细胞信号转导定

关于细胞信号转导定提纲第一节概述第二节细胞内受体介导的信号转导第三节G蛋白耦联受体介导的信号转导第四节酶连受体介导的信号转导第五节信号的整合与控制第2页,共84页，2024年2月25日，星期天亲水性信号亲脂性信号胞外受体胞内受体胞外受体和胞内受体第3页,共84页，2024年2月25日，星期天第二节细胞内受体介导的信号转导激素结合位点抑制蛋白复合物转录激活结构域基因结合位点胞内受体未与激素结合，抑制蛋白复合物阻碍受体与基因结合胞内受体与激素结合，抑制蛋白复合物被解离抑制蛋白复合物被解离后，受体与基因结合，基因转录被激活细胞内受体DNA一、细胞内核受体及其对基因表达的调节第4页,共84页，2024年2月25日，星期天

初级反应阶段：直接活化少数特殊基因转录；发生迅速

次级反应阶段：初级反应的基因产物继续活化其他基因产生延迟的次级反应。甾类激素诱导的基因活化分为两个阶段：第二节细胞内受体介导的信号转导第5页,共84页，2024年2月25日，星期天二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合(1)NO为脂溶性自由基性质的可以迅速跨膜结合靶细胞的气体分子。(2)NO的合成：

L-Arg+NADPH-------NO+L-瓜氨酸NO合酶(NOS)心绞痛的治疗机理第二节细胞内受体介导的信号转导第6页,共84页，2024年2月25日，星期天NO在导致血管平滑肌舒张中的作用第二节细胞内受体介导的信号转导第7页,共84页，2024年2月25日，星期天思考血糖升高的原因？霍乱病患者的症状是严重腹泻的原因？第八章信号转导第8页,共84页，2024年2月25日，星期天第三节

G蛋白耦联受体介导的

信号转导一、G蛋白耦联受体的结构与激活二、G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路第八章信号转导第9页,共84页，2024年2月25日，星期天一、

G蛋白耦联受体的结构与激活1.G-蛋白（1）也叫GTP结合调节蛋白(GTPbindingregulatoryprotein)，此类蛋白由于其生理活性有赖于三磷酸鸟苷(GTP)的结合以及具有GTP水解酶的活性而得名。（2）细胞内的G蛋白一般分为两大类:“大G蛋白”,“小G蛋白”。第八章信号转导第10页,共84页，2024年2月25日，星期天G-蛋白结合位点配体结合位点细胞质溶质细胞外2.G-蛋白耦联受体的结构图解G-蛋白耦联受体的结构图解上一页第11页,共84页，2024年2月25日，星期天二、G-蛋白耦联的受体所介导的细胞信号转导途径（信号通路）

1.环腺苷酸(cAMP)信号系统

2.磷脂酰肌醇双信使信号系统

第八章信号转导第12页,共84页，2024年2月25日，星期天GTP激活的腺苷酸环化酶G蛋白关联受体信号分子激活的G蛋白

亚基

亚基胞外区细胞质溶质A激酶：cAMP依赖性蛋白质激酶(cAMP-dependentproteinkinase,cAPK)糖原葡萄糖1-磷酸糖酵解无活性磷酸化酶激酶激活的磷酸化酶激酶ATPADP

cAMPATP骨骼肌细胞中cAMP刺激糖原降解过程图解ATPADP无活性糖原磷酸化酶磷酸化激活的糖原磷酸化酶无活性的A激酶激活的A激酶葡萄糖第八章信号转导第13页,共84页，2024年2月25日，星期天cAMPATP激活的腺苷酸环化酶G蛋白关联受体信号分子激活的G蛋白

亚基

亚基胞外区细胞质溶质GTP质膜激活的A激酶核孔细胞核cAMP浓度提高后激活特定基因转录的途径转录RNA翻译新蛋白无活性磷酸化调节蛋白激活的磷酸化调节蛋白无活性A激酶激活的A激酶激活的靶基因DNA(cAPK)返回第14页,共84页，2024年2月25日，星期天1.环腺苷酸信号系统

