疾病与人类健康HIVHBV

关于疾病与人类健康HIVHBV9.3乙型肝炎病毒——

HBV肝炎病毒（hepatitisvirus)甲肝病毒（HAV）：小RNA病毒科乙肝病毒（HBV）：噬肝病毒科丙肝病毒（HCV）：RNA病毒，与黄热病毒和瘟病毒相似丁肝病毒（HDV）：单链环状RNA，缺陷型病毒，需HBV辅助戊肝病毒（HEV):单链正链，有Poly(A),可能属杯状病毒第2页,共151页，2024年2月25日，星期天肝炎病毒甲型肝炎病毒与戊型肝炎病毒由消化道传播，引起急性肝炎，不转为慢性肝炎或慢性携带者。乙型与丙型肝炎病毒主要由输血、血制品或注射器污染而传播，除引起急性肝炎外，可致慢性肝炎，并与肝硬化及肝癌相关。丁型肝炎病毒为一种缺陷病毒（与乙肝病毒有关）已型肝炎病毒（HFV）庚型肝炎病毒（HGV）TT型肝炎病毒（TTV）第3页,共151页，2024年2月25日，星期天第4页,共151页，2024年2月25日，星期天项目甲型肝炎乙型肝炎丙型肝炎丁型肝炎戌型肝炎病毒HAVHBVHCVHDVHEV病毒分类微小核糖核酸病毒嗜肝脱氧核糖核酸病毒黄病毒缺陷病毒杯状病毒基因组ssRNA（+）7.8kbdsDNA3,2kbssRNA(+)10.5kbssRNA(-)1.7kbssRNA(+)3.5kb传播途径肠道传播肠道外及性传播多数肠道外传播多数和肠道外传播肠道传播潜伏期/范围（天）25/15～4575/40～12050/15～9050/25～7540/20～30慢性化无3～10%40～70%2～70%无暴发性肝炎0.2%0.2%0.2%2～20%0.2～10%五型病毒性肝炎比较第5页,共151页，2024年2月25日，星期天HepatitisBvirusinfectionVirusdiscoveredin1966Infects350–400millionpeopleworldwideAffects1.25millionpeopleintheUS1>1millionpeopledieannuallyofHBV-relatedchronicliverdiseaseApproximately15-40%whodevelopCHB

progresstocirrhosis,end-stageliverdisease

orHCC1Maddrey,JMedVirol2000;61:362第6页,共151页，2024年2月25日，星期天第7页,共151页，2024年2月25日，星期天据了解，我国是乙型肝炎高发区，堪称“肝炎大国”。流行病学调查表明，我国至少有8亿人感染过乙型肝炎，而我国人群中的乙肝表面抗原的携带率高达10.34%，也就是说，约有1.3亿人为乙肝病毒携带者，几乎占全世界总数的一半，他们中的四分之一最终将发展成慢性肝炎、肝硬变或原发性肝癌。此外，全国还有1200多万的慢性肝炎病人，每年死于肝病者达30万之多，其中约半数为肝癌。更为严重的是，有40%携带乙肝表面抗原的母亲，将通过母婴垂直传播，使80%—90%的新生儿（每年约80万—90万人）成为慢性乙肝病毒携带者。第8页,共151页，2024年2月25日，星期天乙型肝炎的传染源是各种急性、慢性乙肝病人以及HBsAg携带者。

HBV可通过血液、精液、唾液等传染。由于病人或携带者血液中HBV含量较高，而在体液和分泌物（如唾液、精液、阴道分泌物等）中含量很微，因此HBV以血液传播为主。

在我国HBV感染的传播途径主要有：母婴围产期传播、日常生活密切接触、血液和性接触传播、医源性传播，其中有些传播途径是重叠的，实际都可能与血液暴露有关。

粪便中不含有HBV或HBsAg，故不可能经粪－口途径传播。另外，蚊、臭虫等吸血昆虫在HBV传播中的作用尚无确实的证据。

对乙肝病毒无抵抗力、易被乙肝病毒感染的人群称为高危人群。高危人群的感染多与血液传染有关，也与日常生活暴露有关。高危人群主要包括：母亲是HBV感染者的婴儿、HBV感染者的家庭成员、吸毒者、性传播疾病病人、血液透析病人、监狱犯人、部分医护人员等。第9页,共151页，2024年2月25日，星期天乙肝不仅严重影响人体健康，而且给家庭、社会造成沉重的经济负担，我国每年用于肝炎和肝病的医疗、保健费用高达1000多亿元。乙肝病毒携带者在入托、入学、就业、婚姻等方面受到很大影响，引起一系列社会问题，致使为数众多的人对肝炎忧心忡忡，束手无策，甚至发展到“谈肝炎色变”的地步。几年前，卫生部就已将肝炎列为威胁我国人民健康的头号“敌人”。乙型肝炎已成为我国重大的公共卫生问题之一，同时也成了全世界医学界共同关注的重要课题。第10页,共151页，2024年2月25日，星期天9.3.1肝炎病毒的分类地位及病毒粒子结构HBV颗粒：直径42nm,成为Dane颗粒外膜：表面抗原、脂质，多糖核壳：27nm,核心抗原，DNA，反转录酶，DNA结合蛋白22nm:只有表面抗原和脂质，无DNA,无侵染性

22nm：管形病毒根据抗原血清反应的不同：adr,adw,ayr和ayw四种亚型正噬肝病毒属：乙肝病毒禽噬肝病毒属噬肝病毒科第11页,共151页，2024年2月25日，星期天第12页,共151页，2024年2月25日，星期天HBV的小球形颗粒和管形颗粒“空心汤团”均为过剩的病毒外壳仅含HBsAg无感染性HBV感染后出现于血液由HBsAg（病毒的囊膜）组成颗粒中未检出DNA多聚酶活性不是HBV，是HBV感染肝细胞时过剩囊膜游离于血循环中的“空心汤团”。

