2021老年心力衰竭的现代治疗(全文)

2021老年心力衰竭的现代治疗（全文）心力衰竭（简称心衰）是世界范围内导致患者发病和死亡的主要心血管病之一。心衰主要是老年人的一种疾病，60岁以上发病率上升，75岁左右达到高峰。老年心衰患者的死亡率更是显著增加，其5年生存率为25〜50%。老年心衰患者的流行病学、病因、病理生理、诊断和临床表现都与年轻患者有许多差异。而且，在老年心衰患者中，多药、共病、营养不良、认知功能障碍广泛存在，因此老年心衰是一种多因素并存状态，即是一种老年综合征［1］。心衰的治疗，尤其是射血分数减低心衰（HFrEF）的治疗取得了重大的进展，但射血分数保留心衰（HFpEF）的治疗进展相对较少。在这篇文章中，我们将老年HFrEF和HFpEF患者的现代治疗，包括药物和外科手术、器械治疗做一综述。一、老年HFrEF的治疗（一）药物治疗老年HFrEF的药物治疗包括传统心力衰竭治疗药物、新型心力衰竭治疗药物及其它药物。.传统心力衰竭治疗药物（1）利尿剂：利尿剂是心衰治疗的基石，它可以明显改善患者临床症状、提高生活质量。袢利尿剂在老年人中应用最广泛，呋塞米和托拉塞米是两种最常见的袢利尿剂。一项托拉塞米与呋塞米在心衰患者中比较的荟萃分析表明，与呋塞米相比，托拉塞米能够明显改善患者功能状态，减少心源性死亡率和心衰住院次数，但两组全因死亡率和用药副作用无显著差异［2］。（2血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）:发现ACEI是治疗HFrEF的第一个重大突破，这类药物能够降低HFrEF的死亡率。指南建议所有HFrEF患者一经诊断即立刻加用ACEI［3］。有研究表明，ACEI在不同年龄段疗效相似。如果患者不能耐受ACEI，可以应用ARB来替代治疗。CHARM研究也提示ARB在不同年龄段的慢性心衰患者中具有同样疗效。ACEI/ARB可能会导致肾功能不全、高钾血症和低血压，这些副作用在老年人中尤为明显，老年人用药需要注意。（3）B受体阻滞剂：B受体阻滞剂也可以降低心衰患者的发病率和死亡率，指南推荐HFrEF患者一经诊断即要将0受体阻滞剂和ACEI联合应用。在有效性和安全性上，比索洛尔、卡维地洛和美托洛尔是具有最佳证据的的0受体阻滞剂。卡维地洛在老年人（包括80岁以上老年人）中耐受性良好，但在纽约心脏协会心功能（NYHA）IV级、舒张压减低和慢性阻塞性肺疾病的患者中耐受性较差。在24小时0受体阻断作用的比较研究中，美托洛尔和阿替洛尔在老年人中的应用无差异，但美托洛尔的耐受性优于阿替洛尔。卡维地洛和比索洛尔在老年收缩功能障碍患者中的应用也无差异，但比索洛尔在慢性呼吸系统疾病患者中具有更好的0受体阻断作用和耐受性［4］。（4）醛固酮受体拮抗剂（MRA）:RALES研究是一项在NYHAUI〜IV级HFrEF患者中应用螺内酯的评价研究，研究表明螺内酯能够降低所有年龄段患者的死亡风险。一项关于老年心力衰竭患者中的MRA:RALES、EMPAHSIS-HF和TOPCAT的个体患者数据荟萃分析，旨在评估与年轻心力衰竭患者（＜75岁）相比，MRA治疗（vs.安慰剂）在老年患者（之75岁）中的作用。MRA降低了心血管死亡、全因死亡和心力衰竭再入院率，且年轻和老年患者两组没有显著性差异。但在接受MRA的患者中，肾功能恶化和高钾血症的发生率更高（与安慰剂相比），且与年轻患者相比，肾功能恶化在老年患者中更常见［5］。.新型心力衰竭治疗药物（1）沙库巴曲/缬沙坦：沙库巴曲/缬沙坦是血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNIs）家族的首个成员，它可以同时抑制血管紧张素系统和脑啡肽酶，是心力衰竭神经内分泌抑制治疗领域一个具有里程碑意义的新型药物。PARADIGM-HF研究中，患者平均年龄在64岁以上，将近1/5患者（18.6%）大于75岁，在所有年龄段，沙库巴曲/缬沙坦在减少心血管死亡、心衰再入院率和全因死亡率上，均优于依那普利。沙库巴曲/缬沙坦也可以引起低血压、肾功能不全和高钾血症［6］。PIONEER-HF研究表明，在因急性心衰住院的患者中，血流动力学稳定后起始沙库巴曲/缬沙坦治疗优于依那普利，能降低死亡和心衰再住院，且沙库巴曲/缬沙坦的安全性和耐受性与依那普利相当［7］。（2）伊伐布雷定：伊伐布雷定是特异性窦房结If通道抑制剂，它单纯减慢心率，对心肌收缩力没有影响。