（cAMP信号通路）ATPcAMP

降解cAMP是第二信使。

腺苷酸环化酶(AC)磷酸二脂酶第15页,共84页，2024年2月25日，星期天AC的结构模型第16页,共84页，2024年2月25日，星期天例子：细菌毒素（霍乱毒素）的

G蛋白修饰作用霍乱毒素具有ADP-核糖转移酶活性，进入细胞催化胞内的NAD+的ADP-核糖基共价结合到Gs的亚基上，致使Gs的亚基丧失了GTP酶的活性，与Gs的亚基结合的GTP不能水解成GDP，结果GTP永久结合在Gs的亚基上，使Gs的亚基处于持续活化状态，因而腺苷酸环化酶不可逆地永久活化。第17页,共84页，2024年2月25日，星期天

cAMP的降解第18页,共84页，2024年2月25日，星期天cAMP信号通路的组成（5种成分）激活型激素受体（Rs）抑制型激素受体（Ri）激活型调节蛋白（Gs）抑制型调节蛋白（Gi）腺苷酸环化酶（AC）第19页,共84页，2024年2月25日，星期天cAMP信号通路的组成图解(以脂肪细胞为例)第20页,共84页，2024年2月25日，星期天Gs的调节作用A:配体与受体Rs结合受体活化受体与Gs结合

Gs被激活Gs与AC结合AC被激活B:AC催化ATP生成cAMPGs与AC分离AC、Gs失活第21页,共84页，2024年2月25日，星期天Gi的调节作用途径一：配体与受体Ri结合受体活化受体与Gi结合Gi被激活Gi与AC结合AC被抑制途径二：Gi的亚基复合物与Gs的亚基结合阻断Gs的亚基与AC的结合AC被抑制第22页,共84页，2024年2月25日，星期天cAMP信号通路的主要效应(P234)A.激活靶酶；B.开启基因表达。效应的实现通过蛋白激酶A（PKA）完成。

第23页,共84页，2024年2月25日，星期天蛋白激酶A第24页,共84页，2024年2月25日，星期天总结：cAMP信号通路的反应链该信号途径涉及的反应链可表示为：激素→G蛋白偶联受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→依赖cAMP的蛋白激酶A→基因调控蛋白（或激活靶酶）→基因转录next第25页,共84页，2024年2月25日，星期天2.磷脂酰肌醇（PI）双信使信号通路

（1）PI通路所涉及的反应链胞外信号分子细胞表面G蛋白耦联型受体G蛋白磷脂酶C（PLC)IP3PIP2DAG打开钙库活化CAM激活靶酶激活PKC激活Na\H转运体胞内pH上升底物蛋白磷酸化基因转录第26页,共84页，2024年2月25日，星期天IP3和DAG的作用第27页,共84页，2024年2月25日，星期天（2）PI信号通路的最大特点通过胞外信号刺激，产生两种第二信使，分别引起IP3\Ca2+和DAG\PKC两条信号传递途径------“双信号系统”。第28页,共84页，2024年2月25日，星期天（3）IP3\Ca2+调控途径IP3与内质网上的IP3配体门钙通道结合，开启钙通道，使胞内Ca2+浓度升高。激活各类依赖钙离子的蛋白。IP3信号的终止是通过去磷酸化形成IP2，或被磷酸化形成IP4。第29页,共84页，2024年2月25日，星期天（4）DAG\PKC调控途径(P241)DAGPKCMAPK基因调控蛋白磷酸化抑制蛋白磷酸化基因调控蛋白活化并入核内激活特殊基因转录DAG通过两种途径终止其信使作用：一是被DAG-激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循环；二是被DAG酯酶水解成单酯酰甘油。第30页,共84页，2024年2月25日，星期天活化的PKC激活基因转录的两条细胞内途径第31页,共84页，2024年2月25日，星期天(三)G蛋白耦联受体介导离子通道的调控1.离子通道耦联受体及其信号转导受体的特点：