第13页,共151页，2024年2月25日，星期天HBV病毒粒子结构大球形（Dane）颗粒（直径42nm

）小球形颗粒（直径22nm）数量最多管形颗粒（22×40～400nm）第14页,共151页，2024年2月25日，星期天9.3.2HBV基因组及其所编码的主要蛋白环状部分双链结构：两链长短不一短链和长链的5′端通过240bp配对维持环状结构长链(L)完整、恒定3.2Kb，负链短链(S)为正链，长度可变，约为长链长度的50～80%（100%）S链可按5′-3′增生S链3′端的位置是可变的5′末端蛋白和具有帽子结构的小RNA与病毒的复制有关两条链互补区两侧各有一个11个碱基的直接重复序列，称DR1和DR2。9.3.2.1HBV基因组第15页,共151页，2024年2月25日，星期天HBV转录产物基因经济性基因组长链0.8kb：X蛋白2.4kb：S蛋白2.1kb：前S蛋白3.5kb前基因组RNA3.4kb：核心蛋白短链共同末端，产量高于后两者第16页,共151页，2024年2月25日，星期天AAAAAAAAAAAA2.1kbRNA2.4kbRNA3.4kbRNA0.8kbRNAPre-S1Pre-S2ORF-SORF-PORF-XORF-CDR15’5’+strand-strandPre-CDR2HepatitisBVirusRNAs第17页,共151页，2024年2月25日，星期天HepatitisBvirusGenomePrecoreCoreXRNaseH5’RNA

PrimerDR2DR1(+)(–)proteinacerPolyEcoR1S1S2STerminalprepremeraseSpPolymerase第18页,共151页，2024年2月25日，星期天1、启动子C启动子：调控3.5kbmRNA前SP1启动子：调控2.4kbmRNA附近有肝细胞特异性转录因子HNF1的结合位点前SP2启动子：调控2.1kbmRNA，可与特异的调控蛋白结合而影响转录X启动子：调控0.8kbmRNA9.3.2.3HBV基因转录的调控第19页,共151页，2024年2月25日，星期天HBV基因组中存在两个增强子区域：增强子I肝细胞特异性，HBV嗜肝性的基础含多个细胞反式作用因子结合位点促进前S1、前S2、X和C启动子的转录增强子II（根据与主要核蛋白的结合位点分为A、B区A区为正调控元件，与肝细胞专一性有关，单独无活性B区为增强子II的基本单位2、增强子第20页,共151页，2024年2月25日，星期天X蛋白具有反式作用因子功能激活HBV自身启动子（前S1、前S2、X和C启动子）及增强子I激活多种异源启动子和增强子，如

-IFN、HIV-I等3、反式作用因子第21页,共151页，2024年2月25日，星期天pre-S1pre-S1蛋白pre-S2pre-S2蛋白SHBsAgpre-CHBeAgCHBcAgPDNAPXHBxAg9.3.2.4HBV的编码区及产物第22页,共151页，2024年2月25日，星期天第23页,共151页，2024年2月25日，星期天分为S基因和前S基因二部分S基因编码主要表面蛋白（表面抗原主要成分，疫苗）前S基因编码PreS1和PreS2蛋白中蛋白：PreS2蛋白-S蛋白大蛋白：PreS1、PreS2蛋白-S蛋白1.S编码区第24页,共151页，2024年2月25日，星期天HBsAgHBsAg：三种形态的颗粒所共有广义的HBsAg由三种蛋白组成：主要表面蛋白（S蛋白，小分子HBsAg），226aa中分子蛋白（中分子HBsAg），226aa+55aa大分子蛋白（大分子HBsAg），226aa+55aa+119aa第25页,共151页，2024年2月25日，星期天狭义HBsAg指S蛋白，是HBV囊膜表面抗原的主要成份以二硫键相连形成二聚体，代表HBsAg的结构单位，具备完整的抗原性，二聚体解离，HBsAg抗原性明显下降。能刺激机体产生相应抗体，该抗体具有免疫保护作用。HBsAg的检出是HBV感染的标志之一。第26页,共151页，2024年2月25日，星期天前S蛋白前S蛋白2(PreS2)暴露于HBV囊膜外层，具有多聚人血清白蛋白(PolymenizedHumanSerumAlbumin,PHSA)的受体（PHSA-R），能与PH-SA结合。肝细胞表面也有PHSA-R，HBV能通过血循环中存在的PHSA的介导，吸附到肝细胞表面，最后经胞饮作用进入肝细胞内。PreS2有良好的免疫原性。PreS1有较强免疫原性，并能增强PreS2和HBsAg的免疫原性第27页,共151页，2024年2月25日，星期天P区最长(占基因组75%以上)，包含全部S编码区并与C和X编码区部分重叠编码区有三个功能区和一个间隔区组成末端蛋白（引物酶）间隔区反转录酶/DNA多聚酶RNaseH多肽小的功能型多肽2.P编码区第28页,共151页，2024年2月25日，星期天mRNA3.C编码区包括前C基因和C基因，编码HBeAg和HBcAgHBeAg是HBcAg的降解产物？HBVC基因前C区C区前C蛋白HBeAgC蛋白HBcAg转录分泌到细胞外前C区C区C区翻译、加工存在于血清中第29页,共151页，2024年2月25日，星期天HBcAg存在于Dane颗粒的核心和乙型肝炎患者的肝细胞核内一般从HBcAg阳性尸检肝或实验感染的黑猩猩肝脏提取在乙型肝炎的急性期、恢复期和HBcAg携带者中常可测出抗～HBc该抗体对病毒无中和作用体内如发现HBcAg或抗～HBc表示HBV在肝内持续复制第30页,共151页，2024年2月25日，星期天HBeAgHBeAg是一种溶性抗原一般不出现在HBV病毒粒子中第31页,共151页，2024年2月25日，星期天X区最短，编码X蛋白覆盖长链的裂口部位X蛋白具有反式作用因子功能，与肝癌的发生有关4.X编码区第32页,共151页，2024年2月25日，星期天第33页,共151页，2024年2月25日，星期天9.3.3HBV的复制感染后，脱壳进入胞质，DNA进入细胞核，经DNA聚合酶修复正链缺失部分，形成共价闭合环状DNA上述DNA，在宿主RNA聚合酶的作用下，产生各种mRNA3.4,2.4,2.1蛋白质3.5kbRNA为前基因组RNA被包装到核心颗粒中反转录。自DR1开始合成负链DNA，反转录酶RnaseH将模板降解（前基因组RNA)从5‘DR1处为引物，DNase聚合酶，跳至DR2处，合成正链DNA环化第34页,共151页，2024年2月25日，星期天9.3.3HBV的复制dsDNA,不是通过半保留复制方式复制第35页,共151页，2024年2月25日，星期天第36页,共151页，2024年2月25日，星期天第37页,共151页，2024年2月25日，星期天

