癫痫，活动性溃疡病，新近胃肠手术、骨折、严重高血压、糖尿病、孕妇、水痘等禁用糖皮质激素。抗炎免疫药医学知识培训第67页【药品相互作用】

1.与强心剂和利尿药适用，可出现低钾血症。

2.肝药酶诱导剂如苯妥英钠、利福平等可加速糖皮质激素代谢，而肝药酶抑制剂如米贝地尔、地尔硫、利托那韦、异烟肼可减慢糖皮质激素代谢。抗炎免疫药医学知识培训第68页第三节

疾病调修药抗炎免疫药医学知识培训第69页概念疾病调修药（diseasemodifyingdrugs,DMDs）分为免疫抑制药和免疫增强药，对炎症免疫性疾病含有治疗作用。疾病调修药中依据药品性质不一样又分为化学药品、中药和天然药品以及生物制剂等。抗炎免疫药医学知识培训第70页一、免疫抑制药免疫抑制药（immunosuppressiveagents，ISA）是一类非特异性地抑制机体免疫功效药品。主要用于防治移植排斥反应和治疗本身免疫性疾病。抗炎免疫药医学知识培训第71页依据作用机制和主要功效不一样，分四类：糖皮质激素类药品：最惯用泼尼松、甲泼尼松龙；钙调磷酸酶抑制剂：环孢素A、他克莫司、雷帕霉素/西罗莫司；抗增殖和代谢药：环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、咪唑拉宾和麦考酚钠；抗淋巴细胞抗体：能够分为多克隆抗体和单克隆抗体，当前临床应用多克隆抗体有抗胸腺细胞球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白，单克隆抗体有OKT3和CD25抗体（赛尼哌、舒莱）。抗炎免疫药医学知识培训第72页环孢素（cyclosporinA）11个氨基酸环化多肽，最惯用免疫抑制剂。【体内过程】结晶性粉末在胃肠道几乎不吸收。其油剂口服比肌内注射吸收要好。血浆内游离药品仅5%，约50%被红细胞摄取，30%结合于血浆脂蛋白和其他蛋白质。主要经肝代谢，经过胆汁和粪便排出，约1%经尿排泄，其中0.1%为原形药品，其他是羟化和去甲基化代谢物。环孢素A呈双相血液消除曲线，其终末t1/2为10~27h。抗炎免疫药医学知识培训第73页【药理作用】环孢素A含有独特免疫调整功效，对细胞免疫和胸腺依赖性抗原体液免疫有较高选择性抑制作用。能特异且可逆性地作用于T

淋巴细胞(尤其是辅助性T

淋巴细胞)，产生选择性细胞免疫抑制效应：特异性地抑制辅助性T

淋巴细胞活性;

抑制T淋巴细胞分泌IL-2,对其他免疫细胞(如巨噬细胞、NK细胞、T细胞依赖性B细胞)功效和细胞因子如IL-4、IL-5、IL-6、TNF-α、TNF-β、IFN-γ等分泌也有一定抑制作用。抗炎免疫药医学知识培训第74页【临床应用】

1.器官移植广泛用于肾、肝、胰、心、肺、皮肤、角膜及骨髓移植。常与其他免疫抑制剂如糖皮质激素、硫唑嘌呤等联合应用以减轻或预防排异反应。

2.本身免疫性疾病

类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮有效。在神经系统疾病中应用多，治疗对其他免疫抑制剂治疗无效者重症肌无力患者、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、进行性神经类肉瘤样病有一定疗效，但对肌萎缩侧索硬化治疗无效。可延长多发性硬化患者完全致残时间。抗炎免疫药医学知识培训第75页【不良反应】与其他免疫抑制药相比，不良反应相对较少且多为可逆性，无骨髓抑制作用。主要不良反应：

1.肾损害肾损害发生率10%~50%。主要表现为尿少、血清肌酐和尿素水平升高。剂量超出5mg/（kg·d），血药浓度高于400mg/mL时出现肾毒性，故需监测肾功效。在治疗量时，本品引发肾损害多系可逆，减量即减轻，必要时可停药。可用甘露醇等利尿药预防。抗炎免疫药医学知识培训第76页2．肝损害