受体/离子通道复合体，四次/六次跨膜蛋白

跨膜信号转导无需中间步骤

主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信号传递

有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择信号途径：第32页,共84页，2024年2月25日，星期天通过递质门离子通道实现化学信号转换为电信号第33页,共84页，2024年2月25日，星期天2.G蛋白耦联受体介导的离子通道及其调控(1)化学感受器中的G蛋白气味分子与化学感受器中的G蛋白耦联型受体结合腺苷酸环化酶，产生cAMP，开启cAMP门控阳离子通道（cAMP-gatedcationchannel）钠离子内流，膜去极化，产生神经冲动，形成嗅觉或味觉。第34页,共84页，2024年2月25日，星期天(2)M型乙酰胆碱受体在心肌细胞上工作模型第35页,共84页，2024年2月25日，星期天(3)视觉感受器中的G蛋白第36页,共84页，2024年2月25日，星期天第37页,共84页，2024年2月25日，星期天视觉感受器的换能反应链光信号→Rh激活→Gt活化→cGMP磷酸二酯酶激活→胞内cGMP减少→Na+通道关闭→离子浓度下降→膜超极化→神经递质释放减少→视觉反应。第38页,共84页，2024年2月25日，星期天第四节酶连受体介导的信号转导一、受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路二、细胞表面其它与酶偶联的受体三、细胞表面整联蛋白介导的信号转导第39页,共84页，2024年2月25日，星期天1.受体酪氨酸激酶及RTK-Ras信号通路（1）受体酪氨酸激酶（receptorproteintyrosinekinases，RPTKs，RTK

）的胞外区是结合配体结构域，配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括胰岛素和多种生长因子。胞内段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位点。第40页,共84页，2024年2月25日，星期天配体（如EGF）在胞外与受体结合并引起构象变化，导致受体二聚化（dimerization）形成同源或异源二聚体，在二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基，激活受体本身的酪氨酸蛋白激酶活性。第41页,共84页，2024年2月25日，星期天受体酪氨酸激酶参与的信号转导第42页,共84页，2024年2月25日，星期天（2）RTK的结合蛋白接头蛋白（adaptor）偶联活化受体和其他信号分子，参与构成信号转导复合物，本身无酶活性，不能传递信号分子。有关酶蛋白：GAP(GTP酶活化蛋白),蛋白磷酸酯酶(SyP）以及Src类的非受体酪氨酸蛋白激酶等。共同特点：含有两个高度保守而无催化活性的结构域即SH2（结合磷酸Tyr残基）和SH3（结合富含Pro的序列）。第43页,共84页，2024年2月25日，星期天（3）Ras蛋白受体酪氨酸激酶（RTK）结合信号分子，形成二聚体，并发生自磷酸化而活化，活化的RTK激活Ras，活化的Ras引起蛋白激酶的磷酸化级联反应Ras蛋白要释放GDP，结合GTP的才能激活，GDP的释放需要鸟苷酸释放因子（GRF）参与Ras本身的GTP酶活性不强，需要GTP酶活化蛋白（GAP）的参与，使Ras结合的GTP水解而失活，GAP具有SH2结构域可直接与活化的受体结合。第44页,共84页，2024年2月25日，星期天

RTK-Ras信号通路可概括如下：配体→

RTK→adaptor

GRF→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→进入细胞核→转录因子的磷酸化修饰→基因表达。总之，RTK-Ras信号通路不需要G蛋白介导，而是通过受体本身偶联的酪氨酸激酶的激活来实现信号跨膜转导。第45页,共84页，2024年2月25日，星期天RTK-Ras信号通路上一页第46页,共84页，2024年2月25日，星期天

细胞表面其它与酶偶联的受体

受体丝氨酸/苏氨酸激酶

受体酪氨酸磷酸酯酶

受体鸟苷酸环化酶（ANPs-signals）

酪氨酸蛋白激酶联系的受体

两大家族：

一是与Src蛋白家族相联系的受体；

二是与Janus激酶家族联系的受体。信号转导子和转录激活子（signaltransducerandactvatoroftranscription，STAT）与JAK-STAT途径。

