物理化学性质处方设计和药物传递t

关于物理化学性质处方设计和药物传递t

药物传递最重要目标——是将药物以治疗浓度传输到特定的部位，并维持一段时间。处方设计——使产品具有足够的物理和化学稳定性。在有效期内不降解，并且需具备足够的溶解度（和溶出速率），以获取所需的治疗水平。

因此，在制定合理的药物处方和传递方法，需要对该药物的治疗作用和物理化学性质有全面的了解。

第2页,共35页，2024年2月25日，星期天药物传递产品处方的取决因素：

1.药物的给药必须符合一系列由药物治疗作用限制的参数。

2.处方中的药物至少在两年内保持物理和化学稳定。

3.选择该药的首选给药途径进行药物传递。第3页,共35页，2024年2月25日，星期天理化性质、处方和药物传递相互依赖图理化性质溶解性稳定性处方设计混合粉碎/研磨压片药物传递口服注射吸入所传递药物第4页,共35页，2024年2月25日，星期天药物物理性质

（一）溶解度（二）稳定性（三）pKa

（四）熔点（五）多晶型（六）分配系数（七）表面特性（八）吸湿性其中，对药物传递相关性最强的理化性质是溶解度和稳定性。第5页,共35页，2024年2月25日，星期天（一）溶解度

——指在规定温度和压力下溶质在一定体积溶剂中溶解的量。在很多情况下，药物的浓度低于所需的药物浓度，造成药物无效。

增加药物溶解度的方法：

1.成盐

2.包含物

3.前药

4.固体形式的选择

5.溶出速率但是，药物浓度的增加，也会影响（通常是负面影响）药物的稳定性。第6页,共35页，2024年2月25日，星期天1.成盐条件：具备游离的酸性基团（-COOH）或碱性基团（-NH2）。原因：离子化使药物更易溶解。考虑因素：人体PH值的变化。这取决于胃肠内的位置。胃液的PH值：1-3，小肠的PH值：6-8。2.包含物条件：主/客包含物只有在比单独药物分子溶解度更好时，才会使用。特点：不是晶体，较晶体材料溶解度更好。实例：药物分子+环糊精。第7页,共35页，2024年2月25日，星期天3.前药定义——是药物经化学修饰后的形式，一般包含附加功能性基团。成效：提高药物的溶解度、稳定性和（或）穿越生物膜的转运能力。进入人体后，水解成原药并发挥治疗功能。4.固体物质的选择对于药物而言。固体形式对于药物而言稳定性更好，更易加工，较液体制剂方便。考虑因素：（1）多晶型（2）溶剂化5.溶出速率有助于速效制剂达到治疗浓度，发挥效能

第8页,共35页，2024年2月25日，星期天（二）稳定性

1.物理稳定性分子水平上：晶型的变化、药物溶剂化等宏观上：溶出速率、片剂硬度等

晶型——晶态物质晶格内分子的排列形式。多晶型——药物常存在一种以上的晶型，又称同质多晶现象。第9页,共35页，2024年2月25日，星期天

多晶型药物的化学成分相同，晶型结构不同，导致某些物理性质如密度、熔点、溶解度、溶出速度等不同。在不同条件下，各晶型之间可能会发生转化。对于多晶型药物，只有一种晶型是稳定的，其他的晶型都不太稳定（亚稳定）和不稳定。不稳定的晶型和亚稳定的晶型最终都会转化成稳定性的晶型。这种转变可能需要几分钟到几年的时间。药物的晶型往往可以决定药物的吸收速度和临床疗效,其气制剂学的意义在于转变到稳定型的快慢及转变后物理性质。如无定形的新霉素吸收很好，但是它在混悬液中会转变成吸收很差的晶型。因此，处方前需要研究药物是否存在多晶型，有多少种晶型，稳定性如何，是否存在无定形，每一种晶型的溶解性如何等。

定晶型的方法：粉末X射线衍射、固态核磁共振光谱（NMR）等

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溶剂化作用是溶质分子与溶剂分子的相互作用，使溶剂分子累积在溶质分子上，从而促进溶质的溶解。溶剂（尤其是水）的掺入，使溶剂化物（水化物）的理化性质与原药迥然不同。而去溶剂反应可能发生。因此，设计处方时必须筛选溶剂化物的最终形式。2.化学稳定性药物的化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物的含量（或效价）、色泽产生变化。包括药物与药物之间，药物与溶媒、附加剂、杂质、容器、外色物质（空气、光线、水分等）之间，产生化学反应而导致制剂中药物的分解与变质。化学降解反应包括水解反应、脱水反应、氧化反应、光化学降解反应以及药物与辅料之间的反应。