发生率10%~40%，普通限于无症状血清胆红素和碱性磷酸酶活性升高，多与剂量大相关，减量或停药可恢复。3．继发感染

因为免疫抑制作用，用药期间可出现病毒感染，尤其是巨细胞病毒、疱疹病毒等感染。4．淋巴瘤

少数病例用药数月后出现淋巴瘤。5．血压升高

高血压发生率15%~40%。6．其他

体毛增多、牙龈增厚和震颤等不良反应，停药后均可消失。抗炎免疫药医学知识培训第77页【药品相互作用】

1.促胃肠动力药（甲氧氯普胺）可使环孢素更为集中、快速地进入小肠，吸收量会增多。

2.利尿药（乙酰唑胺）可促进环孢素吸收，增加生物利用度，降低容积分布，抑制肝药酶，造成环孢素代谢减慢、血药浓度增加。

抗炎免疫药医学知识培训第78页3.唑类抗真菌药、喹诺酮类抗菌药品、大环内酯类抗生素、钙通道阻滞剂地尔硫卓、受体拮抗剂（西咪替丁）等均可抑制代谢环孢素细胞色素P450同工酶CYP3A，造成环孢素代谢减慢、血药浓度增加。

4.与含有肾毒性药品如氨基糖苷类等联合应用，加重肾毒性。抗炎免疫药医学知识培训第79页他克莫司（tacrolimus，FK506）他克莫司是从土壤真菌中提取一个大环内酯类抗生素，含有较强免疫抑制作用。与环孢素A含有非常相近作用机制，均为第二代免疫抑制剂代表性药品。抗炎免疫药医学知识培训第80页【体内过程】体内过程个体差异较大。口服吸收快速，但因首关效应吸收不完全，吸收率为4%~89%(平均25%)。分布广泛，在血中绝大部分分布于红细胞,血浆药品浓度与全血血药浓度不相关，血药浓度达峰时间为0.5~3h，血浆t1/2为3.5~40.5h,平均8.7h，分布容积为约0.99L/kg。经肝细胞色素P450同工酶CYP3A代谢，但消除迟缓,代谢产物主要经粪便排泄，1%原形经尿排泄。用药不妥易在体内蓄积中毒。抗炎免疫药医学知识培训第81页【临床应用】减轻或预防器官移植中排异反应，提升患者生存率和移植物存活率。其药品强度是环孢素A10~100倍，预防各种器官移植所出现排斥反应效果优于环孢素。多在环孢素A无效或出现环孢素A中毒症状时使用。【不良反应】主要不良反应为肾毒性、神经毒性、高血压、糖尿病等，与环孢素A相同。抗炎免疫药医学知识培训第82页【药品相互作用】

1.他克莫司为强效肝药酶抑制剂，可抑制环孢素A代谢，二者联合应用，肾毒性增加。

2.与环孢素A含有相互作用药品也与他克莫司含有相互作用。抗炎免疫药医学知识培训第83页霉酚酸酯

(mycophenolatemofetil,MMF)霉酚酸酯是真菌性抗生素霉酚酸（mycophenolicacid，MPA）2-乙基酯类衍生物，其本身并无免疫抑制活性，必须经肝内脱酯后形成含有免疫抑制活性代谢产物MPA,才能发挥免疫抑制作用。抗炎免疫药医学知识培训第84页【体内过程】口服后自胃肠道快速吸收，吸收率高达94%。单剂口服后约40~60min血浆浓度达高峰，血浆结合率高达98%。血液中快速脱酯为活性产物MPA→在肝β-葡糖醛酸酶作用下代谢为无活性霉酚酸糖苷酸→分泌进入胆汁→在小肠经葡糖醛酸酶再转化为有活性MPA→经门脉入血形成肝肠循环，约10~12h出现第2次血药浓度高峰，平均血浆半衰期(t1/2)为16h。MPA主要经肾排泄。抗炎免疫药医学知识培训第85页【药理作用】霉酚酸酯含有高效免疫抑制活性；高选择性、非竞争性次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶可逆抑制剂；抑制T、B淋巴细胞因受有丝分裂原和同种异体抗原刺激所引发增殖,含有较强免疫抑制作用，无钙调磷酸酶抑制剂相关不良反应。抗炎免疫药医学知识培训第86页【临床应用】1.器官移植惯用于预防器官移植后急性排斥反应。与钙调磷酸酶抑制剂联合应用，能显著减轻钙调磷酸酶抑制剂不良反应。2.本身免疫性疾病原发性肾小球疾病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、白塞病等本身免疫性疾病。更多地用于环孢素A和（或）激素抵抗、激素依赖患者治疗失效后成人和儿童肾病综合征。抗炎免疫药医学知识培训第87页【不良反应】