病毒抗原抗体系统检测结果分析HBsAgHBeAg抗-HBs抗-HBe抗-HBc结果分析+----HBV感染或无症状携带者++---急性或慢性乙型肝炎，或无症状携带者++--+急性或慢性乙型肝炎（传染性强，“大三阳”）+--++急性感染趋向恢复（“小三阳”）--+++既往感染恢复期--++-既往感染恢复期----+既往感染或“窗口期”--+--既往感染或接种过疫苗第38页,共151页，2024年2月25日，星期天ReplicationofthehepatitisBvirus第39页,共151页，2024年2月25日，星期天9.3.4发病机理：表面抗原、核心抗原肝细胞膜上，激发人体的免疫系统来辨认，并发生反应，造成免疫过激或免疫低下。这种在肝细胞膜上发生的抗原、抗体反应可造成肝细胞损伤和破坏，从而产生一系列临床症状第40页,共151页，2024年2月25日，星期天HBVPathogenesisofDisease第41页,共151页，2024年2月25日，星期天ImmunopathogenesisHBV第42页,共151页，2024年2月25日，星期天DeathHepatocellular

carcinomaDecompensated

cirrhosisCirrhosisChronichepatitisInactivediseaseReactivationAmodelofthenaturalhistory

ofchronicviralhepatitis第43页,共151页，2024年2月25日，星期天9.4人禽流感的分子生物学机制禽流感病毒（avianinfluenzavirus,AIV）禽流感（avianinfluenza,AI，禽流行性感冒，真鸡瘟、鸡瘟、鸡疫）人禽流感（humanavianinfluenza,HAI）禽流感病毒不仅是人流感病毒株形成的最庞大的基因库，它还能直接感染使人发病，已成为人类公共卫生事业面临的重大危害之一。第44页,共151页，2024年2月25日，星期天流行特征概况禽流感是世界范围分布的，1994年、1997年、1999年和2003年分别在澳大利亚、意大利、中国香港、荷兰等地爆发，2005年则主要在东南亚和欧洲爆发。

世界卫生组织（WHO）认为，病禽粪便是传播的主要渠道，也有专家认为，候鸟的迁徙也是传播途径之一。WHO认为，病鸡粪便中的H5N1禽流感病毒株会散布在空气中，并被风带走而传播禽流感。

专家认为，禽流感病毒喜欢冷凉和潮湿，阳光中的紫外线对病毒有一定的杀灭作用。冬末春初，冷空气活动频繁，气温忽高忽低，对控制和预防禽流感的发生将是不利的。另外，随着气温的回暖，候鸟将会向北迁徙，候鸟传播病毒的范围将会扩大，对控制禽流感发生也将是不利的。

第45页,共151页，2024年2月25日，星期天人类禽流感全世界迄今为止共计发现并确认8次人禽流感的传播和流行，详情见下表。

表

人类感染禽流感病毒时间表时间地点病毒亚型感染疾病感染人数死亡人数1996年英格兰H7N7结膜炎111997年5月中国香港H5N1人禽流感111999年中国香港H9N2人禽流感轻症22003年2月中国香港H5N1人禽流感212003年3月荷兰H7N7人禽流感轻症8412003年12月中国香港H9N2人禽流感轻症12004年1～4月越南、泰国H5N1人禽流感2005年9月～东南亚、欧洲H5N1人禽流感12162第46页,共151页，2024年2月25日，星期天第47页,共151页，2024年2月25日，星期天禽类禽流感国际上禽流感广泛分布于全球范围内的家禽和野禽中,自1878年在意大利的鸡群首次发现以来,世界各地包括北美、南美、北非、中东和远东、英国、前苏联等地都有特定的毒株引起的AI的暴发和流行,AI的历次暴发与流行都给养禽业带来了巨大的经济损失。90年代初之前确定的禽流感大暴发有7次,分别是苏格兰的H5N1(1959年),英国的H7N3(1967年),澳大利亚的H7N7(1975年),英国的H5N2(1979年),冰岛的H5N8(1983年),美国的H7N7(1985年),冰岛的H5N1(1991年).进入90年代以来,国外频繁的报道禽流感的暴发,详见表1近年来,AI仍在世界许多国家(意大利、澳大利亚、美国、伊朗、中国、中东和巴基斯坦)流行其发生是由1株和不同株致病的和无致病性的病毒所引起,在意大利流行的是高致病性的H7N1毒株,出现了较高的死亡率,主要发生在火鸡,但在某些地区鸡也有感染.自1999年12月流行以来,已有1100万只鸡死亡.1997-1998年香港发生的禽流感为H5N1毒株,不仅引起人死亡,而且销毁了140万只鸡;在我国南方,由于H5N1毒株也引起1270万只鸡死亡.第48页,共151页，2024年2月25日，星期天第49页,共151页，2024年2月25日，星期天