上一页第47页,共84页，2024年2月25日，星期天TGF-β受体与活化返回第48页,共84页，2024年2月25日，星期天ANPs-signalsANPs(配体)受体cGMPPKG

肾细胞排水、排钠导致血管平滑肌细胞松弛，血压下降。返回第49页,共84页，2024年2月25日，星期天Jak-STAT信号通路下一页第50页,共84页，2024年2月25日，星期天三、由细胞表面整联蛋白介导的信号转导●整联蛋白与粘着斑●粘着斑的功能：

一是机械结构功能；

二是信号传递功能●通过粘着斑由整联蛋白介导的信号传递通路：

由细胞表面到细胞核的信号通路

由细胞表面到细胞质核糖体的信号通路第51页,共84页，2024年2月25日，星期天第52页,共84页，2024年2月25日，星期天（1）由细胞表面到细胞核的信号通路胞外配体→细胞表面整联蛋白→整联蛋白簇集，粘着斑处Tyr激酶Src活化→粘着斑激酶JAK的Tyr磷酸化→结合具有SH2的接头蛋白Grb2和Sos→Grb2-Sos复合物→Ras活化→→→MAPK级联反应→激活涉及细胞生长与增殖相关的基因转录上一页第53页,共84页，2024年2月25日，星期天由细胞表面到细胞质核糖体的信号通路FAK（黏着斑激酶）的Tyr磷酸化→与PI（3）K的SH2结构域结合→PI（3）K被活化→PI-3，4-二磷酸和PI-3，4，5-三磷酸→P70s6k活化→磷酸化核糖体小亚基的S6蛋白（优先被利用，翻译某些特定信使RNA，合成细胞从G1运行到S期所需要的某些蛋白。上一页第54页,共84页，2024年2月25日，星期天第55页,共84页，2024年2月25日，星期天第五节细胞信号传递的基本特征与蛋白激酶的网络整合信息一、细胞对信号的整合（一）细胞信号传递的基本特征1.信号通路具有收敛性或发散性；2.信号传递具有专一性和相似性；3.信号传递的放大机制与终止机制并存；4.面对长期刺激，细胞反应会逐渐降低；（二）蛋白激酶的网络整合信息与信号网络系统中的crosstalk第56页,共84页，2024年2月25日，星期天二、细胞对信号的控制下一页第57页,共84页，2024年2月25日，星期天信号通路具有收敛性up第58页,共84页，2024年2月25日，星期天信号通路具有发散性up第59页,共84页，2024年2月25日，星期天信号网络系统up第60页,共84页，2024年2月25日，星期天RTKGLRLigandLigand