意义：保证治疗给药时需要足够药量，知晓药物的降解产物是否会产生毒性，避免机体受到损害。第11页,共35页，2024年2月25日，星期天

二、处方设计：1、制剂过程2、药物物理化学性质对处方设计的影响3、其他事项第12页,共35页，2024年2月25日，星期天制剂过程固体制剂制备的第一步是粉碎，得到合适大小的粒子，以供混合。常用球磨机粉碎。第二步需要将药物和辅料混合。这一阶段重要前提是各种原料的性质相容，这样才能将他们混合。待混合的物料必须具有良好的流动性，有时可加入润滑剂如硬脂酸镁以提高粉粒的流动性。混合后第三步的工作是压片。压片过程中每次都必须给压片机输送同样剂量的混合物，因此粉粒的流动性很重要。为了保证压片后片剂能完整地从冲模上分离，润滑剂也是必须的。第13页,共35页，2024年2月25日，星期天药物的物理化学性质对处方设计的影响

药物的物理化学性质直接或间接地决定大部分制剂过程。通常药物的固体形式和结晶条件决定粒子的尺寸、形状和形态。制剂过程也能导致药物晶态改变。药物的无定型生产、多晶型变化、或晶格缺陷形成对药物的溶解性和稳定性可能会产生不利影响。药物和辅料的配伍可影响药物的溶解性和稳定性。这些配伍通过一些反应使药物化学性质发生改变。其他事项如对每一种产品的独特规定等。第14页,共35页，2024年2月25日，星期天三、药物传递释放持续时间给药部位给药方法第15页,共35页，2024年2月25日，星期天释放持续时间药物传递的目的就是到达作用部位后，保持在合适的治疗浓度水平并维持一定时间。达到此目的有几种方法:1.单剂量给药，药物迅速释放并达到作用浓度。优点：适于急救。缺点：药物作用时间短。对于慢性疾病，达不到治疗的效果。但是多剂量给药可达到此目的。

2.多剂量给药优点：使药物维持在治疗浓度内。缺点：治疗期间药物浓度的波动和患者需适应药物给药方案。第16页,共35页，2024年2月25日，星期天为克服这些问题，非快速释放系统可用于延长药物的传递时间。非快速释放系统释放机制缓慢释放延长释放控制释放第17页,共35页，2024年2月25日，星期天

1.缓释是将多次剂量合并成一次给药。特点：减轻频繁给药的麻烦以及给患者不配合带来的问题。

2.缓释是使药物释放的时间延长。方法：如减小药物的溶出速率等。

3.控释是在用药期间，通过维持恒定的释放速率，定量释放药物。特点：初始药物浓度已达到治疗窗，之后药物较长时间的释放。第18页,共35页，2024年2月25日，星期天多剂量给药与非快速释放系统的比较