我国的流行情况1975年11月至1980年10月香港学者K1F1Shortride博士在我国华南地区先后分离到了12个H亚型(H1—H12)和9个N亚型(N1—N9)的586株禽流感病毒.1978—1979年辽宁省丹东市从4种不同的野禽中,分离出33株流感病毒,郭元吉等在我国17种不同的野鸟中发现了禽流感病毒的广泛分布。徐为燕等从鸭群中分离到了15株A型流感病毒,分别属于H4、H5、H6亚型。陈伯伦等1992年在广东从鸡体中分离到禽流感低致病力毒株H9N3,1995年从出现临床症状的鸡群中分离到较强毒力株H5N4和H7N3.1997年陈福勇等从华北地区一鸡场分离到H9N2毒株.唐秀英等1998年从新疆发病鸡群中分离到一株H14N5毒株,从四川发病鸡群中分离到2株H4N6毒株及一株H9N2毒株,从广东鹅体内分离到3株H5N1毒株,从西昌发病鸡群中分离到了2株H9N2毒株.近期又从我国部分地区的发病鸡群、鸭群、鹌鹑体中,分离到16株H9N2病毒,3株H3N2、H1N1、H3N8流感病毒.经致病性测定,3株广东鹅体分离的H5N1病毒株达到了对鸡高致病力的标准.

近几年,对我国部分省市商品蛋鸡场及养鸡专业村进行的禽流感血清学调查中,发现了221个禽流感阳性鸡群,其中H9亚型阳性鸡群占阳性群总数的93167%,H5亚型阳性群、H4亚型阳性群、H14亚型阳性鸡群占阳性群总数的6133%.证实了中等毒力以下H9亚型禽流感在我国的广泛存在,特别值得注意的是,广东鹅体分离的H5N1株对鸡有高度致病力,必须提高警惕。第50页,共151页，2024年2月25日，星期天禽流感向全球发起了攻击，但也不必过于惊慌。中国目前还没有人感染病例普通人：避免去疫区，尽量不与活禽接触，保持个人卫生，吃熟食既可预防禽流感第51页,共151页，2024年2月25日，星期天第52页,共151页，2024年2月25日，星期天症状禽流感是禽流行性感冒的简称。是由A型禽流行性感冒病毒引起的一种禽类（家禽和野禽）传染病。禽流感病毒感染后可以表现为轻度的呼吸道症状、消化道症状，死亡率较低；或表现为较严重的全身性、出血性、败血性症状，死亡率较高。这种症状上的不同，主要是由禽流感的毒型决定的。

根据禽流感致病性的不同，可以将禽流感分为高致病性禽流感、低致病性禽流感和无致病性禽流感。H5N1：发病率和死亡率都很高，危害巨大。第53页,共151页，2024年2月25日，星期天9.4.1人禽流感病毒特点及分型正黏病毒科

类托高土病毒属C型流感病毒属AB型流感病毒属病毒颗粒：80~120nm，多个负链RNA分类：16个H亚型，9个N亚型导致禽流感爆发：H5、H7为代表的HPAIH9亚型为代表的LPAIH5N1：1997，同时感染鸡和人第54页,共151页，2024年2月25日，星期天1）A型流感毒除有可能感染人外，还感染许多其他种属的动物，如马、猪、禽类、海豹等，而B型则主要感染人，但C型也可从猪分离到。

（2）A型流感病毒的表面糖蛋白比B型和C型的具有更高的变异性第55页,共151页，2024年2月25日，星期天血凝素（HA蛋白）神经氨酸酶（N蛋白）8各负链RNA基质蛋白层第56页,共151页，2024年2月25日，星期天9.4.2禽流感病毒进入细胞及转录与复制感染:HA的凝集素位点与细胞表面含唾液酸的糖蛋白受体结合，内吞，进入细胞，HA构象变化，膜融合，释放病毒衣壳入胞质转录：将宿主细胞mRNA5’端帽子结构切下作为自身RNA聚合酶的引物，启动转录翻译：6个单顺反子翻译HA、NA、NP和三种聚合酶（PB1、PB2、PA，复制酶）

NS1、NS2、M1、M2第57页,共151页，2024年2月25日，星期天9.4.3禽流感病毒感染人类的机制禽流感导致人类流感大流行的机制，两种假说：猪为中间宿主和直接感染人禽流感病毒能够跨越种属间的屏障与其基因结构的特殊性有关第58页,共151页，2024年2月25日，星期天1.HA受体结合位点的突变HA受体结合位点第226位氨基酸:谷氨酰胺:结合SAa22,3gal受体，禽类亮氨酸：结合SAa22,6gal受体，人类甲硫氨酸：与以上两种受体有同等结合能力H5N1：甲硫氨酸H5、H7亚型：HA在裂解位点附近有多个碱性氨基酸残基，易被宿主蛋白酶系统裂解为HA1、HA2，致病性明显增强。第59页,共151页，2024年2月25日，星期天2.PB2蛋白627位氨基酸的点突变导致人禽流感病毒复制能力增强禽流感病毒能否在人体细胞有效复制,与病毒复制酶有关(PB1、PB2和PA)PB2:

来源于人流感病毒时，重组病毒则能在哺乳动物细胞中复制，来源于AIV，则不能PB2的627位氨基酸：AIV为谷氨酸，人流感病毒为赖氨酸H5N1：谷氨酸赖氨酸PB2的627位氨基是决定A型流感病毒宿主范围的关键位点。第60页,共151页，2024年2月25日，星期天3.NS1第92位氨基酸的突变导致人禽流感病毒致病能力显著增强普通流感病毒:NS1与病毒复制产生的双链RNAPKR、NF-KB干扰素抗病毒的非特异性免疫H5N1：对干扰素和TNF-а有极强的抵抗力，增殖速度极快，加速炎性细胞因子的产生，引起全身炎症反应综合征原因：NS1的92位氨基酸变异，能诱导机体淋巴细胞凋亡，显著降低CD4/CD8的比值，使机体免疫功能下降。但逃避细胞因子抗病毒作用机制不清楚第61页,共151页，2024年2月25日，星期天甲型H1N1型流感猪流感是由A型流感病毒引起的猪呼吸道传染病，病毒的定期爆发会引起猪患病。猪流感的种类很多，现在的病例则与A型病毒的H1N1类有关。虽然患病概率不高，但人类还是有可能被该类病毒感染，被感染者通常与病猪有过密切接触。从最近一次疫情爆发中可以看到，病毒会变异，并在人与人之间传染。专家认为，猪流感和季节性流感一样，都是通过咳嗽和喷嚏传播。

第62页,共151页，2024年2月25日，星期天人患猪流感的症状同正常人类患季节性流感的症状相似，包括发烧、疲劳、食欲不振、咳嗽和喉咙痛，还有报告显示猪流感患者会出现呕吐和腹泻症状。

第63页,共151页，2024年2月25日，星期天猪流感、禽流感和英国冬天常见的流感有何区别？

流感病毒常在人类和动物世界传播，导致人类、禽类和猪患病的病毒种类各不相同。季节性流感由适应在人类中传播的病毒引起。人类对这种普通病毒的传播具有天然的免疫力，并可通过接种疫苗加强免疫力。禽流感由适应在鸟类中传播的病毒引起，类似地，猪流感由适应在猪中传播的病毒引起。这些疾病在患者体内引起相同的呼吸道症状，并可以互相传播。第64页,共151页，2024年2月25日，星期天它的危害有多大？

尽管在美国和新西兰也有病情报告，但就墨西哥一国，便已有80多人死亡，几千人患病。不过，测试已经发现，抗病毒药神经氨酸酶抑制剂（达菲）和扎那米韦（乐瑞沙）似乎可以有效抵抗人类猪流感H1N1型病毒。为什么我们会担心？

世界卫生组织警告说，本次疫情爆发“有在全世界大范围传播的可能性”，并建议各国加强监督和准备工作，以防止病情迅速蔓延。流感病毒有变异和突变能力，这使得制药商难以保证疫苗的有效性。新变异的H1N1病毒是不同种类动物和人类流感病毒的混合体，而人类对病毒混合变异出的种类几乎毫无免疫力。

第65页,共151页，2024年2月25日，星期天此次猪流感病毒攻击对象的年龄集中在25岁至45岁之间，钟院士解答说：越是年轻体质强壮的人，身体的免疫功能越敏感，发挥的免疫能量就越高，青壮年一旦被病毒感染，尤其象猪流感这样严重的病毒，自身免疫功能的释放，给身体带来的反作用更大。[

第66页,共151页，2024年2月25日，星期天第67页,共151页，2024年2月25日，星期天各国甲型H1N1流感疫情实时报道（截止2009年5月23日17:30，全球共计44国/地区出现确诊病例）第68页,共151页，2024年2月25日，星期天省/市/区医学观察疑似确诊上海不详

1人0浙江不详

1人0人福建不详

01人西藏

1人(排除)0广东7人

01人北京426人

04人山东不详01人四川138人

0

1人香港300余人

10人

7人台湾9人

03人江苏9人

00第69页,共151页，2024年2月25日，星期天猪流感如何传播？猪流感的群间传播主要是以感染者的咳嗽和喷嚏为媒介，在人群密集的环境中更易发生感染，而越来越多证据显示，微量病毒可留存在桌面、电话机或其它平面上，再透过手指与眼、鼻、口的接触来传播第70页,共151页，2024年2月25日，星期天预防洗手是第一要务避免手部接触眼睛、鼻及口打喷嚏或咳嗽时用手遮掩发烧时尽早求医家居消毒很重要避免接触呼吸病人不吃没有煮熟的猪肉避免去拥挤的人群第71页,共151页，2024年2月25日，星期天目前没有专门针对猪流感的疫苗，但医学专家日前表示现有流感疫苗对猪流感“部分有效”：虽然目前疫苗中针对H1N1型病毒的成分和现在爆发的病毒有明显的不同，但这些疫苗能减轻病情、减少死亡。[

据新华社日内瓦5月22日电(记者杨伶刘国远)世卫组织负责卫生安全和环境事务的助理总干事福田敬二22日在记者招待会上说，预计各家制药公司能在6月底或者7月初做好生产甲型H1N1流感疫苗的准备。不过，世卫组织还没有决定是否将建议相关企业开始疫苗生产。他说：“我们还需等待一段时间才能作出决定。”第72页,共151页，2024年2月25日，星期天传染性非典型肺炎

第73页,共151页，2024年2月25日，星期天全球SARS疫情概况WHO网站（15August2003）：2002年11月－2003年8月5日，29个国家报告临床诊断病例病例8422例，死亡916例中国大陆、香港、澳门、台湾，共发病7748例，死亡829例（分别占全球总数的91.3%和89.5%)，病死率为10.7%28个国家发病674例，死亡87例（分别占全球总数的8.7%和10.5%)，病死率为12.9%第74页,共151页，2024年2月25日，星期天中国SARS疫情概况报告病例数死亡数病死率％大陆53273497香港175530017台湾66518027澳门10合计774882911WHO网站公布第75页,共151页，2024年2月25日，星期天中国大陆SARS流行概况病例数：5327例；死亡数：349例；另有19例死于其它疾病，其余病例均已在8月16日前治愈出院；发病率：0.39/10万；死亡率：0.023/10万；病死率：6.6%地区分布：大陆共有24个省区市、266个县（市、区）有临床诊断病例报告；城市多于农村（城市病例占总病例81.1%）；南方早于北方；广东及华北五省占总病例数96.73%第76页,共151页，2024年2月25日，星期天SARS地区分布SARS病例的地区分布特点：首发地区：广东传入+地方性传播的11个省区传入无地方性传播的11个省区无病例报告7个省区（青、藏、新、黑、琼、黔、滇）第77页,共151页，2024年2月25日，星期天