SHIFT研究表明，在心率375次/分的HFrEF患者，伊伐布雷定能够显著降低心血管死亡和心衰再入院率。Tavazzi等人回顾了伊伐布雷定在SHIFT试验中不同年龄组的疗效和安全性。大约26%的患者年龄大于69岁，与年轻患者相比，疗效和严重副作用的发生率没有明显差异，但老年人有较高的心动过缓和停药的倾向［8］。就目前证据而言，伊伐布雷定治疗心衰仅适用于稳定的HFrEF（左室射血分数LVEF<40%）,NYHAIII〜IV级和窦性心律患者，已经应用循证心衰治疗药物，并且对B受体阻滞剂不耐受或已经达到最大耐受剂量，休息时心率至少为每分钟70次的患者。对于老年心衰患者，伊伐布雷定可以作为一种附加治疗，而不是一线治疗，在B受体阻滞剂应用无效的情况下加用以达到目标心率，并需要对症状性心动过缓密切监测［9］。（3）钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）:SGLT2i可以抑制近端肾小管对葡萄糖的重吸收，最初作为降糖药物开发，但它在心血管方面的独特作用逐步被挖掘出来。EMPA-REGOUTCOME研究显示在有心血管疾病风险的2型糖尿病患者中，恩格列净能够使全因死亡降低32%,心衰住院风险降低35%［10］。关于卡格列净（CANVAS研究）和达格列净（DECLARE-TIMI研究）的试验表明，它们分别降低合并2型糖尿病的心衰患者的再入院率为39%和36%［11,12］。DAPA-HF研究表明，对于NYHAII~IV级、1丫£”40%的心力衰竭患者（伴或不伴糖尿病），在标准心衰治疗中加用达格列净降低了患者死亡和心衰住院风险，并改善了临床症状。且研究根据年龄分层探讨了达格列净的作用，各年龄组患者全因死亡率和症状改善均观察到一致的获益。尽管不良事件和研究药物停药随年龄增加而增加，但各年龄组之间并无显著性差异［13］。该研究的积极结果为心力衰竭患者治疗带来了新的希望。（4）肌力调节药物：Omecamtivmecarbil（OM）作为一种新型的选择性心肌肌球蛋白激活剂，它通过改变肌动蛋白/肌球蛋白跨桥动力学,延长心肌收缩时间，从而在不增加ATP消耗的情况下提高心输出量。COSMIC-HF研究显示OM治疗可改善慢性心衰患者的收缩期射血时间、心脏搏出量及LVEF,减小左心室容积，同时可降低心率及NT-pr。BNP,其安全性和耐受性与安慰剂相当［14］。一个预计纳入8000例慢性HFrEF的UI期临床试验，目前正在进行中，预计2021年报告结果(GALACTIC-HF；NCT02929329)[15]。.其它药物（1）可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激活剂：sGC功能低下导致环磷酸鸟苷（cGMP）水平不足、与心肌损伤有关。维利西呱是一种口服sGC激活剂，既可以直接激活sGC、也可以增加sGC对一氧化氮（NO）的敏感度，通过提高NO-sGC-cGMP通路活性，达到血管舒张、利钠利尿的生物学效应。2期临床试验表明在HFrEF中，维利西呱具有良好的耐受性［16］。一项纳入超过4500名患者的大型3期试验（NCT02861534）目前正在评估维利西呱在慢性HFrEF患者中，和安慰剂相比，是否能降低发病率和死亡率［17］。（2）铁剂：有资料表明，高达50%的心衰患者均存在铁缺乏。铁缺乏可以导致心衰不良结局，因此，即使不存在贫血，这也是心衰治疗的一个潜在靶点。口服铁剂价格便宜，但许多患者会出现胃肠道不耐受，而且心衰患者口服铁剂的吸收能力降低，纠正缺铁需要几个月的漫长时间。现在静脉铁剂的安全性和耐受性良好。一项包括四个随机对照试验的荟萃分析，包括839名合并铁缺乏的HFrEF患者，羧麦芽糖铁注射剂短期治疗（平均随访31周），和安慰剂相比，能够减少心衰患者再入院率，但其长期安全性还需要进一步证明［18］。（3）治疗高钾血症的新药：ACEI、ARB、MRA及ARNI均会导致高钾血症。因此，许多HFrEF伴高钾血症的患者并没有应用指南所推荐的ACEI、ARB、MRA或者没有达到目标剂量［19〜21］，因此这部分患者的预后更差。老年人，尤其是患有糖尿病和肾功能不全的患者，极易发生高钾血症。Patiromer和锆环状硅酸钠（ZS-9）,是新型口服钾结合剂，可在胃肠道内与钾结合，迅速降低血清钾水平。