拟胆碱药和抗胆碱药

关于拟胆碱药和抗胆碱药传出神经系统

传出神经系统药物的作用环节交感副交感第2页,共75页，2024年2月25日，星期天拟胆碱药和抗胆碱药

CholinergicandAnticholinergicDrugs第一节M受体激动剂第二节乙酰胆碱酯酶抑制剂第三节M受体拮抗剂第四节N受体拮抗剂第3页,共75页，2024年2月25日，星期天第一节M受体激动剂

muscarinicreceptoragonistsM受体的结构及功能M受体激动剂的临床应用胆碱酯类M受体激动剂生物碱类M受体激动剂选择性M受体亚型激动剂第4页,共75页，2024年2月25日，星期天乙酰胆碱受体的分类M受体：M1，M2，M3，M4，M5N受体：N1，N2第5页,共75页，2024年2月25日，星期天M受体的结构-G蛋白偶联受体人类M1受体演绎序列

第6页,共75页，2024年2月25日，星期天2000年发表视紫红质三维结构

PalczewskiK,etal.CrystalStructureofRhodopsin:AGProtein-coupledReceptor.Science2000;289:739~745.第7页,共75页，2024年2月25日，星期天ACh与M1受体相互作用模式俯视图

M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。第8页,共75页，2024年2月25日，星期天M受体激活后的信号转导第9页,共75页，2024年2月25日，星期天M受体激动剂的临床应用M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。第10页,共75页，2024年2月25日，星期天胆碱酯类M受体激动剂

氯贝胆碱BethanecholChloride

（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride(±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵第11页,共75页，2024年2月25日，星期天乙酰胆碱结构改造ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。第12页,共75页，2024年2月25日，星期天胆碱酯类M受体激动剂的构效关系

五原子规则（季氮至乙酰基氢）氨甲酰基取代使酯键稳定乙酰氧基、亚乙基桥、季铵基βα第13页,共75页，2024年2月25日，星期天胆碱酯类M受体激动剂名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—醋甲胆碱Methacholine口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留第14页,共75页，2024年2月25日，星期天Bethanechol的手性S-异构体的活性大大高于R-异构体第15页,共75页，2024年2月25日，星期天生物碱类M受体激动剂名称结构式临床应用毒蕈碱Muscarine

—毛果芸香碱Pilocarpine青光眼

槟榔碱Arecoline驱绦虫药，泻药第16页,共75页，2024年2月25日，星期天生物碱类M受体激动剂

毛果芸香碱Pilocarpine

叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。第17页,共75页，2024年2月25日，星期天Pilocarpine的稳定性碱性水解第18页,共75页，2024年2月25日，星期天Pilocarpine的衍生药物前药：生物利用度，化学稳定性氨甲酸酯类似物：长效类似第19页,共75页，2024年2月25日，星期天选择性M受体亚型激动剂西维美林Cevimeline（M1/M3）

2000年上市，口腔干燥症呫诺美林Xanomeline（M1）阿尔茨海默病第20页,共75页，2024年2月25日，星期天第二节乙酰胆碱酯酶抑制剂

AcetylcholinesteraseInhibitors乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶复活剂第21页,共75页，2024年2月25日，星期天ACh的生物合成、贮存、释放和摄取

第22页,共75页，2024年2月25日，星期天乙酰胆碱的生物合成及降解第23页,共75页，2024年2月25日，星期天乙酰胆碱酯酶的结构蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体的条带结构

第24页,共75页，2024年2月25日，星期天乙酰胆碱酯酶的结构乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。其催化三联体的构成（Ser-His-Glu）与通常丝氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。

AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：酯解部位阴离子部位疏水性区域第25页,共75页，2024年2月25日，星期天乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷

第26页,共75页，2024年2月25日，星期天乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制

ACh-AChE可逆复合物乙酰化酶广义碱催化乙酰化酶的水解游离酶第27页,共75页，2024年2月25日，星期天乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制

第28页,共75页，2024年2月25日，星期天可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐其他类第29页,共75页，2024年2月25日，星期天可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂

溴新斯的明NeostigmineBromide3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl-benzenaminiumbromide用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。第30页,共75页，2024年2月25日，星期天NeostigmineBromide的结构特点溴化N,N,N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯胺第31页,共75页，2024年2月25日，星期天NeostigmineBromide的代谢

代谢场所不明确，肠内部分被破坏

主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性第32页,共75页，2024年2月25日，星期天Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程

①与乙酰胆碱的作用过程完全相同②水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度比水解乙酰胆碱慢1千倍以上第33页,共75页，2024年2月25日，星期天NeostigmineBromide的发现

（构效关系）第34页,共75页，2024年2月25日，星期天NeostigmineBromide同型药物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide苄吡溴铵BenzpyriniumBromide地美溴铵DemecariumBromide第35页,共75页，2024年2月25日，星期天非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药

（不是胆碱酯酶的底物）他克林Tacrine多奈哌齐Donepezil卡巴拉汀Rivastigmine第36页,共75页，2024年2月25日，星期天非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药加兰他敏Galantamine石杉碱甲HuperzineA美曲膦酯Metrifonate敌敌畏Dichlorvos，DDVP第37页,共75页，2024年2月25日，星期天第三节M受体拮抗剂（抗胆碱药）muscarinicreceptorantagonists可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。天然茄科生物碱类及其半合成类似物合成M受体拮抗剂第38页,共75页，2024年2月25日，星期天茄科生物碱类M受体拮抗剂阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodine第39页,共75页，2024年2月25日，星期天硫酸阿托品AtropineSulphate