第78页,共151页，2024年2月25日，星期天第79页,共151页，2024年2月25日，星期天

年龄分布第80页,共151页，2024年2月25日，星期天第81页,共151页，2024年2月25日，星期天第82页,共151页，2024年2月25日，星期天年龄分布特点各年龄组都有发病儿童低发——发病数、率均低有待于进一步研究存在免疫？暴露机会少，密切接触少？全国报告临床诊断病例主要集中在15-59岁年龄组，占全部临床诊断病例的85.29%中青年发病构成多老年人发病数少，但发病率并不低第83页,共151页，2024年2月25日，星期天职业构成全国报告临床诊断病例中医务人员996例，约占18.8%，居第一位其他主要职业依次为离退人员(10.44%)、工人(8.95%)，公务人员(8.85%)、家务及待业人员(8.46%)、学生(8.21%)第84页,共151页，2024年2月25日，星期天非典型肺炎病例的职业别发病率（1/100万）第85页,共151页，2024年2月25日，星期天医院内暴发多见医务人员通过直接诊疗、护理病人被感染，其中以口腔检查、气管插管等操作时容易感染通过探视、护理病人被感染因与SARS病人同住一病房被感染救护车、ICU、病房、X光室成为高危环境加强个人防护十分重要通风尤其重要聚集性发病第86页,共151页，2024年2月25日，星期天职业分布特点早期，医务人员的发病数多、比例高，随着医院内感染控制措施的落实，医务人员发病明显减少医院内感染爆发（广东、北京、山西、天津、香港、台湾等地）影响士气、公众信心、降低医疗救治力量的主要原因控制医院内传播成为SARS防治中的重点和难点通风好的医院不发或少发防护措施到位的医院不发或少发第87页,共151页，2024年2月25日，星期天传染源分析病毒来源至今未知动物？变异？生物恐怖？新传入人类或者是老病新变异？患者是已知的主要传染源症状期密切接触轻症感染者：具体不详？意义？隐性感染者：存在情况具体不详？传播意义？恢复期：未发现导致传播第88页,共151页，2024年2月25日，星期天动物源性？动物源性？广东早期病例部分为厨师销售野生动物人员抗体阳性率13％；销售果子狸72％（16/22)；销售山猪57％（16/28）…..健康人2.1%分离到病毒病毒最早来源于动物？病毒在人与人之间循环后，再回到或转入新宿主病毒的保存？第89页,共151页，2024年2月25日，星期天传染性分析SARS的传染性有多大？SARS病毒通过某种途径感染他人的能力——传染性有限一定的条件下，传染性较强第90页,共151页，2024年2月25日，星期天传播力分析患者之间传播效果差异很大少数人可传播给“很多人”，多数人“没有”造成传播人与病毒：病毒的致病力；排出病毒量；接触者防护；人群易感性超级传播现象(“毒王”、“超级传播者”）患者密闭场所密切接触缺乏有效防护毒力特强毒株？流行早期，措施不到位，容易出现超级传播中后期，则较少或无第91页,共151页，2024年2月25日，星期天几种传染病的基本传染指数《Science》每例病人平均能传染的人数第92页,共151页，2024年2月25日，星期天传播途径呼吸道传播近距离呼吸道飞沫传播气溶胶传播？密切接触直接接触病例的呼吸道分泌物或体液接触过病人用过的物品或器具其他间接接触尚无足够证据表明存在以下传播途径粪—口途径、实验室传播、性传播、垂直传播第93页,共151页，2024年2月25日，星期天

SARS的趋势预测第94页,共151页，2024年2月25日，星期天SARS在人类再次出现的可能性很大SARS病毒不大可能在短期内被“消灭”和自动消失动物仍然是病毒的可能来源，与人类共存人群对SARS病毒仍然普遍易感第95页,共151页，2024年2月25日，星期天SARS再来，会有多大规模？SARS对人类的威胁以及危害将是长期的再次发生疫情，甚至较大规模流行的可能性依然存在从某种程度上说，散发的、来自动物的病毒引起的病例是防不胜防的，但其蔓延传播情况与人口密度、人口流动以及采取的预防控制策略以及措施密切相关再次出现SARS疫情，可能主要以散发、局部暴发为主，其疫情规模应该不会比2003年上半年大：党和政府高度重视已有外部环境防治工作的经验医院内感染控制工作得到了加强诊断试剂等已开始应用，有利于及时发现病人第96页,共151页，2024年2月25日，星期天SARS防治的基本原则防治结合，以防为主群专结合，以专为主中西结合，优势互补条块结合，以块为主平战结合，注重平时强化培训，注重演练依法管理，科学防治统一领导，分级负责快速反应，高效处置第97页,共151页，2024年2月25日，星期天突出重点重点地区广东省及周边省份京、津、沪、穗等人口流动大重点城市曾流行严重的华北地区无疫情报告的地区重点人群医务人员学生、托幼儿童建筑工地流动人口重点工作加强监测，早发现传染源隔离密切接触者追踪医务人员加强防护疫点消毒流感的鉴别诊断和预防第98页,共151页，2024年2月25日，星期天全员培训培训对象卫生行政、监督、疾控、医疗培训内容意识（危机、风险意识，报告、隔离、防护）知识(诊断、治疗、消毒）操作技能(调查、诊断、治疗、消毒）逐级培训