无其他免疫抑制剂含有肝毒性、肾毒性和骨髓抑制作用,无高血压、糖尿病、胰腺炎、骨质疏松等不良反应。消化道症状如恶心、呕吐、腹泻。骨髓造血系统症状如贫血、白细胞及血小板降低及机会性感染等。可能增加实体器官移植后巨细胞病毒感染发生率，尤其在肾移植患者中。抗炎免疫药医学知识培训第88页环磷酰胺（cyclophosphamide）为最惯用烷化剂类抗肿瘤药，含有显著免疫抑制作用，与其他细胞毒药品相比，其免疫抑制作用强而持久，抗炎作用较弱。抗炎免疫药医学知识培训第89页【药理作用】免疫抑制作用强而持久，呈显著量效与时效关系，抑制骨髓不良反应相对较小。免疫抑制作用主要经过杀伤各种免疫细胞而抑制机体免疫功效。能杀伤增殖期淋巴细胞，也影响一些静止细胞，从而使血液中淋巴细胞数降低。因B细胞可能比T细胞更为敏感，B细胞数量降低更显著。能显著降低NK细胞活性，抑制首次和再次体液与细胞免疫反应，但在作为免疫抑制使用剂量下不影响已活化巨噬细胞活性。抗炎免疫药医学知识培训第90页【临床应用】1.本身免疫性疾病较低剂量环磷酰胺单用或与激素适用，用于治疗糖皮质激素不能长久缓解各种本身免疫性疾病，尤其是Wegener肉芽肿、结节性多动脉炎、全身性坏死性血管炎、类风湿性关节炎、等结缔组织病和肾小球病、特发性血小板降低性紫癜及本身免疫性溶血性贫血等，有很好疗效。在激素诱导缓解基础上，用以对肾病综合征治疗巩固疗效，降低复发。抗炎免疫药医学知识培训第91页对系统性红斑狼疮、狼疮肾炎，间歇静脉环磷酰胺冲击治疗在控制肾病变进展、诱导病情缓解和保护肾功效方面显著优于单独应用波尼松,该方案分为诱导缓解期和维持期。诱导缓解期：间歇静脉环磷酰胺冲击治疗500~l000mg/m2(体表面积)，每个月1次,共6~7次,可单独应用或同时加用甲泼尼龙冲击或泼尼松口服；维持期：间歇静脉环磷酰胺冲击治疗(每次剂量同诱导缓解期),每3个月一次共2年,或在病情缓解后用药1年。抗炎免疫药医学知识培训第92页

2.器官移植时排斥反应

环磷酰胺能抑制抗体生成，对器官移植时排斥反应和移植物抗宿主反应有显著抑制作用。

3.肿瘤与其他抗肿瘤药适用。

4.流行性出血热环磷酰胺能经过降低抗体产生，阻断免疫复合物引发病理损害，从而阻断病情发展。抗炎免疫药医学知识培训第93页【不良反应】骨髓抑制、胃肠道反应、白细胞及血小板降低、出血性膀胱炎、脱发、心脏毒性，偶见肝功效障碍。采取小剂量、短疗程法及小剂量各种免疫抑制药并用疗法，可防止或减轻不良反应。用药过程中应定时检验血象及肝、肾功效。孕妇及肝、肾功效不良者应慎用。抗炎免疫药医学知识培训第94页【药品相互作用】环磷酰胺可使血清中假胆碱酯酶降低，使血清尿酸水平增高，所以与抗痛风药如别嘌呤醇、秋水仙碱、丙磺舒等同应用时，应调整抗痛风药品剂量。环磷酰胺也加强了琥珀胆碱神经肌肉阻滞作用，可使呼吸暂停延长。环磷酰胺可抑制胆碱酯酶活性，因而延长可卡因作用并增加毒性。大剂量巴比妥类、糖皮质激素、氯喹、氯霉素可影响环磷酰胺代谢，同时应用可增加环磷酰胺急性毒性。抗炎免疫药医学知识培训第95页硫唑嘌呤