PLCRasACGPRafDAGIP3cAMPMAPKKMAPK

TranscriptionFactors

PKC

Ca2+CaMKPKA

PM第61页,共84页，2024年2月25日，星期天第62页,共84页，2024年2月25日，星期天考研真题1.简述CAMP信号系统（通路）的组成。2.亲脂性与亲水性信号分子作用方式有何不同？第63页,共84页，2024年2月25日，星期天3.咖啡碱是所有磷酸二酯酶的抑制剂,该抑制剂如何影响培养细胞产生有利的葡萄糖?答：咖啡中的咖啡碱（caffeine）和茶叶中的茶碱（theophylline）能延长肾上腺素的活性，可能是由于两者有抑制磷酸二酯酶的活性，因而提高cAMP含量之故。烟中的尼古丁（nicotine）能促进磷酸二酯酶的活性，因而尼古丁有降低细胞中cAMP含量的作用。第64页,共84页，2024年2月25日，星期天4.细胞有哪几种调节钙离子浓度的途径?5.绘图比较从细胞表面到细胞内的主要信号通路?第65页,共84页，2024年2月25日，星期天高血糖素和肾上腺素是如何使靶细胞中的cAMP的浓度升高的?肾上腺素与受体结合后，受体被激活而作用于细胞膜内面的腺苷酸环化酶，腺苷酸环化酶被激活而催化ATP转化为cAMP。cAMP的作用是激活细胞质中的蛋白质激酶。活化的蛋白质激酶通过ATP的供能（磷酸化）而使磷酸化激酶活化，活化的磷酸化激酶又通过ATP的供能而使磷酸化酶活化，而一旦有了活化的磷酸化酶，糖原就可水解而成葡萄糖了。第66页,共84页，2024年2月25日，星期天葡萄糖一部分进入血液，一部分还可经糖酵解而产生ATP。与此同时，活化的蛋白质激酶还使细胞质中的糖原合成酶磷酸化，而失去活性，因而细胞中产生的葡萄糖就不能转化为糖原了。我们知道，肾上腺素大多是在身体处于紧急状态时，才大量释放，而释放的结果则是增加了葡萄糖和ATP，并防止了葡萄糖重新合成为糖原。这就为应急行为（如战斗、负重、奔跑等）保证了能的供应。第67页,共84页，2024年2月25日，星期天激素的作用过去后，cAMP含量也恢复到正常的水平。胞质溶浆中有磷酸二酯酶（phosphodiesterase），能使cAMP水解为AMP。在激素分泌时，蛋白质激酶使磷酸二酯酶激化而失去活性，激素消失后，磷酸二酯酶恢复活性而使过量的cAMP迅速水解。至此，激素和cAMP完成了任务，细胞恢复了原初的状态。第68页,共84页，2024年2月25日，星期天6.简述受体酪氨酸激酶介导的信号通路的组成和特点?7.请设计一个实验检测某种药物对肿瘤细胞的生长具有抑制作用,说明实验原理、方法及可能出现的实验结果.8.详述一氧化氮介导信号通路的转导过程和在探讨记忆与学习机制上的意义?第69页,共84页，2024年2月25日，星期天9.细胞膜受体有几类?分别介绍各自的基本特征。10.简述G蛋白的作用机制。11.人类癌症患者中约有30%与ras基因突变有关。利用细胞生物学知识分析ras基因异常导致癌变化的机制。第70页,共84页，2024年2月25日，星期天名词细胞通讯、细胞识别、细胞信号通路、受体、第二信使、分子开关、双信号系统、接头蛋白、信号分子第71页,共84页，2024年2月25日，星期天选择题：1.能充当门控Ca2+通道的配体物质有（）。（南京大学2001）A.精氨酸B.谷氨酸C.IP3D.DG2.处于活化状态的三聚体G蛋白亚单位是（

）。A.α-GTP

B.α-GDPC.βγ-GTPD.βγ-GDPE.γ-GTP第72页,共84页，2024年2月25日，星期天3．当胰岛素与其受体酪氨酸激酶结合后，随后发生的事件是（）.(中山大学2004)A.IRS的结合→具有SH2区域的蛋白质的磷酸化→效应B.与具有SH2区域的蛋白质→IRS磷酸化→效应C.自磷酸化并将IRS磷酸化→与具有SH2区域的蛋白质结合→效应D.自磷酸化并与IRS结合→将具有SH2区域的蛋白激活→效应第73页,共84页，2024年2月25日，星期天简答与论述题霍乱毒素通过什么机制引起腹泻的？答：霍乱毒素是一种作用于G蛋白的毒素，它可将NAD+上的ADP-核糖基团共价结合到Gs的ａ亚基上，使蛋白核糖化，这样抑制了ａ亚基的GTP酶活性，从而抑制了GTP的水解，使Gs一直处于激活状态。结果使腺苷酸环化酶处于永久活性状态。结果使腺苷酸环化酶处于永久活性状态，cAMP的形成无法终止，引起钠离子与水分子不断分泌到肠腔，而导致严重腹泻。第74页,共84页，2024年2月25日，星期天信号转导中第二信使指的是什么？试举两个第二信使的例子与它们在细胞内的主要作用。答：第二信使由细胞表面受体接受信号激活后，转换成细胞内的信号，它具有两个基本特性：①它是第一信使同其膜受体结合后最早在细胞膜内侧或胞浆中出现的仅在细胞内部起作用的