第99页,共151页，2024年2月25日，星期天加强科学研究流行病学规律干预措施研究动物源性病原学研究临床学研究诊断试剂疫苗与药物第100页,共151页，2024年2月25日，星期天9.5严重急性呼吸系统综合征-SARS的分子机制9.5.1SARS-Cov的结构与分类SARS病毒属于冠状病毒科，冠状病毒属病毒粒子多呈圆形，有囊膜，外周有冠状排列的纤突，病毒直径在80-120nm之间。病毒散在分布于细胞浆中，呈圆形，直径多在90nm左右。病毒颗粒组成：囊膜：脂质，糖蛋白（S,HE)、M、E核心：N、RNA第101页,共151页，2024年2月25日，星期天电镜下：“它中间是圆形，四周有灰色的阴影，最外围是一个个紧挨着的突起部分。”，病毒的样子有点像‘自由女神’头顶的帽子，称作‘日冕病毒’或者‘冠状病毒’。是一种单正链RNA病毒。第102页,共151页，2024年2月25日，星期天第103页,共151页，2024年2月25日，星期天第104页,共151页，2024年2月25日，星期天9.5.2SARS-Cov的基因组结构最大的RNA病毒，单股正链RNA,27-30kb5’端帽状结构，前2/3编码RNA聚合酶，后1/3编码结构蛋白和非结构蛋白：S、E、M、N基因之间未知的可译框架，3’端polyA,与真核相似结构蛋白mRNA不存在修饰剪切，不连续转录，识别特定TRS,一次性获得功能mRNA14个可译框架：S(S1,S2)第105页,共151页，2024年2月25日，星期天9.5.3SARS-Cov的侵染过程侵染：S蛋白与敏感细胞的受体结合，膜融合，内吞进入靶细胞ACE2(血管紧张素转换酶Ⅱ）：是SARS的一个主要受体，药物干预的目标S1：靶细胞受体结合功能，中和抗原表位，所以针对S1的抗体能中和该病毒的感染。第106页,共151页，2024年2月25日，星期天复制与组装：基因组释放到胞质合成RNA聚合酶合成负链RNA基因组RNA复制从多个位点转录5-7个亚基因组的mRNA多聚蛋白切割成功能蛋白子代基因组RNA与N蛋白结合形成核衣壳M蛋白+囊膜组装出芽M、S、E嵌入子代病毒粒子膜融合释放到胞外第107页,共151页，2024年2月25日，星期天9.5.3SARS-Cov的起源与变异蝙蝠猴果子狸蛇老鼠禽等体内都可扩增出于人类SARS病毒高度同源的基因片断最终源头问题有待于解决第108页,共151页，2024年2月25日，星期天

以呼吸道为入侵门户，引起呼吸道局部病变或伴有全身症状的病毒即为呼吸道病毒。

分类：正粘病毒科：流感病毒副粘病毒科：副流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、呼吸道合胞病毒；其他：腺病毒、鼻病毒、风疹病毒、冠状病毒、呼肠病毒。第109页,共151页，2024年2月25日，星期天甲型H1N1流感、SARS与禽流感的异同

传播途径

该病毒非常活跃，可由人传染给猪，猪传染给人，也可在人群间传播。人群间传播主要是以感染者的咳嗽和喷嚏为媒介。

大量的流行病学调查结果已经基本证实，该病的主要传播途径是通过近距离的空气飞沫传播、接触病人的呼吸道分泌物和密切接触造成传播。禽流感病毒迄今只能通过禽传染给人，不能通过人传染给人。第110页,共151页，2024年2月25日，星期天症状人类感染猪流感的最明显症状是“最初出现类似普通流感症状，但体温突然超过39度，肌肉酸痛感明显增强，伴随有眩晕、头疼、腹泻、呕吐等症状或其中部分症状。

发高烧高于38℃（100.4℉）和一个或是更多个下列的呼吸症状：咳嗽、呼吸急促、呼吸困难、低氧症、肺炎。

感染后的症状主要表现为高热、咳嗽、流涕、肌痛等，多数伴有严重的肺炎，严重者心、肾等多种脏器衰竭导致死亡。第111页,共151页，2024年2月25日，星期天潜伏期新型猪流感病毒可能在人体潜伏7天后才表现出病症。感染后一般在一周、或一周多后发病。小孩的传染性会久一些。

2至7天不等，最常见者为3-5天，谨慎起见，潜伏期观察可延长至14天。

人禽流感潜伏期一般为1～3天,通常在7天以内。第112页,共151页，2024年2月25日，星期天死亡率

猪流感的死亡率为6.77%，比一般流感要高，其高致死率的主要原因有两个：一是病毒来势凶猛；二是民众起初对新疾病不重视，以为是普通感冒，很多人自己随便吃些药，错过了发病初72小时的最佳救治期。

各年龄层不同，致死率自0-50%不等，整体而言则在14-15%；24岁和以下人群死亡率小于1%，25到44岁死亡率为6%，45到64岁死亡率15%，65岁以上的死亡率则超过50%。

人患禽流感死亡率达60%。第113页,共151页，2024年2月25日，星期天易感染人群

猪流感致死的患者年龄绝大多数在20岁至45岁之间，属于青壮年。

不分年龄、性别，人群对该病毒普遍易感。发病概率的大小取决于接触病毒或暴露的机会多少。高危人群是接触病人的医护人员、病人的家属和到过疫区的人。在已发现的感染病例中，13岁以下儿童所占比例较高，病情较重，其属于易感人群。第114页,共151页，2024年2月25日，星期天防治疫苗人类已研制出的所有流感疫苗对于猪流感都无效，但人感染猪流感是可防、可控、可治的。

目前尚无成熟的疫苗，正在研发中。

各国已在研制预防禽流感的疫苗。第115页,共151页，2024年2月25日，星期天GENETHERAPY第116页,共151页，2024年2月25日，星期天（一）概念及适应症