（azathioprine，Aza）硫唑嘌呤经过在体内代谢裂解成巯嘌呤而发挥作用，但较巯嘌呤更多地用作免疫抑制药。抗炎免疫药医学知识培训第96页【体内过程】

口服吸收快速而完全，吸收率为60%，服药后1h血药达高峰，3~4h后血药浓度降低二分之一。分布广泛，不能透过血脑屏障，分布容积约为0.81L/kg，血浆t1/2约为7h。在肝内进行代谢，代谢产物随尿排出。抗炎免疫药医学知识培训第97页【药理作用】在体内快速分解为巯嘌呤而发挥抗代谢作用。巯嘌呤经过干扰嘌呤代谢全部步骤，妨碍嘌呤核苷酸合成，进而抑制DNA、RNA和蛋白质合成，发挥抑制T、B淋巴细胞及NK细胞作用，抑制细胞免疫和体液免疫，T细胞较B细胞对巯嘌呤更敏感。不抑制巨噬细胞吞噬功效。抗炎免疫药医学知识培训第98页【临床应用】

1.器官移植抑制排异反应，延长移植物存活时间。惯用于肾、心、肝移植术后抗排异反应，多与泼尼松、甲泼尼龙和抗淋巴细胞球蛋白适用。当前已少用。

2.本身免疫性疾病用于常规药品或糖皮质激素类治疗无效及糖皮质激素减量或停用有困难病例。常与糖皮质激素类药品并用，包含系统性红斑狼疮、本身免疫溶血性贫血、特发性血小板降低性紫癜、慢性活动性肝炎、类风湿性关节炎、皮肌炎、重症肌无力等。抗炎免疫药医学知识培训第99页【不良反应】发生率不高。主要有骨髓抑制、胃肠道反应、口腔或食管溃疡、胰腺炎、胆汁淤积、肝损害、皮肤感染及皮肤肿瘤发生率增高等。停药或减量后，上述症状均可恢复。用药期间应定时检验肝、肾功效及血象，肝、肾功效不良时，易蓄积中毒，应减量。抗炎免疫药医学知识培训第100页【药品相互作用】

1.与别嘌醇同用，更易造成严重骨髓抑制，所以适用时巯嘌呤剂量常降低25%。

2.与激素适用有致畸作用，所以孕妇禁用。抗炎免疫药医学知识培训第101页二、免疫增强剂免疫增强剂（immunopotentiatingagents）是一类非特异性地增强机体免疫功效药品。现有药品选择性不高，往往含有各种作用，直接影响数类免疫细胞或免疫细胞不一样分化阶段，或间接经过激活内在调整系统而发挥作用，故同一药品在不一样条件下展现双向作用是不难了解。抗炎免疫药医学知识培训第102页卡介苗

（bacilluscallmetteguerin，BCG）卡介苗是牛结核杆菌减毒活菌苗，含有免疫增强剂和免疫佐剂作用。抗炎免疫药医学知识培训第103页【药理作用】1.免疫增强剂作用刺激各种免疫细胞如巨噬细胞、T细胞、B细胞、K细胞和NK细胞，增强机体非特异性免疫。

2.免疫佐剂作用增强与其适用各种抗原免疫原性，加速诱导免疫应答，提升细胞和体液免疫水平。提升机体对病毒或细菌感染抵抗力，阻止自发、诱发或移植肿瘤生长；对已形成肿瘤作瘤内注射，可致部分肿瘤消退。其免疫增强作用与细菌基因组中存在未甲基化CpG寡核苷酸序列（CpGoligodeoxynucleo-des,CpGODN）强免疫刺激活性相关，而与蛋白质、多糖等无关。抗炎免疫药医学知识培训第104页【临床应用】卡介苗疗效与剂量和给药方法相关。卡介苗免疫治疗可采取各种给药路径，包含皮内注射、口服、静脉注射、病灶内注射和腔内（胸、腹腔和膀胱）注射。其中，以瘤内和腔内注射疗效为好，但并发症多。抗炎免疫药医学知识培训第105页

1.预防结核病。

2.肿瘤辅助治疗主要用于黑色素瘤、白血病和肺癌等辅助治疗。手术切除肺癌（I期）后3~5天，胸腔内一次注射BCG（约10活菌），可降低或推迟肿瘤复发，并延长生存期。