虽然上述新型治疗药非常具有前景，但是它们能否用于心衰高钾血症患者，而且它们能否改善患者预后，目前正在研究中［15］。（二）外科手术和器械治疗老年HFrEF患者治疗的基础是药物治疗，但有一些患者，也需要外科手术和器械治疗。.心脏再同步化治疗（CRT）：CRT治疗能够改善心衰患者的生活质量、降低死亡率。目前指南建议，NYHAH〜IV级、LVEFW35%、QRS波时限之130ms，最佳药物治疗后仍有症状的心衰患者推荐应用CRT治疗。关于CRT的试验不同年龄段的疗效没有明显差异［22］。但是，在老年人中，血肿形成等副作用发生风险较高，因此在老年人群的治疗决策中，选择CRT治疗必须要严格掌握适应证。.心肌收缩调节器（CCM）:CCM是一种创新的植入心内设备的治疗方法。最新一代的CCM由一个可再充电的植入脉冲发生器、两个右室间隔导线和一个心房导线组成。其基本原理是在心肌动作电位的绝对不应期发放高能量电刺激，这种CCM脉冲可以激活细胞内信号，增强心肌细胞钙离子内流，进而在不增加代谢需求的情况下增加心肌收缩力。其适应症为LVEF在25%〜45%、QRS波时限＜130ms，经过最佳优化药物治疗仍有症状的慢性心衰患者。研究表明，CCM治疗能改善心衰患者症状，提高生活质量，减少再入院，安全性和耐受性良好［23］。CCM治疗为不符合CRT治疗资格的患者提供了受益，在临床上有广阔的应用前景。.冠状动脉旁路移植手术（CABG）:在冠状动脉疾病引起的HFrEF患者，经过10年的随访，CABG治疗优于最佳药物治疗，因此，在指南中这类患者推荐应用CABG。但是，和CRT治疗一样，实施CABG手术也应该考虑患者的预期寿命（CABG的益处需要数年才体现）和非心血管病死亡的竞争风险。因此，CABG在年轻患者中疗效更好［24］。.外科瓣膜手术：老年瓣膜性心脏病导致的心衰或心衰恶化的发生率逐年增加，如果证据充分，外科瓣膜置换或修复手术可能会获益。对于主动脉缩窄患者，老年人群常常不能接受外科开胸手术，因此，经皮主动脉瓣球囊扩张术和经导管主动脉置换术（TAVR）是一种理想的选择。最近，一项伴有二尖瓣反流的心衰患者经导管二尖瓣修复术联合药物治疗，和单纯药物组相比，随访24个月，心衰再入院和全因死亡率均降低，这也为这部分心衰患者的治疗找到了新的希望［25］。.左室辅助装置和心脏移植：左室辅助装置（LVADs）和心脏移植是晚期心衰的重要治疗方法。LVADs是用机械装置部分或完全替代心脏的泵血功能，从而改善心衰症状，并能逆转左室重构，降低心衰患者死亡率。尽管LVADs能够提高患者存活率和生活质量，但是也要注意其并发症的发生，如血栓栓塞、出血、感染和中风。同样，对于心脏移植来说，年龄不是禁忌症，但年龄增长是手术的一个危险因素。因此老年人应用LVADs和心脏移植是一个备受争议的话题，必须要权衡获益和风险再做决定［26］。二、老年HFpEF的治疗老年患者中HFpEF比例更高。近年来HFrEF的治疗进展迅速，但HFpEF的治疗进展较少，目前，尚无针对HFpEF的有效治疗策略。（一）传统药物一项系统回顾和荟萃分析结果提示，和安慰剂相比，B受体阻滞剂能够降低HFpEF患者的全因死亡率和心血管死亡率。因此有必要进行进一步试验以证实B受体阻滞剂在HFpEF患者中的治疗效果。相反，其它药物，ACEI、ARBs和MRA在随访期间没有引起心血管事件的下降［27］。但是，关于MRA的TOPCAT研究在不同地区研究结果不尽相同。该研究纳入3445名老年HFpEF患者，在北美地区，和安慰剂相比，螺内酯治疗可以显著降低心血管死亡和心衰再入院率［28］。但在俄国和格鲁吉亚中心，没有得到相似的结果。（二）沙库巴曲/缬沙坦PARAGON-HF试验比较了沙库巴曲/缬沙坦与缬沙坦单药治疗HFpEF患者的心衰住院率和心血管死亡率。这是迄今为止最大规模的HFpEF试验。患者平均年龄73岁，中位随访35个月后，与缬沙坦相比，沙库巴曲/缬沙坦主要终点降低13%,尽管差异没有统计学意义，但因心衰住院的发生率降低，预计随着随访时间的延长可能会得到阳性的结果，其在心血管死亡率方面未观察到获益。在次要标准中，沙库巴曲/缬沙坦组生活质量和心力衰竭症状显著改善。这也为HFpEF期待已久的治疗突破带来了希望［29］。（三）钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）EMPEROR-Preserved试验，即评价SGLT2i药