托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）酯稳定性（碱性易水解）代谢鉴别反应（托品酸Vitali反应）α-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐一水合物第40页,共75页，2024年2月25日，星期天托品Tropine的立体化学椅式构象船式构象托烷（莨菪烷）Tropane有两个手性碳原子C-1和C-5，但由于内消旋而无旋光性。托品有3个手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于内消旋也无旋光性。第41页,共75页，2024年2月25日，星期天托品酸的立体化学

天然：S-(-)-托品酸托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故Atropine为外消旋体。左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。第42页,共75页，2024年2月25日，星期天茄科生物碱类的中枢作用：氧桥，羟基

阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodine

第43页,共75页，2024年2月25日，星期天Atropine的半合成类似物第44页,共75页，2024年2月25日，星期天Scopolamine的半合成类似物支气管胃肠道M1，M3，长效吸入剂第45页,共75页，2024年2月25日，星期天合成M受体拮抗剂药效基本结构：氨基（乙）醇酯酰基上的大基团：阻断M受体功能

合成M受体拮抗剂的结构通式与受体的负离子部分结合与受体附加结合第46页,共75页，2024年2月25日，星期天合成M受体拮抗剂的构效关系1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。第47页,共75页，2024年2月25日，星期天合成M受体拮抗剂的构效关系2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。第48页,共75页，2024年2月25日，星期天合成M受体拮抗剂的构效关系3、X是酯键-COO-氨基醇酯类

X是-O-氨基醚类将X去掉且R3为OH氨基醇类将X去掉且R3为H，R1为酚苯基氨基酚类

X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类第49页,共75页，2024年2月25日，星期天格隆溴铵奥芬那君丙环定托特罗定托吡卡胺异丙碘铵第50页,共75页，2024年2月25日，星期天合成M受体拮抗剂的构效关系4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。第51页,共75页，2024年2月25日，星期天溴丙胺太林PropanthelineBromide

N-Methyl-N-（1-methylethyl）-N-[2-（9H-xanthen-9-ylcarbonyloxy）ethyl]-2-propanaminiumbromidePropantheline中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。

第52页,共75页，2024年2月25日，星期天SynthesisofPropanthelineBromide

第53页,共75页，2024年2月25日，星期天M受体亚型选择性拮抗剂哌仑西平Pirenzepine替仑西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎第54页,共75页，2024年2月25日，星期天M受体亚型选择性拮抗剂奥腾折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，窦性心动过缓，心传导阻滞第55页,共75页，2024年2月25日，星期天M受体亚型选择性拮抗剂索非那新Solifenacin达非那新DarifenacinM3，尿频、尿失禁第56页,共75页，2024年2月25日，星期天第四节N受体拮抗剂

nicotinicreceptorantagonistsN受体的结构及功能神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。第57页,共75页，2024年2月25日，星期天N受体的结构配体门控受体家族，本身既是受体，又是离子通道。神经节和肾上腺髓质为N1受体亚型，骨骼肌为N2受体亚型。由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较细的跨细胞膜通道。随分布不同五个亚基的类型和数目有所不同。每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（M1-M4），第二跨膜区M2在通道内壁表面。第58页,共75页，2024年2月25日，星期天N受体5个亚基及其跨膜结构第59页,共75页，2024年2月25日，星期天乙酰胆碱激动N受体打开离子通道的机制

在每个

亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭状态变为开放状态，产生Na＋、Ca2＋内流，K＋外流，使细胞膜去极化，从而发挥相应功能。

第60页,共75页，2024年2月25日，星期天神经肌肉阻断剂

neuromuscularblockingagents去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。第61页,共75页，2024年2月25日，星期天nondepolarizingneuromuscularblockingagents生物碱类N受体拮抗剂氯筒箭毒碱四氢异喹啉类N受体拮抗剂苯磺阿曲库铵甾类N受体拮抗剂泮库溴铵第62页,共75页，2024年2月25日，星期天氯筒箭毒碱TubocurarineChloride

化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。现制成注射液用于腹部外科手术。第63页,共75页，2024年2月25日，星期天氯筒箭毒碱TubocurarineChloride

有两个手性中心（a和b），有活性的右旋体a为S-构型，b为R-构型，a和b上的各一个氢原子互呈反式。分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵9倍。两个季铵氮原子间隔10~12个碳原子是活性必需的。第64页,共75页，2024年2月25日，星期天生物碱类N受体拮抗剂的优化目的：保持或强化活性，降低毒性保留药效结构双季铵结构两个季铵氮原子间相隔10~12个原子季铵氮原子上有较大取代基团含有苄基四氢异喹啉结构软药原理，加速药物代谢第65页,共75页，2024年2月25日，星期天Hofmann消除反应第66页,共75页，2024年2月25日，星期天生物碱类N受体拮抗剂的优化

以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子的

位上引入吸电子的酯基

第67页,共75页，2024年2月25日，星期天苯磺阿曲库铵AtracuriumBesylate避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作用强度约为d-TubocurarineChloride的1.5倍，起效快（1~2min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。第68页,共75页