3.防治感冒、支气管哮喘和慢性支气管炎

多用灭活卡介苗，主要是经过增强机体非特异性免疫功效而发挥防治作用。抗炎免疫药医学知识培训第106页【不良反应】较多见，剂量过大甚至可降低免疫功效、促进肿瘤生长。注射局部可见红斑、硬结或溃疡。全身应用亦可出现寒战、高热、全身不适等。重复瘤内注射，偶见肉芽肿肝炎及过敏性休克样反应。严重免疫功效低下患者可致播散性卡介苗感染，需用异烟肼治疗。抗炎免疫药医学知识培训第107页干扰素（interferon，IFN）干扰素因含有干扰病毒感染与复制能力而得名。包含IFN-α、β与γ三种类型，IFN-α、β主要由病毒感染白细胞、成纤维细胞产生，合称为I型干扰素，IFN-γ主要由活化T细胞、NK细胞产生，也称为II型干扰素。临床上惯用干扰素有自然干扰素、人体白细胞重组干扰素。抗炎免疫药医学知识培训第108页【体内过程】干扰素口服不吸收。在注射剂型中，IFN-α、β只能肌内或皮下注射，IFN-γ只能静脉滴注。肌内或皮下注射：IFN-α吸收率在80％以上，而IFN-β、γ吸收率较低，IFN-α、γ在注射后4~8h达血药浓度峰值，t1/2为4~12h，而IFN-β吸收后几乎检测不到。静脉注射消除快速，t1/2为2~4h。干扰素不能透过血脑屏障。IFN-α、β分别在肾、肝代谢。抗炎免疫药医学知识培训第109页【药理作用】I型干扰素作用主要发挥抗病毒作用，促进MHCI类分子表示。II型干扰素主要经过激活巨噬细胞，促进MHC

类分子表示和抗原提呈，抑制Th2细胞。抗炎免疫药医学知识培训第110页【临床应用】1.病毒感染

干扰素为广谱非特异性抗病毒药品,可用于肝炎、麻疹、水痘、风疹、腮腺炎、流行性出血热、尖锐湿疣等病毒性疾病治疗。INFα对急、慢性丙型病毒性肝炎有效率超出50%。可单独或与其它药品联合应用。饮酒可降低干扰素对慢性丙型肝炎疗效。干扰素联合利巴韦林含有协同作用。干扰素亦试用于艾滋病，对患者合并卡波西肉瘤有一定抑瘤作用，并能抑制人类免疫缺点病毒复制。抗炎免疫药医学知识培训第111页2.肿瘤单独或与其它化疗药品联合应用于治疗恶性肿瘤如多发性骨髓瘤、急性和慢性白血病、慢性T细胞淋巴瘤、肾癌、肝癌、恶性黑色素瘤等，有效率20%~80%，患者生存期显著延长。但对消化道上皮细胞癌治疗效果不理想。3.类风湿性关节炎IFN-γ治疗类风湿关节炎有效率为40%~60%，安全且不良反应少,可被人体耐受。抗炎免疫药医学知识培训第112页【不良反应】

1.因为为蛋白制品，常见不良反应为发烧，伴有、头痛、肌肉关节酸痛，剂量超出2×106

IU，注射2~4h即出现发烧，体温可超出38℃，首次注射反应最强。

2.大剂量可致可逆性血细胞降低，以白细胞和血小板降低为主，偶见红细胞、血红蛋白降低。

3.偶见过敏反应、肝肾功效障碍及注射局部疼痛、红肿等。抗炎免疫药医学知识培训第113页白细胞介素-2

（interleukin2，IL-2）又名白介素-2，由活化白细胞产生，当前使用为基因工程重组IL-2蛋白制品。抗炎免疫药医学知识培训第114页【体内过程】

可全身或局部给药。全身给药方式为静脉滴注、皮下注射，在体内主要分布于肾、肝、脾和肺。肾是主要代谢器官，肾组织细胞组织蛋白酶D分解IL-2。血清中分布和消除半衰期分别约为13min和85min。抗炎免疫药医学知识培训第115页【临床应用】1.肿瘤肾细胞癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、直肠癌、淋巴癌、肺癌等恶性肿瘤治疗，用于控制癌性胸腹水。手术、放疗及化疗后肿瘤患者治疗，可增强机体免疫功效。可将肿瘤患者淋巴细胞取出，在体外加入IL-2培养扩张后再输回患者（IL-2/LAK疗法），以增强患者抗肿瘤免疫力，但其抗肿瘤确实切疗效有待深入评价。抗炎免疫药医学知识培训第116页

2.本身免疫性疾病病

治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征等。

3.先天或后天免疫缺点症提升患者细胞免疫功效和抗感染能力。

5.感染性疾病对乙型肝炎、麻风病、肺结核、白色念珠菌感染等含有一定治疗作用。抗炎免疫药医学知识培训第117页【不良反应】

1.因为为蛋白制品，常见不良反应为寒战发烧，一次注射后3~4h出