多剂量给药的优点：患者出现毒性反应时可以及时停药。非快速释放系统不能。非快速释放系统的优点：药物在人体内的浓度水平更加稳定，同时给药次数减少，增加了患者的依从性。多剂量给药不能。第19页,共35页，2024年2月25日，星期天非快速释放系统分为两大类：贮库型：药物以固态或液态形式装入贮库，药物释放通过半透膜或小孔扩散进行。骨架型：药物均匀分散在固体骨架材料中。常用的骨架材料是聚合物。药物传递是通过骨架材料溶蚀后，释放相应的药物，或药物从不溶性骨架材料中通过扩散释放。第20页,共35页，2024年2月25日，星期天给药部位：患病器官或组织。注意：如果药物的全身性释放会产生毒副作用，建议使用药物靶向传递。靶向药物传递一种方法是将传递装置放在作用部位的邻近部位，另一方法是使其针对靶组织特有的受体。第21页,共35页，2024年2月25日，星期天给药方法：口服给药非肠道给药透皮给药气雾给药其他给药方法（混悬剂、乳剂、膏剂、栓剂）第22页,共35页，2024年2月25日，星期天1.口服给药最常见也是最优先考虑的给药方法。缺点：胃液的低PH值，肝脏的首关效应、胃肠道内的代谢及患者可能出现吞咽的困难。2.非肠道给药特点：药物传递途径较广泛，包括注射剂、植入剂和脂质体等。优点：避免了肝脏的首关效应，胃肠道内的代谢，胃内苛刻的化学环境。缺点：侵入体内。第23页,共35页，2024年2月25日，星期天.透皮给药优点：避免了胃肠吸收，肝脏的首关效应，胃肠道内的代谢以及可使用单一剂量进行多日治疗并起效很快。缺点：只有高效力的药物适合，可能还对皮肤产生刺激及粘着。4.气雾给药应用范围：鼻腔、口腔和局部药物传递。优点：使用方便，药物不受空气和湿度的影响，无菌等。缺点：药物粒径难以均一。第24页,共35页，2024年2月25日，星期天小结成功设计新药传递方法，需要对药物的理化性质有全面的了解。如果没有全面掌握所有有关的理化性质，设计的药物处方可能就不够合理，就可能导致工业生产的失败，甚至在药物上市后失败。第25页,共35页，2024年2月25日，星期天药物传递系统(DrugDeliverySystems,DDS)是指人们在防治疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不同给药形式。在60年代以前的药剂学中称为剂型。如注射剂、片剂、胶囊剂、贴片、气雾剂等。随着科学的进步，剂型的发展已远远超越其原有的内涵，需要用药物传输系统或给药器(Device)这类术语加以表述，即原由药物与辅料制成的各种剂型已满足不了临床治疗的需要，有的将药物制成输注系统供用，有的则采用钛合金制成给药器植入体内应用，使临床用药更理想化。为克服普通制剂的有效血浓维持时间短的缺陷，出现了长效注射剂，口服长效给药系统或缓/控释制剂、经皮给药系统等一系列新的制剂。由于缓/控释制剂的特点，它的市场前景看好。缓释制剂通常是指口服给药后能在机体内缓慢释放药物，使达有效血浓，并能维持相当长时间的制剂。控释制剂系指释药速度仅受给药系统本身的控制，而不受外界条件，如pH、酶、离子、胃肠蠕动等因素的影响，是按设计好的程序控制释药的制剂，如零级释药的渗透泵，脉冲释药的微丸，结肠定位释药的片剂或胶囊以及自动调节释药的胰岛素给药器等等。亦有些文献对缓释、控释制剂不加严格区分，统称为缓/控释制剂.第26页,共35页，2024年2月25日，星期天DDS的历史DDS的开发分为三个时间段1.1950-1980年，这是DDS发展的重要时期。由于这个阶段产生的口服释控释系统和透皮给药系统等数量非常大,原研品种加上仿制和改进品种等超过1000个,市场非常成功,目前口服释控释系统和透皮给药系统仍然在DDS产品中占有最大份额。2.1980-2010年进入DDS发展的第二个时期,主要品种包括注射用控释制剂(包括微球和植入剂)、蛋白多肽的给药系统(包括聚乙二醇等)、基于纳米技术开发的DDS,基于生物技术的DDS等。由于难度加大,创新性提高,第二代DDS的数量要少很多。但注射用控释制剂也有10多个,而包括脂质体等在内的纳米制剂也已上市50多个,而且正在开发中的产品(包括正在进行临床研究产品)数量很大。3.2010以后进入DDS开发的第三个阶段,主要品种包括靶向给药系统、自调式等智能给药系统、基于新型纳米技术和新型生物技术的DDS,以及难溶性药物新型给药系统等,大量相关产品正在开发中。需要说明的是,发达国家大型制药企业都积极参与到了上述DDS的研究开发和生产销售中。可以说,由于新释系统的迅速发展正在改变着世界医药市场的整体格局。据报道,2008年新释药剂型的销售收入已占整个世界医药市场的25%以上,并以高于20%的速度增长。第27页,共35页，2024年2月25日，星期天DDS的研究现状1.当药物达到病灶部位时才能发挥疗效，其他部位的药物不起治疗作用甚至产生毒副作用。使药物浓集于病灶部位，尽量减少其他部位的药物浓度，不仅有效地提高药物的治疗效果，而且可以减少毒副作用。这对癌症、炎症等局部部位疾病的治疗具有重要意义。病灶部位可能是有病的脏器或器官，也可能是细胞或细菌等。常以脂质体、微囊、微球、微乳、纳米囊、纳米球等作为药物载体进行靶向性修饰是目前制剂研究DDS的热点之一。第28页,共35页，2024年2月25日，星期天2.近代的药理学研究指出有节律性变化的疾病，如血压、激素的分泌、胃酸等，可根据生物节律的变化调整给药系统，如脉冲给药系统、择时给药系统，已取得了较好效果。自调式释药系统是一种依赖于生物体信息反馈，自动调节药物释放量的给药系统。对于胰岛素依赖的糖尿病患者来说，根据血糖浓度的变化控制胰岛素释放的DDS的研究倍受关注。

第29页,共35页，2024年2月25日，星期天3.透皮吸收制剂：1974年起全身作用的东莨菪碱透皮给药制剂开始上市，1981年由美国FDA将硝酸甘油透皮吸收制剂批准作为新药，从此对透皮吸收制剂作为透皮药物的传递系统得到了迅速发展。透皮给药比较安全、没有肝脏首过作用等特点，但透皮吸收量有限，因此应选择适宜的药物、适宜的透皮吸收促进剂和适宜的制备技术等。

第30页,共35页，2024年2月25日，星期天4.生物技术制剂：随着生物技术的发展，多肽和蛋白质类药物制剂的研究与开发已成为药剂学研究的重要领域，也给药物制剂带来新的挑战。生物技术药物多为多肽和蛋白质类，性质不稳定、极易变质；另一方面药物对酶敏感又不易穿透胃肠粘膜，因此多数药物以注射给药。为使用方便和提高患者的顺应性，药学工作者正致力于其他给药系统的研究，如鼻腔、口服、直肠、口腔、透皮和肺部给药等，虽然上市品种很少，但具有潜在的研究价值和广阔的应用前景。5.目前基因治疗也受到广泛的关注，如采用纳米粒或纳米囊包裹基因或转基因细胞是生物材料领域中的新动向。如果该研究获得成功，将使基因治疗和药物治疗向简便、实用方向迈进，不仅可用于各种恶性肿瘤的治疗，也为许多基因缺陷性疾病和其他疾病的治疗提供全新的生物疗法。第31页,共35页，2024年2月25日，星期天综上，DDS的研究目的：以适宜的剂型和给药方式，用最小的剂量达