Genetherapy:

★

Transferoftherapeuticgeneintothediseasedtissue★将正常有功能的基因替代或修正缺陷基因从而达到治疗疾病的目的。

★现在通常认为，将遗传物质转移到体内的治疗方法均可称为基因治疗。第117页,共151页，2024年2月25日，星期天单基因多基因遗传性获得性正式获准临床试用的5中遗传性疾病：腺苷酸脱氨酶缺陷的严重联合型免疫缺陷症（SCID)家族性高胆固醇血症、囊性纤维变性、Gaucher症、血友病B感染性疾病：AIDS肿瘤第118页,共151页，2024年2月25日，星期天25各国家，临床试验患者数超过3000，临床试验项目300项，美国200项。疾病：恶性肿瘤最多，感染性疾病，遗传性疾病方法：exvivo居多目的基因：细胞因子，免疫相关基因，药物抵抗基因，自杀基因，抑癌基因，翻译核酸序列等TheFoodandDrugAdministration(FDA)hasnotyetapprovedanyhumangenetherapyproductforsale.

第119页,共151页，2024年2月25日，星期天DiseasesforapplyinggenetherapyDisease Defect Targetcell

SeverecombinedAdenosinedeaminase4 Bonemarrowcellsorimmunodeficiency T-lymphocytesHemophilia血友病

FactorVIII,FactorIXdeficiencyLiver,muscle,fibrob.Cysticfibrosis LossofCFTRgene AirspacesinthelungHemoglobulinpathies

or

globulingene Bone-marrowcells

1-antitrypsindeficiency

1-antitrypsin LungorlivercellsCancer Manycauses ManycelltypesNeurologicaldiseases Parkinson’s,Alzheimers Directinjectioninto thebrainCardiovascularZ心血管病Restenosis,arteriosclerosisVascularendotheliumInfectiousdiseases AIDS,hepatitisB Tcells,macrophages,Livercirrhosis Fibrogenesis HepatocytegrowthfactorAutoimmunedisease Lupus,diabetes MHC,

2-microglobulin第120页,共151页，2024年2月25日，星期天InhumansCancer69%第121页,共151页，2024年2月25日，星期天Genetherapycouldbe

verydifferentfordifferentdiseasesGenetransplantation

(topatientwithgenedeletion)Genecorrection(Torevertspecificmutationinthegeneofinterest)Geneaugmentation(toenhanceexpressionofgeneofinterest)TargetedkillingofspecificcellsbyintroducingkillergeneGeneablation–targetedinhibitionofgeneexpression

第122页,共151页，2024年2月25日，星期天第123页,共151页，2024年2月25日，星期天Invivo(直接体内法）：将外源基因装配于特定的真核细胞表达载体上，直接导入受者体内的组织、器官或细胞内，以达治疗目的。Exvivo(离体法）：先分离和培养受体细胞，在体外将外源基因导入载体细胞，经体外扩增，然后输给受者，将带外源基因的载体在体内表达。Genetherapy第124页,共151页，2024年2月25日，星期天GenetherapyInvivo

Exvivo

第125页,共151页，2024年2月25日，星期天invivoandexvivoschemes:8237/M288/SChow_4_10/sld005.htmINVIVOEXVIVO第126页,共151页，2024年2月25日，星期天基本途径是：个体供者

组织或细胞移植物

组织培养治疗基因或标记基因

培养细胞选择或富集转基因细胞转染细胞

实验动物或受试病人的靶器官

1.离体法（exvivo）基因转移的治疗途径第127页,共151页，2024年2月25日，星期天基本途径是：含治疗基因表达载体直接注射/与介质结合后直接注射或用基因枪导入体内包装细胞系中包装好的复制缺陷型病毒颗粒优点：简便省时省力，能很快观察到外源基因的表达及作用缺点：DNA在体内不易进入细胞，易被降解，以病毒颗粒的形式导入人体则易引起免疫反应和被补体灭活。2.直接体内法（invivo）基因转移的途径第128页,共151页，2024年2月25日，星期天基因转移的方法生物学方法逆转录病毒载体腺病毒载体腺病毒相关病毒载体单纯疱疹病毒载体2.非生物学方法直接注射脂质体受体介导第129页,共151页，2024年2月25日，星期天8.4.2基因治疗的病毒载体应该具有的基本条件：携带外源基因并能组装成病毒颗粒介导外源基因的转移和表达对机体没有致病能力第130页,共151页，2024年2月25日，星期天充分了解载体病毒的基因组结构和功能（编码区/非编码区、结构蛋白/非结构蛋白、必需基因/非必需基因、包装容量等）外源基因插入病毒基因组的非必需区致病基因（裂解细胞、癌基因使细胞转化）删除插入外源基因长度受限删除非必需基因/必需基因（由辅助病毒或宿主细胞提供该基因的功能）

病毒载体的产生第131页,共151页，2024年2月25日，星期天重组型病毒载体选择性删除部分必需基因，如删除早期调控基因，并导入细胞外源基因弥补该基因功能。无病毒基因的病毒载体（由重组载体和辅助系统组成）重组载体：外源基因表达盒、病毒复制和包装所需顺式作用元件辅助系统：病毒复制和包装所需反式作用元件优点：安全、容量大缺点：辅助病毒可能污染产品

病毒载体的产生第132页,共151页，2024年2月25日，星期天

病毒载体在基因治疗中的应用第133页,共151页，2024年2月25日，星期天反转录病毒(Retrovirus,RV)载体优点：基因转移的效率高，细胞宿主范围较广泛，DNA整合效率高于其它病毒载体等。缺点：只感染分裂状态的细胞，载体容量小（≤8kb），目的基因在未分化的细胞中常丢失，随机整合潜在致癌的危险。第134页,共151页，2